DE1938904A1

DE1938904A1 - 1-Phenylpyrrole

Info

Publication number: DE1938904A1
Application number: DE19691938904
Authority: DE
Inventors: Duval Denise Jeanne Claude; Robba Max Fernand; Marcy Rene Henri; Pons Andre Lucien
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1968-08-02
Filing date: 1969-07-31
Publication date: 1970-02-05
Also published as: GB1263940A

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl ALFRED HOEPPENER

DR. JUR. DIPL.-CHEM. H.-J. WOlFP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL ₍

411 FRANKFURT AM MAIN-HOCHS?

1938904 30. M1969

Unsere Nr. 15.675

Innothera

Arctteil, VaI de Marne
(Frankreich)

1-Phenylpyrrole.

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-Phenylpyrrole, die in den 2- und 5-Stellungen einen Substituents, wie eine Methyl- oder ggbf. substituierte Phenylgruppe aufweisen. Es handelt sich um 1-Phenylpyrrole der folgen den allgemeinen Formel:

N. ^Rl

in der B^ und R₂ jeweils, unabhängig voneinander, eine Methyl- oder Phenylgruppe, Methylphenyl- oder Halogen-

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phenylgruppe ist, während der Kern A Reste folgender allgemeinen Formeln darstellt:

R-,

und

in denen R-* und R. jeweils, unabhängig voneinfinuer, eine der nachstehenden Bedeutungen besitzen:

ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom,

eine niedere aliphatische Gruppe, insbesondere eine Methyl-, Äthyl- oaer Propylgruppe,

eine Hydroxymethyl- od#r ß-Hydroxyäthylgruupe, eine Trifluormethylgruppe,
eine Acetylgruppe,

eine Hydroxyphenylgruppe, wobei die Hydroxylgruppe, insbesondere durch Methanl, Äthanol, ein Propanol oder Butanol, veräthert sein kann,

eine Sulfonamid-,

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SAD ORfQINAL

Carboxymethyl-,

oder Carboxylgruppe, die ggbf. versalzt, verestert oder amidifiziert sein Kann,

wobei einer der substituenten R^ oder R, auch ein Wasserstoi'i'atora sein kann.

Die Carboxylgruppe kann auch durch ein Alkalimetall oaer eine organische Base (Additionssalz) versalzt sein, insbesondere durch;

a) ein hyciroxyamin, wie beispielsweise N,N-Diäthylarainoäthanol oder Aminoisobutanol, Diäthanolamin, Aminopropanol, Aminobutanol, Aminopentanol. oder Aminohexanol,

b) ein Alkoxyamiη, wie beispielsweise α-Methoxyn-propylamin oder 2-Amino-l-methoxy-propan,

c) ein para-Aminobenzoat eines Aminoalkyls,

d) ein Aminopyridin,

el ein cyclisches Arain, wie beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin, wobei das cyclische AmIn einen Substi-.. tuenten, wie beispielsweise eine Methyl-, ß-Hydroxyäthyl- oder ^"-Hydroxypropylgruppe aufweisen,

f) ein Furanamin, wie beispielsweise α -Amino methylfuran oder ein Tetrahydrofuranamin, wie beispielsweise α-Aminomethyltetrahydrofurari,

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BAD

g) ein primäres aliphatisches Amin, wie beispielsweise Isopropylamin oder ein sekundäres aliphatisches Ajnin, wie beispielsweise Diallylamin.

Die Carboxylgruppe kann auch durch ein niederes Alkanol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder ein Propanol verestert sein.

In seiner ami difi ssier ten Form kann die Carboxylgruppe durch eine der folgenden Formeln dargestellt werden:

	in denen	5 •	-CONH-CH₂	COOH	und	R₇ -CONH-	\
-CONH-N=C ^y	'R^					N
\	O					\ —

Rc ein Wasserstoff atom, eine CH₅- oder C, ⁵ Gruppe bedeutet,

Rg a) einen Benzolrest eines Halogenbenzols, Methoxybenzols oder Nitrobenzols,

b) einen Furan- oder Nitrofuranring,

c) einen Thiophen- oder Nitrothiophenring oder

d) einen Pyridinring bedeutet,

und Rg jeweils eine CH,- oder -V ^V Gruppe darstellen. \>=J

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Die neuen Pyrollderivate können durch Anwendung des KNOHR-PAAL-Verfahrens, das heißt durch Kondensation eines ^-Diketons mit einem primären aromatischen Amin hergestellt werden.

Das in Frage kommende ^-Diketon ist entweder Hexan-2,5-dion oder V-Ketovalerophenon, das nach dem Ver fahren von HELBERGER (Liebigs Annalen der Chemie, 1936, Bd, 522 , S. 274) durch Kondensation von Levulinylchlorid mit Benzol erhalten wird, oder Dibenzoyläthan, das nach dem Verfahren von J.B· CONANT und R.E» LUTZ (Journal Am. Chem. Soc, 1923, Bd. 45» S. 1303) durch Reduktion von Dibenzoyläthylen erhalten wird, oder auch para-Brom-phenacetylaceton oder para-Methylphenacetylaceton.

Die bei den Kondensationsverfahren verwendeten Amine können folgende sein:

1) halogenierte aromatische Amine,

2) Toluidine, Aminoäthylbenzole und Aminopropylbenzole,

3) Hydroxymethylaniline und ß-Hydroxyäthylaniline,

4) Trifl uo rmethyl aniline,

5) Aminoacetophenone,

6) Aminophenole und deren Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyläther,

7) Aminobenzolsulfonamide,

6) Aminophenyl essigsauren und 9) Aminobenzoesäuren.

Die Methylester der l-Carboxyphenyl-a-methyl-S-phenylpyrrole können durch Einwirkung von Diazomethan

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auf die in Diäthyläther in Lösung befindlichen säuren erhalten werden.

Im übrigen können folgende Verbindungen herge stellt werden:

a) die Hydrazide von l-Carboxyphenyl-g-methyl-S-phenyl-pyrrolen durch Einwirkung von Hydrazin auf die entsprechenden Methylester;

b) die Alkalisalze von l-

phenyl-pyrrolen durch Erhitzen der Säuren mit Alkalihydroxyden, und die Salze mit organi achen Basen durch Erwärmen der äthanolischen lösungen der Säuren unter Rückfluß mit den entsprechenden organischen Basen;

c) die Hydrazone von l-Carboxyphenyl-^-methyl-^- phenyl-pyrrolen durch Erhitzen der Hydrazide dieser Säuren mit aromatischen Aldehyden, aromatischen Ketonen, Thiophenaldehyden, fhiophen ketonen, Puranaldehyden und Thiopenketonen;

d) die Amide der Gruppierung

- CO-NH- N

durch Kondensation der Hydrazide von 1-Carboxy-

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phenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrolen mit Hexandion, üibeiizoyläthan, Y-Ketovalerophenon und der Substitutionsderivate am Benzolring.

Nachfolgende Beispiele,in denen die Temperaturen 2 angegeben sind, erläutern die erfi: Verbindungen und ihre Herstellung näher:

in ⁰C angegeben sind, erläutern die erfindungsgemäßen

Beispiel 1; l-Ortho-Carbophenyl-^-methyl-^-phenylpyrrol.

Durch Erhitzen bei 130°C in einem Metallbad läßt man ein Gemisch von 34,3 g V-Ketovalerophenon und 25,7 g Anthranilsäure schmelzen. Das Gemisch wird 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann wird während 25 Minuten auf 19O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle in 95 #iger Ausbeute, deren Schmelzpunkt bei 186⁰C liegt.

Beispiel 2: l-meta-Carbo3cyphenyl-2-methyl-5-phenylpyrrol.

Das Verfahren ist das gleiche wie in Beispiel 1. Als Ausgangsmaterial werden 33 g )t -Ketovalerophenon und 25 g meta-Aminobenzoesäure verwendet. Anfänglich wird bei 160⁰C erhitzt. Man erhält gelbe Kristalle, die bei 197⁰C schmelzen (Ausbeute? 95$)·

Beispiel 3s 1-para-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenylpyrrol.

Eift Gemisch von 34,3 S ^-Ketovalerophenon und

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25,7 g para-Aminobenzoesäure wird 25 Minuten lang bei 140⁰G erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle, die bei 212⁰C schmelzen (Ausbeute: 95

Beispiel 4t l-meta-Carbomethoxyphenyl^-methyl-^- phenyl-pyrrol.

Eine Lösung von 3 g l-meta-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol in 200 ecm Äthyläther wird zu einer Lösung von Diazomethan in 150 ecm Äther gegeben, daa unter Verwendung von 12 g Nitrosomethylharnstoff als Ausgangs material erhalten worden war. Das Gemisch wird 2 Stunden bei O⁰C gerührt, dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Es werden weiße Kristalle erhalten, die bei 81⁰C schmelzen (Ausbeute: 95$).

Beispiel 5: l-meta-Carboxyphenyl^-methyl-S-phenylpyrrol-hydrazid.

Eine Lösung von 6 ecm■Hydrazinhydrat in 10 ecm absolutem Äthanol wird zu einer Lösung von 5 g 1-meta-Carbomethoiyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol in 20 ecm Äthanol gegeben. Nach Stehenlassen während einer Stunde bei Umgebungstemperatur wird die Lösung 30 Stunden lang unter Bückfluß erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Lösung zentrifugiert und aus absolutem Äthanol umkrietallisiert. Bs werden weiße Kristalle erhalten, die bei 158°C schmelzen (Ausbeute : 60$).

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Beiβpiel 6; Natriumsalz von l-m-Carboxyphenyl-2-

methyl-5-phenyl-pyrrol.

Eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd und 27,7 g 1-m-Carboxyphenyl-2-inethyl-5-phen,yl-pyrrol in 90 ecm Wasser wird während 30 Minuten bis zum Sieden erhitzt.' Nach dem Erkalten wird abzentrifugiert und die Mutterflüssigkeiten werden bis auf ein sehr geringes Volumen konzentriert, um eine zweite Ausbeute zu erhalten. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man weiße Kristalle, die bei 315⁰C schmelzen (Ausbeute : 85

Beispiel 7t Additionssalz von Äthanolamin und 1-meta-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol.

Eine Lösung von 10 g l-m-Carboxyphenyl-g-methyl-S-phenyl-pyrrol und 2,6 g Äthanolamin in 50 ocn absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Der Niederschlag wird abzentrifugiert und nach Waschen mit Äthyläther aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle, die bei 150 C schmelzen (Ausbeute : 85

Beispiel 8t Additionssalz von Morpholin und 1-m-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol·

Eine Lösung von 10 g l-m-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol und 3,5 g Morpholin in 60 ecm absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter ,Rückfluß erwärmt und auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Der Niederschlag wird abzentrifugiert, mit Athyläther gewaschen und aus Aceto-

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nitril umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle, die bei 148⁰C schmelzen (Ausbeutes 8

Beispiel 9: Aaditionssalz von 2-Ainino-2-methyl-pröpanol-(l) und l-m-Carboxyphen.yl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol.

Eine Lösung von 10 g l-m-Carboxyphenyl-^-iaethyl-S-phenyl-pyrrol und 3» 5 g 2-Amino-2-methyl-propanol-(l) in 60 ecm absolutem Äthanol wird 3 Stunden unter Miekfluß erhitzt und auf die Hälfte des Volumens können triert. Per Niederschlag wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält gelbe Kristalle, aie bei 197⁰O schmelzen (Ausbeute: 85

Beispiel 10; Additionssalz von N-(Q-Hydroxyäthyl)-piperidin und l-m-Carboxyphenyl-2-i3iethyl-5-phenyl-pyrrol.

Eine Lösung von 4,7 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-piperidin und 10 g .m-Carboxy-l-phenyl^-methyl^-phenylpyrrol in 100 ecm absolutem Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und auf die Hälfte des Volumens konzentriert. Der Niederschlag wird abzentrifugiert, mit Äthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von absolutem Äthanol und Äthyläther umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 137°C schmelzen (Aus beute: 90 %):

Beispiel 11: Additionssalz von a-Tetrahydro-furfüryl-

amin und l-m-Carboxyphen.yl-2"jaethyl-5-phenyl-pyrrol.

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BAD ORIGINAL

Eine Lösung von 3*6 g oc-Tetrahydrofurfurylamin und 10 g l-m-Carboxyphenyl^-methyl-^-phenyl-pyrrol in 60 ecm absolutem Äthanol wird 3 Stunden unter Kick fluß erwärmt und auf die Hälfte des Volumens konzen triert. Der Niederschlag wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert und man erhält gelbe Kristalle, die bei 175°G schmelzen (Ausbeute: 90 #).

Beispiel 12; l-para-(N-carboxymethyl)-oarboxyamidophenyl-2-methyl-5-pkenyl-pyrrol.

Eine Lösung von 5 g ^-Ketovalerophenon und 5,3 g p-Aminohippursäure in 200 ecm Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, in 200 ecm Wasser gegossen, 2 Stunden gerührt und dann absentrifugiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 174 C schmelzen (Ausbeute: 60$). (Die Verbindung kann in 50 i»-igem Äthylalkohol kristallisieren).

Beispiel. 13·. l-N-{ 2' -Methyl- 5' -phenyl-1 · -pyrrolyl) -

meta-carboxamido-phenyl-2,5-dlmethylpyrrol.

Eine Lösung von 5g l-meta-carboxyphenyl-2,5-dimethyl-pyrrolhydrazid und 3,9 g y -Ketovalerophenon in 60 ecm absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und mit 100 ecm Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält ' weiße Kristalle, die bei 182'⁰C schmelzen, (die Ver bindung kann in Acetonitril kristallisieren). Aus beute: 80 #.

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Beispiel 14; m-Nitrobenzylidenhydrazid des 1-m-Car-

boxyphenyl-2-methyl-5-phenyl -pyrrols.

Eine Lösung von 3 g l-m-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrolhydrazid und 3 g m-Nitrobenzaldehyd in 50 ecm absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß ernitzt, nach dem Erkalten abgesaugt, mit Äther gewä sehen und aus Methylglykol umkristallisiert. Man erhält ψ gelbe Kristalle, die bei 154°C schmelzen (Ausbeute: 55 $>)

Beispiel 15: l-meta-Carboxyphenyl-2,5-diphenyl-

pyrrol.

Eine Lösung von 5 g Dibenzoyläthan und 2,9 g meta-Aminobenzoesäure in 60 ecm absolutem Äthanol wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, mit 100 ecm Wasser verdünnt,

abzentrifugiert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 260 C schmelzen (Ausbeute: 60 $>).

Beispiel 16: l-meta^Carboxyphenyl-2-methyl-5-para-

bromphenyl-pyrrol.

7 g p-Bromphenacetylaceton, das nach dem Verfahren von Rips und Coll., Journ. Org. Chem. Bd. 25, S. 392 erhalten wurde, und. 3,8 g m-Aminobenzoesäure in 60 ecm Äthanol werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, im "Vakuum bis zur Trockne eingedampft und zu dem Rückstand werden 50 ecm Wasser gegeben. Nach dem Absentrifugieren erhält man gelbe Kristalle, die bei 232°C schmelzen (Aus-

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ORIGIN*¹-

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beute ; 50 fi). Das Produkt ist in einem Methanol Acetonitril-Gemisch (1:4) kristallisierbar.

Beispiel 17: l-meta-Carboxyphenyl^-inethyl-S-para-

tolyl-pyrrol.

Eine Lösung von 5 g para-Methylphenacetylaceton und 3,6 g meta-Aminobenzoesäure in 60 ecm absolutem Äthanol wird unter Rückfluß 3 Stunden gekocht, im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von 50 ecm Wasser und Abzentrifugieren wird aus Acetonitril umkriatallisiert. Man erhält gel
zen (Ausbeute: 55 $>).

siert. Man erhält gelbe Kristalle, die bei 222 C

Beispiel 18ι l-para-Sulfamidophenyl-2~methyl-5-

phenyl-pyrrol.

Eine Lösung· von 3 g ß-Ketovalerophenon und 2,8 g p-Aminobenzolsulfamid in 30 ecm Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, auf die Hälfte des Volumens konzentriert, in 100 ml Wasser gegossen und der Niederschlag wird abzentrifugiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 206°G schmelzen (Ausbeute: 75 96). Das Produkt ist in 95 #ige» Äthylalkohol kristallisier^ bar.

Beispiel 19: 1-para-ß-Hydroxyäthylphenyl-2-methyl-

5-phenyl-pyrrol.

Ein Gemisch von 10 g y-Ketovalerophenon und 7,75 g para-ß-Hydroxyäthylanilin wird während 20 Minuten auf 100°C erhitzt und dann bei 200 C unter einem Druck von

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BAD

10 mm Hg destilliert. Das Destillat wird aus Cyciohexan umkristallisiert, han ernält weiße Kristalle, die bei 88 C schmelzen (Ausbeute! 70%).

Beispiel 20: 1-(meta-Rydroxy-para-methyl)-phenyl-2,5-diin ethyl -pyrrol.

Ein α-emisch von 1Og^ -Ketovalerophenon und 10,5 g ψ meta-Hydroxy-para-metnylanilin wird auf 100 G erhitzt

und dann unter einem Druck von 10 mm destilliert. Man fängt die zwischen 200 und 230 G übergehende Fraktion auf und kristallisiert aus Cyciohexan um. ικ&η erhält so weiße Kristalle, die bei 95 G schmelzen (Ausbeute: 50 #).

Beispiel 21 1 l-( 3, 5-iÜ-methoxyphenyl )-2-methyl-*>-phenvlpyrrol,

Ein Gemisch von 10 g V -Ketovalerophenon und 8,5 g 3,5-Bimethoxyanilin wird aui 100 G erhitzt und darm unter einem.Druck von θ mm destilliert. Hie zwischen 16C° ' und 220 G übergehende Fraktion wird aus Cyelohexan um-

' kristallisiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 10"3°C

schmelzen (Ausbeute: 45 Ji).

Beispiel 22: l-para-Ghlorphenyl-2-methvl-3-phenyl~pyrrol.

Ein Gemisch von 10 g ^-Ketovaleropnenon und 7,2 g para-Chloranilin wird auf 100 C erhitzt und dann bei einem Druck von 20 mm destilliert. Die bei 120° aufgefangene Fraktion wird aus Cyciohexan umkristallisiert. Man ernäj*

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BAD ORIGINAL

weiiie Kristalle,- die bei l6ü G schmelzen (Ausbeute: 60

BeiSj--i t--l 25: 1-(3,4-Dicnlorphenyl)-2-methyl-5-phenyl-

pyrrol.

Eine .Lösung von 5 g y-Ketovalerophenon und 4,5 g 3,4-Dichloranilin in 20 ecm absolutem Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, unter Rühren in 200 ecm Wasser gegossen und abzentrifugiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 96°G schmelzen (Ausbeute : 8

Beispiel 24: 1-(para-Bromphenyl)-S-methyl^-phenylpyrrol.

Ein Gemisch von 5 g Y -Ketovalerophenon und 5 g para-Bromanilin wird 2 Standen unter Rückfluß in 60 com absolutem Äthanol erwärmt, unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft und 50 ecm Wasser* werden zu dem Rückstand gegeben. Nach dem Abzentrifugieren ernält man weiße Kristalle, axe bei 126°C schmelzen (Ausbeute: 80#). Das Produkt ist in Gyelohexan kristallisierbar.

Beispiel 25: 1-(meta-Trifluormethylphenyl)-2-methyl-5-phenyl-pyrrol.

Eine Lösung von 5 g ^-Ketovalerophenon und 4,3 g meta-Trifluoranilin wird 3 Stunden in 20 ecm absolutem Äthanol unter Rückfluß erwärmt, unter mechanischem Rühren in 150 ecm Wasser gegossen und aus Chloroform extrahiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 96°C schmel-

90 9 8 8 6/ 17 7 8 _6Ao ORIGINAL

zen (Ausbeute: 80%). Das Proaul-rt ißt in Cycloliexan kriötallisierbar.

Beispiel 26; l-(2-Glilür-b-trii'luormetnyl-phenyl )-2-inethyl-5-pheriyl-pyrrol.

Ein Gemisch von 10 g y-Ketovalerophenon und 10 g 2-Chl or-'j-triiluora ethyl -anilin wird während 15 Minuten auf IUO⁰C erhitzt und dann bei einem Druck von 10 mm bei 180°-190°C destilliert. Das Destillat wird aus Oynlohexan umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle, die bei 125°C schmelzen (Ausbeute: 8(

Andere Verbindungen vmrden auf die gleiche Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, hergestellt. Sie sind durcn die Bedeutung der Symbole R, R-Rp der nachstehenden allgemeinen Formel

in der folgenden Tabelle I identifiziert, wo auch die Verbindungen der vorangegangenen Beispiele aufgeführt sind; in dieser Tabelle bedeutet Alkohol " Äthylalkohol"

9 0 9 8 8 6 / 1 7 7 8

^ÖAD ORIGINAL

Tabelle It

E-,

Ε_Γ

Nr.

Lösungsmittel

CO₂H

CH,

146°

95 ,^-iger Alkohol

197° 95 Ί» Acetonitril 2

CO₂H

dito 212°

95 ?£-iger Alkohol

C0₂H,H₂H-CH

dito 191 80 i» -Äthanol

CO₂CH, CH₅ dito 81° 95 f° Äthanol

φ ta ■ρ u ο

5Ζ5

•Η H I I η οι ta cd £4 •Ρ 01 ·Η •Η -P 01 -P U α) :ο ·Η

W οι κ! a

W) r-i C (U -P

η c» 3 cu a} .a

Pi ϋ) ο

ß Ct)

-P

•Η

rH O

Xi -P

•Η Ό

tu

(O

α! Λ +>

O VO

O CO

•Η

W ο

CM

	iH
O	O
β
cd	cd
.0

ιΓ»

O VO

O -P ■Η

CM

	CM	\	CM
	η		m
	ο I		O
	W		M
	ο
	CM	CM
	W	M
	ο	O

	I
CM W	B'
O	CM
O	O

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Tabelle I (Portsetzg.)

«χ* co

-Q

CO₂H, CH₂OHCH₂N

CH,

CO₂H, CH₅CHOH₂OCH,

CH,

CO₂Na

CH.

Fp. (⁰C)

dito

155

dito

155

Ausbeute

Kristallisations- Lösung smittel

Nr.

fo Äthanol 11 %■ Äthanol 12

dito

315

95 # Acetonitril

CO₂K

CH,

dito

120

60 fo Acetonitril

CO OO CD C3

Tabelle I (Portsetzg.)

R-,

Pp.	Aus	Kristalli-
(⁰C)	beute	sations-
		Löeungs-
		mittel

Nr.

CO₂H,

CO₂H₁

CH₂ CH₂-OH

CH,

148 85 % Acetonitril 15

CH,

150 85 $ Äthanol l€

CO₂H,

f

CH₂-OH

CH.

90 io Äthanol 17

CO₉H,

OI ^CH5 " ^N>

164 80 $> Methanol 18

oo co ο

Tabelle I (Portsetzg.

Fp.
(⁰C)

Ausbeute

Zristallisations-Lb" sung smittel

Nr.

«Ο

ο
«ο
β»

β»
ο>

CO₂H, OCH₅

dito 168° 85

Έ CH

CO₂H,

3 _CH dito 149 90
3

Äthanol

Ithanol

20

co

CO₂H, CH₅-C-CH₅

CH₂OH

NH,

CO₉H, U

CH₅ dito 197

90

CH_x dito 125

60

Methanol

Äthanol

21

Tabelle I (Portsetzg.)

.I« Pp. Aus- Kristallite) beute sations-

JS

0OH,

CH, dito 188

Äthanol + 90 ?o Ithyläther (50 : 50)

COOE

, Äthanol +

CH, dito 155 90 f» Athyläther 24 .. (50*50)

CH,

COOH, V Y CH₃ dito 88 80 ^ü/> Äthanol 25

COOH,

CH₉-CH₉ -OH N¹

90 γ> Äthanol + Athyläther (50 ! 50)

CO Ca)

ca -ρ U ο

i-l	03	CO	<Η
α)	Ö		Q)
-ρ	O	JJ	-P
Ol	■Η	pj	■Ρ
•Η	-P	CQ	•Η
U	cd	:ο	0
W	03	μι
	α>
ι	-P

	Q)
«ή	,α

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CM

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as

CM

CM O

CM

Β5 - O -

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^f^ ο

W O	W O
CM	CM *t-t-i*
S	S
CM S	(M 8

W O O O

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Tabelle I (Fortsetzg.)

R-,

Pp

Ausbeute

Kristallisations-Lösung smittel

Ur.

CO₂H, NH₂ (CH₂)₃ OH

CO₂H, HH₂ (CH₂)- OH

CH, dito 192° 85 fo Äthanol 51 CH, dito 175 90 i» Äthanol 32

CO₂H, NH₂ (CHg)₆ OH CH, dito 122° 90 % Äthanol 33

CO₂H, CHjCHOH-CHgNH₂

CH, dito 178° 85 % Äthanol 34

Tateila I (Forteetzg.).

fi

Pp. (⁰C)

Ausbeute

Kristallisations-Löeungsmittel

Kr.

m ο w>

CO₂H, C₂E₅CH CH₂OH

:, CH₉OH-C-CH. OH HHg

It ^\_ coracH₂cooH

ο ^ ⁹⁵ · -170 80 £ Alkohol

₃ dito 196° 90

dito

50

, dito 174 60 # Alkohol

35

37

CO₂H

CH₅ dito 184° 60 i» Acetonitril

OO CO O

Tab»lie I (Fortsetzg.

Fp.
(⁰C )

Ausbeute

Kristallisations-Losungsmittel

Nr.

CONH

CH,

CONH K"

dito ' 219° 75 # Acetonitril

dito 206 ' 65

Acetonitril + Methanol (5Oi5O)

C₄₅BL

³ CH_x CH, 182 80 $> Acetonitril 41
• 1 5 5

CONHN - CH-/' ^v- Cl CH

220° 80 $>

Acetonitril + Methanol (5C : 50)

CO CO CO O

Tabelle I (Fortsetzg.)

I₂ Pp.

(⁰C)

Ausbeute

Kristallisations-
Lösung smittel

Nr.

CO O CO CO OO

COIiHN - CH

256° 55 1° Methylglycol 43

CONHN = CH

NO₂ CH₅ >■ , 245° 60 io Methylglycol 44

NO

CONHN - CH

2 CH₅ dito 154° 55 io Methylglycol 45

^ΛCONHN - CH —.

CH₅ dito 215¹

96 Methylglycol 46

OJ OO CO O

Tabelle I (Portsetzg.)

R₂

Pp.	Aus	Kristalli
(⁰C)	beute	sations-
		Lösungs-
	mittel

Nr.

CONHN - CH

NO₀ CH, dito 180 60 # Äthanol

00ΗΗ1ί - CH _s 47

CH, dito 194° 55 ^ Methylglycol 48

TJONM-C_x ^a dito 208⁹ 70 i» lethylglycol 49

Tabelle I (Forteetzg.

R, Er

Pp.	Aus	Kristall!
(⁰C)	beute	sations-
		Lösungs-
		mittel

Hr.

COKH]J-C

V-COIHN-CH

ν ι

CH

0O₂S

CH, dito

156 50 56 Metnylglycol

50

CH, dito 270 60

95 %-iger 51 Alkohol

CH

196 40 % Acetonitril 52

CO₂H

CHj //

222 55 £ Acetonitril 5$

CH,

Tabelle I (Fortsetzg.)

R, fi.

Pp.	Aus	Kristalli
(⁰C)	beute	sations-
		Lösungs-
	mittel

Nr,

CO₂H

COOH

CH,

2J2

Br

Acetonitril 54 50 # + Methanol (50 ι 50)

CH, CH, 208 70 γ> Acetonitril 55

CO₂H

260° 60 1» Acetonitril 56

Cl -</ VCO₂H

CH₃ CH, 168

40 Ι» Acetonitril 57

CD CO OO

Tabelle I (Portsetzg·)

(⁰C)

Ausbeute

Kristallisations-
Lösung smittel

Nr.

CH,

CH.

100

-/ο Cyclohexan 58

CO O CO

CD.

7 v\

CO₂CH₃

CHj CH_{5 125}o 90

CH, CH₅ 98

1" Äthanol 60

	CH₅-	■ ^0H5.	ο	90	Äthanol	61
	CH,	CH,	148°	85	95 70-iger Alkohol	62
_ CO₂CH₅
-CONHNH₂

CO CO O

Tabelle I (Fortsetze.

Fp.
(⁰C)

Ausbeute

Kristallisations-

LÖ SUHgS-

mittel

Nr.

OO OO OO

SO₂HH₂

CH₃ 110

CH, 151

95 5^-iger 75 # Alkohol 63

NJ*

CH,

136^£

80 ?S-iger 60 $ Alkohol 65

GH_:

dito 206° 75 36 dito 66

CH,

dito 76° 70 96 Cyclohexan 67

Tabβ11« I (Fortsetzg.

Fp. (⁰C)

Krietallifceut· sations-

Hr.

O (O OO CO

VCH₂CJH₂OH

dito 88° 70 $> dito

68

80

50

dito

/ NV-CH

5 OH

CHj CH₅ 95 50 i> dito 70

TV CH,

OH

60

Cyolohexan

+ Methanol 71

Tabelle I (Fortsetzg.

Pp. (⁰C)

Ausbeute

Kristallisations-Löeungsmittel

Nr.

CO O CO CO CO CD

OCE₃

OCE,

COGH,

COCH,

dito 103° 45 # Cyclohexan ^2

fc>7 60 1» Cyelohexan 73

CH- dito 96 45 ί> dito

74

Cl CH, dito 53° 55

dito

75

Cl CH, dito 106° 60

dito

76

Tabelle I (Fortsetzg.

Fp.

(⁰O)

Ausbeute

Kristalli.
sations-Lösungsmittel

ö m co ce cn

Gl -// ^SV Cl

Cl

GH,

dito 96° 55 fo

OH« '41*0

Ithaaol 78

Cl

Cl dito 152 SO <fo Cjclohesan 79

GH,

dito 126 80

dito

Tabelle I (Portsetzg.

Pp

Ausbeute

Kristallisations-Lösungamittel

BTr.

m m m

CH, dito 140 40 $> dito CH, dito 96 80

dito

81

82

CH, dito 125° 80 56 dito

197° 70 j> Essigsäure

1930904

•Η H I r-l CB al a 4» O ■ -H 4» aj α

P 4*

& ·■!-·■

IT»

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co

CM OJ

O 4» •Η

4»

KN

00 OO

•Η ο

VO i-j

4»

4» •Η

9Ö98&6/1778

Tabelle I (Fortsetze·)

Fp. (⁰C)

Ausbeute

Kristallisations- Lösungsmittel

Cl

dito dito 183° 70 # Essigsäure

Br

dito dito

80

dito

CO CJ OO CD O

1338904

I) Akute Toxizität»

Die akute Toxizität der Pyrrolverbindungen wurde auf oralem Weg bei der Haus bestimmt. Die Berechnung der 50 9^-igen Dosis Ie talis (UB ) wurde nach dem Verfahren von Miller &" Tainter (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 1944, Bd.57, S. 261-264) durchgeführt. Die Toxizitäten sind in der Regel sehr schwach. Die aiii: typischen als Beispiele ausgewählten Pyrrolderivaten erhaltenen unterschiedlichen Ergebnisse sind in Tab. II aufgeführt. Die toxischsten unter diesen Derivaten sind das Hydrazid des 1-ortho-Carb oxyphenyl-2-methyl-5-phenjl-pyrrols und dee 1-meta-Carboxyphenyl-2,5-dimethyl-pyrrols.

Die akute Toxizität des l-meta-Garboxyphenyl-2-methyl-5-phenylpyrrols wurde bei der Maus und der Ratte auf ver- , schiedenen Wegen (intravenös, Intraperitoneal und digestiv) ermittelt.

Die 50 io -igen tödlichen Dosen betragen!

bei der Haust intravenös 11? + 3 mg/kg J

intraperitoneal 430 + 48 mg/kg ; digestiv . 1850 + 122 mg/kg ?

bei dea· Satte» digestiv > 250Θ mg/kg .

ta

•Η Φ

-P •Η

4»

it.

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OI

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■Ρ Φ ·Η

φ ,α

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•3*

O φ

Fh PM Φ U

pH I

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Φ Φ

J Ρ<

ο α ο -η

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+ 1

O O νο

O O O O O

PJ -«J- ^-VO VO

UMfMTMfMfN

O O O O O

00 C- IfNrH IfN OVCM IfN H

OO ι-Ι γ-Ι r-4 CM

ON

+ι

O O O O O CM -«4-CO H

IfN UMfN IfN IfN

O O O O O γΗ ιΗ «Η ρ-ί γΗ

co t-trv

O ITNONCM IfN

ιτ\ «a-o «a- ro

VO(DHHH

KN

CM
CM
H

+ 1

O O O O O i-l CM IfNH

O O O O

HrlHHlft

O O O O O
Η p-l H H iH

CO r O UNCTNCM IfN IfN «*O *t CO VO CO H H H

CM CM

+ 1

O UN 00

O O O O CM CM UTN

ο ο οο

H pH H H

O O O O

H H f-l pH

CO t>-UN UNON CM UN

* O itffl CO H r-i H

O -P

•H

Tabelle II (Fortsetze.

COOE H₂N-GH₂-CE₂OH

QOH ,

H₃O E₃O

N-CH₂-CH₂OE

Doetn

in

mg/kg

Konz. g/100 ml der Suspension

Anzahl der Tiere pro Gruppe

-CH,

dito

5
5
5

dito

5
5
5

Nach 48 Stunden Prozent- LD_ in

satz der -Sterblich-

2H¹

20 40 60

500	5	5	0
1000 -	5	VJI	0
1500	5	VJl	20

1250

*>1500

¹COOH, H₂N-C-CH₂OH

dito

500	VJl	VJl
1000	VJl	5
1500	VJl	5

>i5oo

α> ti

cn

υ α)

-P φ

(I'd Φ

N N O

I Φ

U φ υ

td +> H

P(UWrI

• ·

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& U P)

ρ. ο.

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• O HO

CM

0 O W -H

M Ö Φ Φ ö ρ<

O O

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O O

ITN ΙΓ\ ITS

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ο ο ο ο ο

ΟΟΙΑ

W ο

O O O O Ή f^

O O O O

O O O O f~l r4 ι-Ι rrl

CO t—IO ir\O\CM ITV ^O "Φ0Ο

0OH HH

O +»

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O CO

O O O O CM CM ω

O O O O rH H f-i rH

OO t— lT\iH O\CM ITNiH O -«ί-αο rr I-» r-4 Η CM

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O O O O (M

ΙΤΜΓΜΓΜΓΝ

O O O

CO t—IfN rH CTi CM IfN rH

O -«i-cD ·*

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909886/1778

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9
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Φ ^Q J>4

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M OJ -P ·ιΗ

PM 03 CTJ rH

ΐ-Η ·Η O Φ

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Ö Φ Φ S

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Θ η ß

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N O 01

Ö rH h β

O "^, Φ Φ

W ίίθ-ö PV

CO ΟΛ O

O O O

ITN LTV ITN IT» ITN ΙΓΜΤΝ LTV

ο ο ίτ\ σ\

O LTN-^- ITNVO 00 H

κ\

H rH

CM

O O O O

LTMTN ITNLT»

O OO O 1-HrHrHrH

CO f- LTv γ-Ι CTACM LTvH

O -Ί- ω -^t-

rH rH pH CVl

rH
·<^
CVI

O O O CVi ο

LTV; LTMTN LTv

O O O O rH H rH rH

CO. t— LTv H CTNCSI ITVrH

H rH rH CM

.8

O O O

LTv LTV LTN LTN

O O O

CO f- ITNrH ONCVI LTNrH

O -<t ω ■*

rH rH rH CM

O •H

CM

O O O

LTv LTv ITN LTV

O O O

CO C— LTv rH OSCM LTNrH

H rH rH CM

O -P

to ta ■ρ φ Dl -P U

	ö	-	Λ	wc	I
	•H			tf
ti		U	ip.	J
φ	C	φ		f
1	L 3
03		N		+»
	I	•Ρ	I	vl
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	<D		•Ρ	υ
O	O		co	•rl
cd	M	O
sz;	FM	Ph
	I	φ	φ
	φ
H	•rl		ι
Ίο
d	Φ

3§

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O O O O

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O O O CO CO H

UMT\ ΙΓ\

O O O pH γΗ H

O ITN Ο\ ^ O

ω η

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ΟΛ

H UN

UN UN

CM CM

σ\ ο

KN O H CM

KN

NN

CM A

O O O O CM

UN UNUN UN

O O O O

HrIHH

OO tUNH ONCM UNi-I

H H H CM

KN

II) Analgetisohe Wirksamkeits

Die analgetisohe Wirksamkeit wurde bei der Maus naoh der Phenylparachinon-Methode von E.A. SIEQMUND et. al. (Journ. Pharmaool. Exp. Therap., 1957, Bd. 119, S. 453) untersteht nn& nachgewiesen. Diese Untersuchung wurde zu Vergleiohszweoken auoh mit Amidopyrin als Inalgetikum durohgeführt.

Die verschiedenen Ergebnisse werden in Tabelle III aufgeführt, wo "S.D." die Bedeutung "schmerzhaftes Syndrom" hat (siehe nachfolgende Tabelle III).

III) ündaünaungshemmende Wirksamkeit!

Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde bei der Ratte anhand von akuten, im Metatareusbereich lokalisierten Oedeme untereuoht, die durch die nachstehenden Reis -stoffe hervorgerufen wurdent

1) Carragenin |

2) Kaolin!

3) Dextran .

1) Garragenin-Oedvns

Die Untersuchung wurde naoh der Methode von CA. WINTER, E.A. RISLET und G.W. NUSS (Proc. Exp., Biol. und Med», Dez. I962, Bd. 111, 3, S. 544-547) durchgeführt.

909886/1770

2) Kaolin-Oedem t

Die akute Entzündung wird bei der Ratte durch Injektion von 0,20 ecm einer 10 ^-igen Kaolinsuspension auf der · oberen Seite des Metatarusbereiohes hervorgerufen.

Plethysmometrische Messungen des Volumens der Pfote wurden vor und in verschiedenen Zeitabständen nach der Kaolininjektion vorgenommen.

5) Dextran-Oedemi

Sie akute Entzündung :,ird bei der Hatte durch Injektion von 0,10 ecm einer 6 %-igen Sextranlösung als Plantaraponeurose (aponevrose plantaire) hervorgerufen.

Plethysmometrische Messungen des Volumens der Pfote wurden vor und in verschiedenen Zeitabständen nach der Sextraninjektion vorgenommen.

Sie vorstehend erläuterten Pyrrolderivate bildeten den Gegenstand einer pharnakologischen Untersuchung, die die analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften nach -wiesen.

Sie Verfahren, welche zur Anwendung gelangten, werden nachfilgend erläutert.

4) Experimentalgranulom mittel« Carragenim Durch die subkutane Injektion von 0,5 ecm einer

909886/1778

2 $-igen Carrageninlösung in den Dorsalbereich der Ratte wird die Bildung eines Granulationsgewebes an der Injektionsstelle bewirkt. Die Intensität der Gewebereaktion wird durch Wiegen des Granuloms unmittelbar nach der Entnahme einer seits und nach dem Austrocknen andererseits gemessen.

Das Pyrrolderivat wird gleichzeitig mit der Injizierung der Carrageninlösung digestiv verabreicht (Tag J). Eine neue Dosis dieses Derivats wird 4 Stunden später verabreicht (Tag J + l). ■ Die Tiere werden 24 Stunden danach getötet, die Granulome werden unmittelbar nach der Entnahme seziert und gewogen. Anschließend werden sie 48 Stunden in Aceton getaucht und dann bis zu einem konstanten Gewicht im Heizschrank getrocknet.

IV) Ulcerogene Wirksamkeit«

Es wurden Versuche unternommen, um eine eventuelle ulcerogene Wirksamkeit der meta-Verbindung dahingehend zu untersuchen, daß sie in starken Dosen, wie die anderen bekannten entzündungshemmenden Mittel, Veränderungen der Magenschleimhaut bewirken könnte. .

Der Versuch bezog sich auf 50 weibliche Ratten, die einer %ezialdiät (Brot, Hafer) unterworfen wurden und kein Wasser* erhielten.

Diese Tiere wurden wahllos in 3 ΟϊΊιρρβη äufgeteiit und täglioh subkutan während J aufeinanderfolgenden Tagen behandelt* M vierten Tag wurde die iiheädiung unterbrochen

und während der drei folgenden Tage wieder aufgenommen» Insgesamt wurden 6 Injektionen verabreicht.

Gruppe 1 (10 Testratten)

5 ml/kg einer 0,3 fo-lgen Carböxymethylcellulose-Suspension }

Gruppe 2 (20 behandelte Ratten)

250 mg/kg der Verbindung l-meta-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol in 5 $-iger Suspension in verdünnter Carboxymethyloelluloee}

Gruppe 3 (20 behandelte Ratten)

100 mg/kg Phenylbutazon in 2 $-iger Suspension in ver -dünnter Carboxymethylcellulose.

Das Phenylbutazon wurde als Bezugssubstanz gewählt» denn in dieser Dosierung hat es eine deutliche ulcerogene Wirksamkeit.

Nach Abschluß der Behandlung wurden die Ratten durch Schnitt in die Halsschlagader getötet; der Magen und der, benachbarte Teil des Duodenum wurden bei jeder Ratte ent -nommen und ein Längssohnitt wurde entlang der großen Kurve des Magens vorgenommen. Nachdem diese Proben sorgfältig gewasohen und auf einer Korkplatte ausgebreitet worden waren, wurde beobachtet, ob sie Geschwüre aufwiesen oder nicht. Bejahendenfalls wurden sie makroskopisch auf ihre Bedeutung hin abgeschätzt.

In der Vergleichsgruppe 1 und der Kit der meta-Verbindung behandelten Gruppe 2 wurde keinerlei Sterblichkeit

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BAD ORIGINAL·

festgestellt. Ia Gegensatz hierzu wurde eine 1$ ?i-ige Sterblichkeit in der ait Phenylbutazon behandelten Gruppe 3 nachgewiesen.

Sie makroskopisohe Untersuchung des Magens der Hatten von Gruppe J₁ die mit Phenylbutazon behandelt worden waren, zeigte bei allen Tieren die Anwesenheit von zahlreichen offenen Geschwüren, hauptsächlich "im Spiegel" ("en miroir "), die im glandularen Bereioh lokalisiert wurden.

Im Gegensatz hierzu wiesen lediglich 15 $ der Ratten der Gruppe 2, die mit der meta-Verbindung behandelt worden waren, gaetrisohe Schäden auf, die nioht zahlreich, oberflächlich und von geringem Umfang waren.

Die Srgebnisse der pharmakologiechen Untersuchungen (mit Ausnahme der Untersuchung über die uloerogene Wirksamkeit, die bereits vorstehend erläutert wurde) werden in den Tabellen III bis YII für den Versuch mit Pbenylpara -ohinon (Maus), in den Tabellen VIII bis XII für den Yersuoh hinsichtlich des Oarragenin-Oedems (Ratte), in Tabelle XIII für das laolin-Oede«, in Tabelle XIY für das Dextraa-Oede» und in Tabelle XT für das Carragenin-Granulom (Ratte) aufgeführt.

909886/1770

α» ο (O GO 00 cn

Sa bedeutett

Tabelle Uli Phenylparachinon (Maus)

(Di· Pyrrolin- und Amidopyrinderivate wurden 30 Min. vor dem Phenylparaoinon verabreicht; O,25 ecm pro Maus, intraperitoneal (I.P.) einer Lösung von 0,02 g/100 cc»).

) Schmerhafte(e) Syndroe(e) (S.D.) hervorgerufen durch intraperitoneale Injektion τοη Phenylparachinon.

) Lediglich lnidopjxin wurde in Form einer Lösung verabreicht.

00

Zahl der	Dosis	Ver-	Konr.d.	Prozentuale Ver
behandel	in	ab-	Suep.	minderung d.Anzahl *d. S.D. ) f. je**
ten Tiere	■«/kg	rei-	g/100 ecm	den Zeitabsehn.
		chung		(t) in Min.
				5 <: t<£ 10 KK t<15

COOl

10

200

PO

66

61

^cooH "

10

500

PO

65

Tabelle III (Portsetzg.

R,

Zahl der
behandelten Tiere

Dosis Verin ab-· mg/kg rei-

chung ..

Kpnz.d.
Susp. „
g/100 ecm

Prozentuale Verminderung d. Anzahl d.S.D. ) f.jeden Zeitabsohn» (t) in

Min.

< t < 10 10 < t <

Gl

'COOH

-CH, -CH,

10

100 PO

i 66

COÖH

-CE

3 -// v\

10 .. 100

49

// Vy, CpOH -CE, dito 10 100 IP 1 34

CH,

COOH

-CH, d.ito

10

100 PO

37

Tabelle III (Fortsetzg.)

CO OD CO

Zahl der Dosis Ver- Konz.d.

behandeln in ab- Susp.

ten Tiere Jng/kg rei- g/lOO ecm

chung

Prozentuale Verminderung d.Anzahl

d.S.D. ' f. jeden Zeitabschn . (t) in Min.

	Br 10	100	PO	2	5 < t < io	10 < t < 15
	10	200	PO	2	77	59
	10	100	PO	2	100	91
	)-CH₃ .10	200	PO	2	87	79
	N ίο	300	PO	3	100	99
_/7Λ -V^ -/""					52	49
COOH ^^	10	50	PO	0,5' '
Amidopyrin				66-	52

CO OJ CO CO O

Tabelle IYi Fhenylparachinon (Maus)

(l-Meta-Carboxyphenyl^-methyl-S-phenyl-pyrrol und Jüuidopyrin wurden 30 Hin. tot des Fhenylparachinon Terabreicht und «war 0,25 au pro intraperitoneal (IP) einer Lösung von 0,02 g/100 ccd).

to

<0 QO OO CO

0»

Zahl d. Soaie- 7er- Konzentrat,

behänd, rung abrei- g/100 oca

Tiere in chung Lösg. Su»p. ■g/kg

-CH,

50

PO

0,25

Prozentuale Verminderung der^An-■ahl der S.D.^f. jeden Zeitabsehn. (t) in Min. 5< t<10 10 < t<

10	25	IP	0,25	44	55
10	50	IP	0,25	77	55
10	25	PO	0,25	15	46

41

45

leidopyrin

50

PO

0,50

66

52

gab·!!· IV (Porte·t«g.)

^Rl

Zahl d. behänd. Tier·

Dosierung in mg/kg

Verabrei· cung

Konzentrat. g/100 ecm Lösg. Susp.

Prozentuale Verminderung der Anzahl der S.D.*f. jeden Zeitabschn.

(t) in Min. ■

5<t<10 10θ<

COOE

-CH₁

10

100

IP

84

200 * * PO

Amidopyrin

10

50 * * PO

0,50

70

S.S. t Schinershafte(s) Syndrom(e), hervorgerufen durch intraperitoneale Injektion von Phenylparachinon.

ι Imidopyrin und das Pyrrolderirat wurden 60 Min. ror dem Phenylparachinon verabreicht.

CO OO CO C3

Tabelle V:

Phenylparachxnon (Maus)

(Die Pyrrolderivate und das Amidopyrin wurden oral JO Min. vor dem
Phenylparachinon verabreicht und zwar 0,25 ecm pro Maus (intraperitoneal) einer Lösung von 0,02 g/100 ml).

COO If a ■

7

COOK

Zahl: d.	Dosis	Konzentr.
behandelt·.	in	■in g/lOO ecm'
Tiere	mg/kg	Suspension

-CH,

161

,.61

-CH

dito

170.

1,70

Prozentuale Verminderungder Anzahl der S.D.* f. jeden Zeitabschnitt (t) in Min.

■5< t <io Io < t^l5

73

93

37

"\\ /^CH3

COOH, H₉N-CH

CH,

-CH₅ dito

181

1,81

75 . .■

(DO CO O

Tabelle Y (Fortsetzg.

Zahl d, Dosis

behan- in

delt. mg/kg Tiere

Konzentr.

in

g/100 ecm Suspension

Prozentuale Verminderung der Anzahl der S.D.⁴* f. jeden Zeitab schnitt (t) in Min. 5<t /10 10< t<15

CD O (O

COOH, H₂N-CH₂-CH₂OH -CH, dito 10 183 1,83 97 80

N-CH₂-CH₂OH

-CH, dito

COOH,

H₅C

10 1,98

84 64

VJt ON

COOH, H₂N-C-CH₂OH

-CH₃ dito

CH.

10 1,98

89 70

Tabelle Y (Fortsetzg.

Zahl d. Dosis Konzentr. Prozentuale Verbehan- in in minderung der Andelt. mg/kg g/100 ecm " zahl der S.D.*f. Tiere Suspens. jeden Zeitab - "

schnitt (t) in Min, ; < 10 10 < t < 15

^H5\ COOH, 1-CH₂-CH₂OH -CH₅

10

2,13

/ H₅C₂

78 58

CE₂-CH-CH₂

COOH , ES

CH₂-CH-CH₂

-CH, dito 10 202 2,02

79

,HH

CH₂ CH₂OH

4,13

51 35

Tabelle V (Fortsetzg.

Zahl d. Dosis Konzentr. Prozentuale Verbehan- in in minderung der JLndelt. mg/kg g/100 ecm zahl der S.D.* f. Tier· Suepene. jeden Zeitab-

schnitt (t) in Min.

5 < t < 10 10 < t < 15

88606	COOH	² OH, ² '	-OH,	dito	10
σ>

	COOH,	H₂N-CH-CH₂OCH₃	-OH,	dito	10
co		CH

180

1,80

198

1,98

64

69

COOH , H₂N-CH₂-CHOH-CH₅ -CH, dito 10 Ι9Ι

t91

67

CO OQ CO O

Tabelle Y (Portsetzg.)

O CO 0E>

Zahl d. "behandelt. Tiere

Dosis

in

mg/kg

Konzentr.

g/lOO ecm

Suspens.

Prozentuale Verminderung der Anzahl der S,D.*"f.
jeden Zeitabschnitt (t) in Min.
5<:t<10 10<ί<Ί5

COOH

H₂N

J₂-CH₂OH -C

10

191

1,91

COOH ,

-CH

3' ■ dito IiD I98 1,98

57 62

5Θ

21

COOH

, H₂N-(CH₂).-CH₂OH -CH₅ dito 10

2,06

59 43

<D CaJ CO

Tabelle Y (Portaetzg.)

CO O CD OO CD

Zahl d. Dosis Konzentr.

behan- in in

delt. mg/kg g/lOO ecm

Tiere Suspens.

COOH, H₂N-(CH₂)₅-CH₂OH -CH, dito 10 213 2,15

Prozentuale Terminderung der Anzahl der S.D. f. jeden Zeitabschnitt (t) in Min. 5<t<10 10<t<15

58

COOH , -CH, dito 10 203 2,03

48

COOH , ^CH, dito 10 205 2,05

64

U) CO CD O

Tab·11· Y (Fortsetzg.)

a. &2

Zmhl d. Dosis

behan- in

d«lt. mg/k« Tiara

Konzentr. Prozentuale Verin g/lOO ecm Minderung dar In-Suspansion zahl dar S.D.* f. jeden Zeitabschnitt (t) in .Hin.

cool t

CH₂-CH₂OH -CH "V£> 10 201 2,01 71 30

COOH ,

-CH, dito 10

592

5,92

60

COOH , \ /

/~ll-CH₂-CH₂0H

₂-CH₂

dito 10 220

2,20

70

HfPo

-OBL dito

10 197

1,97

70

U) OO CO O

Tabelle Y (Fortaetzg.

R,

Zahl d. Dosis

behan- in

delt. mg/kg Tier·

Konzentr. Prozentuale Yerin g/lOO ecm minderung der An-Suspension zahl der S.L.*f. jeden Zeitabschn.(t) in Min. 5< t< 10

O (O OO OO

COOH,

dito 10

203

2,03

64

<2i

^COOH

-8H, dito 10 206

2,08

81

ro

"Q

H,C.

422

4,22

4Ü

62

Tabelle 7 (Fortsetzg.

Zahl d.	Dosis	Konzentr.	Prozentuale Ver
behan	in	in	minderung der An
delt·.	mg/kg	g/100 ecm	zahl der S.D.* f.
Tiere		Suspens.	jeden Zeitab-
			schn,(t) in Min.

5<t<10

CO O CO Gp CO

Ό05 :.

Amidopyrin

C₂H₅

dito

265

2,65

65

.0,50

86

59

Es bedeutenι

*) S.D. s Schmerzhafte(s) Syndrom(e), hervorgerufen durch intraperitoneale Injektion von Phenylparachinon.

. *"*)■ t Lediglich Amidopyrin wurde in Form einer Lösung verabreicht. ..'..'

Anmerkung» Die Byrrolidinderivate wurden in einer Dosis verabreicht, die 150 mg/kg 1-meta-0arboxyphenyl-2-methyl-5-pyrrol entsprach, mit Ausnahme der mit -V*M ) versehenen Derivate, wo die Dosis 300 mg/kg des gleichen Derivats betrug.

ON Ol

R ι

fl -NV. COHHCH₂CO₂H

Tabelle

Phenylparachinon (Maus)

(Die Pyrrolderivate und das Amidopyrin wurden oral 30 Min. vor dem Phenylparachinon verabreicht; 0,25 ecm pro Maus (IP) in miner Lösung von 0,02 g/100 ecm).

R,

R„

Zahl d.	Dosis	Konzentr.
behan	in	in
delt.	mg/kg	g/100 ecm
Tiere		Suspension

-CH,

200

Prozentuale Verminderung der Anzahl der S.D. f. jeden Zeitabschnitt

(t) in Min.

5< t</10 10 < t <

66

^fl A- SO₂NH₂

-CH- -CH, 200

38

56

OH

-CH,

100

50

43

OH

-CH,

dito

10	100	2	63	5Θ	k	93890
10	200	2	97	99

Tabelle YI (Fortsetzg.

Zahl d. Dosis

behan- in

delt. mg/kg
Tiere

Konzentr. Prozentuale Ver in minderung der An - g/100 com zahl der S.D.* f. Suspension jeden Zeitab -

schnitt (t) in Min.

5< t^lO 10<t<15

CO O CO

OH

dito

10

100

-CH₃ dito 10 100

42

66

30

37

53

35

AEidopyrin 10

50

0,5

58

38

Ee badeutani

S.D. s Schmerzhaftes Syndrom, hervorgerufen durch intraperitoneale •Injektion von Phenylparachinon.

t Amidopyrin allein wurde in Form einer Lösung verabreicht.

CJ OO CD O

Tabelle YII
Phenylparachinon (Maus)

(Die Pyrrolderivate und das Amidopyrin wurden oral 50 Min. vor dem
Phenylparachinon verabreicht} 0,25 ecm pro MaIu (i.P.) in einer
Lösung von 0,02 g/100 ecm).

CO O (O

Br

it.

Zahl d.	Uo si β	Konzentr.
behan	in	in
delt .	mg/kg	g/100 ecm
Tiere		buspens.

-CH,

10

Prozentuale Verminderung der Anzahl der S.D.* f. jeden Zeitabschnitt in Min«

55

CF,

Cl

-CH

dito

10

50

COOCH,

-CH,

10

24

CO CO O

Tabelle 711 (Fortsetzg.)

R, Zahl d. Dosis Konzen.tr. Prozentualie Yerminbehanin in derung der Anzahl delt. mg/kg g/100 ocn der S.D.'*'f. jeden Tiere Suspens. Zeitabschnitt (t) in Min.

5 i t <10 10 <, t <15

«O OO CO CD

COOCH-

COOCH

CONHKHr

-CH,

500

-CH

300

-CH, dito

500

64

57

15

57

29

ONHNH,

-CH

	dito	10	100	1	75	43
J		10	200	2	82	79

OO CD O

Tabelle YII (Fortsetzg.)

Zahl ά. Dosis Konzentr. Prozentuale Verminbehanin in derung der Anzahl delt. mg/kg g/100 ecm der S.D.* f. jeden Tiere Suspens. Zeitabschnitt

(t) in Min.

5<t<10 10<t<15

CH,

C05H-N

CH-

dito 10

300

45

31

Amidopyrin 10

50

0,5

73

26

Ee bedeuten» *) S.D. t Schmerzhafteö Syndrom, hervorgerufen durch intra-

peritoneale Injektion von Phenylparachinon.

t Amidopyrin allein wurde in Form einer Lösung verabreicht.

Tabelle VIII: Carragenin (Ratte)

^ß2

(Die Pyrrol- und Phenylbutazonderivate wurden 60 Min. vor dem Carragenin verabreicht.

O CP CO

COOH

H-,

Zahl d.	Po si«	Konzentr.	Durchschnittl. Prozent
behan	. in	d. Suspene.	satz d.Oedemverminde-
delten	mg/kg	(g/100 ecm)	rung nach
Tiere			5 Std. 5 Std.

-CH, -CH, 500

26,5 29,5

' ^N>- COOH -CH, -CH, 300

9,7

9,4

Cl

-CH, -CH, 200

16,4 18,4

CO

-CH,

1000 10

30,0

28,2

Tabelle VIII (Fortsetzg.)

CO O (O OO OO CO

/ Vv-COOH

7 \

COOH

Zahl d.
behandelten
Tiere

Dosis

in
mg/kg

Konzentr.
d. Suspena.
(g/100 ecm)

-CH, dito

100

10

-CH, dito

500

Durchschnitti.Prozentsatz d.Oedemverminderung nach 3 Std. 5 Std,

35,6 39,9

27,7 22,8

	"^ GOOH	-CH,	\- Br	6	500	3	54,0	58,9
	""XJOOH	-CH,	)-CH₅	6	300	5	45,2	47,0
COOH	i>		V	6 O	500	5	8,7	7,2
	Phenylbutazon			60 100	1 1	69,9 59,4	67,8 57,4

CO OO CD O

Tabelle IX ι Carragenin (Ratte)

(l-meta-Carboxyphenyl~2-methyl-5-phenyl-pyrrol und Phenylbutazon wurden oral 60 Min. vor dem entzündungshemmenden Mittel verabreicht).

Name des Produkts	Zahl d. behan delt.	Dosis (mg/kg) -	Konzentr. d. Suspens. (g/100 ecm)	Durcheehnittl.Prozent satz d. Oedemverminde- rung nach	5 Std.
	Tiere			3 Std.	9,4
	7	50	0,5	10,8	57,7 !
	6		1,5	59,3	60,9
meta- Carboxy- 1-phenyl 2-methyl	6	200	2	60,3	36,9
5-phenyl pyrrol	6			48,9	43,5
	6			59,1	40,9
	6			40,9	54,0
	6	300 300	3 3	45,2	38,2
Phenyl butazon	6	60 80	1 1	44,8	44,2 60,0
6 6	48,5 47,1	57,8 53,8
6 6	59,4 57,8

909886/1778

Tabelle X«
Carragenin (Ratte)

(Die Pyrrolderivate wurden oral 60 Min. vor dem Carragenin verabreicht).

Zahl d. Do- Konzentr. Durchschnittl.
behan- sis d.Susp. Prozentsatz der
delten (mg/kg) (g/lOO ml) Oedemverminderung
Tiere nach

•3 Std. 5 Std.

<	-CHj -	dito	6	215	2	,15	57	,4	57,1
	-CH,
		6	227	2	,27	49	,5	49,7

) .
^ COOHa
\
^ COOK

COOH ,

'CH- -CH₂ dito 6 242 2,42 34,3 31,8

COOH , H₂N-CH₂-CH₂OH -CH, dito 6

2,44 33,4 36,9

CD CJ CO

Tabelle X (Fortsetzg .)

Zahl d« Do- Konzentr. Purchschnittl. behan- sis d.Susp. Prozentsatz der delten (mg/kg) (g/lOO ml) Oedemvennind. Tiere nach

3 Std. 5 Std.

(O O CO CO CO

COOH ,

K-CH₂-CH₂OH

H,C

COOH ,

H₂I-C-CH₂OH

CH, dito 264 2,64 36,8 39,0

264	2	,64	37	,5	34	,9
264	2	,64	77	,9	68	,8
264	2	,64	43		43	,8

H₅C

^{5 2} ^ H-CH₂-CH₂OH -CH, dito

COOH , H₅C₂ 284 2,84 57,8 57,9

HH

COOH ,

-CH₅· dito 276 2,76 18,2 18,9

OO CD O

Tabelle X (Fortsetzg. )

Zahl d. Do- Konzentr. Durohachnittl. behan- sis d. Suep. Prozentsatz der delten (mg/kg) (g/lOO ml) Oedemvermind.
Tiere nach

Std. 5 Std,

O CO OO OO

COOH ,

H₂IJ-CH-CH₂CH, CH,

-GH, dito 2,53 17,4 22,8

COOH ,

H₂N-CH-CH₂OCH-CH,

2'64 2,64 55,5 44,7

ι ο

COOH , H₂N-CH-CHOH-CH, -CH,

2,54 49,4 47,1

COOH ,

H₂N-(CHg)₂-CH₂OH -CH, dito 254

2,54 63,6 62,9

COOH ,

-CH, dito 2,64 34,ό 16,0

CD CaJ OO CD CD

Tabelle X (Fortsetzg.)

B. Zahl d. Do- Konzentr. Durchschnittl. behan- sis d.Susp. Prozentsatz der delten (mg/kg) (g/100 ml) Oedemvermind. Tiere nach

3 Std. 5 Std.

H₂N-(CHg)₄-CH₂GH -CH₃ dito

COOH , 274 · 2,74 19,7 21,8

/Γ-Λ

"^C

H₂N-(CH₂) ₅-CH₂OH

-CH₃ dito 6

284 2,84 51,5 47,7

COOH ,

H₂N-CH₂

COOH ,

-CH₃ dito 6

271 2,71 45,0 47,8

COOH ,

-CH₃ dito 6

273 2,73 15,0 16,4

COOH ,

-CH₃ dito β

267 2,67 39,6 39,6

OO CO CD

Tabelle X (Portaetzg.)

Zahl d. So- Konzentr. Durchschnittl .
"behan- sis d. Susp. Prozentsatz der
delten (mg/kg) (g/lOO ml) Oedemvermind.
Tiere nach

5 Std. 5 Std.

O OO OO OO

COOH ,

i-CH₂-CH₂OE

COOH ,

f-\

-CH. dito

293 2,93

dito

52,0 52,3

263 2,63 36,7 39,5

COOH

-CH₃ dito 6 271 2,71

9,6 18,0

COOH,

.CH,

-CH, dito

278 2,78 20,1 16,8

CD CO OO CD O

Tabelle X (Fortsetzg.)

E R. Η_ Zahl d. Do- Konztsntr. Durchschnittl.

behan- sis d. Susp. Prozentsatz der
delten (mg/kg) (g/lOO ml) Oedemvermind.
Tiere nach

Std. 5 Std.

C H

COOH,

OO :

Die Pyrrolderxvate wurden in einer Dosis verabreicht, die 200 mg/kg 1-meta-Carboxyphenyl-2-methyl-5-pjrrol entsprach.

CD CO OO

R.

R,

Tabelle

Carragenin (Ratte)

(Die Pyrrolderivate und das Phenylbutazon wurden oral 6o Min.
vor dem Carragenin verabreicht).

(O O (O OO OO

R,

Zahl d. behandelten Tiere

Do- Konzentr.
sis d. Suspens,
(mg/kg) (g/100* ml)·

-CH

dito

Durchschnittl. Prozentsatz der Oedem verminderung nach 3 Std. 5 Std.

t> co_MCH₂	-CH,	6	200	2	20,6	27,9
	-CH, .	6	500	5	29,5	20,0
	"Φ '	6 6	300 500	3 5	19,1 41,3	21,9 58,0
	-CH,

25,0 25,0

-CH

dito

28,5

52,2

CD CO CO

φ co •ρ U O

CQ

• η u φ -P P, η οι ο Φ 3 N OT ι-Ι

ta --

tJ ι β

ö φ φ

γΗ α) +> Ν

Λ Λ ι-Η Φ

cd O) α> ·η

N fl τ) ΓΗ

CVI

(M CVI

CM

CM CVI

ITV

VO

•Η

■η

κ\

ΙΓ\

ι-Ι

O VO

O O

VO

■Η

τ»

ο ι

:Λ

KWO

vo ω

ΗΟΜΛ

O O VD VD VO

VO VD VO

909886/1778

R ι

S Vf

■Β,

Tabelle XII8
Carragenin (Ratte)

(Die Pyrrolderivate xuid das Phenylbutazon wurden oral 60 Min. vor dem Garragenin verabreicht).

m ο to

Cf,

R,

Zahl d. behandelten Tiere

Do- Konzentr. sis d. Suspens, (mg/kg) (g/100 ml)

-CH,

-CH, dito

Durohschnittl. Prozentsatz der Öedemverminderung nach Std. 5 Std.

26,3 31,7

12,2

10,3

OD O

GOOCH,

-CH₂ -CH-.

3

15,5 16,1

COOCH-

-CH,

27,2 29,3

CaJ OO CO O

Tabelle XII (Portsetzg.)

⁸I

Zahl d. behandelten Tiere

Do- Konzentr.
sis d. Suspens,
(mg/kg) (g/100 ml)

Durchsohnittl. Pro sentsatz der Oedem verminderung nach 3 Std. 5 Std.

«Ρ

co co co

COBHHH

-CH, dito

9,5

9,0

25,7

15,0

Λ- CONHKH

COM-

-CH, dito

6 6

-CH, dito

3
3

59,5 63,1

9,2

59,0 67,6

12,0

CD

Phenylbutazon

55,5 55,5

CD CO OO

R ι

Tabelle XIII:

Kaolin (Ratte; orale Verabreichung)

Anm» *' Die Pyrr ο Ideriva te wurden in einer Dosis verabreicht, die 200 mg/kg l-meta-Carboxyphenyl-2-methyl-5-phenyl-pyrrol entsprach.

O CO QO OO CD

COOE

R, R„ Zahl d. Dosis Konzentr.

behan- (mg/kg) d.Suspens,
delten (g/100 ecm) Tiere

Durchschnittl. Prozentsatz
der Oedemvermindtirung nach
Std. 3 Std. 5 Std. 24 Std.

-CH,

8	50	1	2	,4	28,8	.24,1	30	,1
GD CS	100 100	1 2	• 27	,6	37,0 33,1	33,5 17,0	22	,0
8 β 6	200 200 200	1 2 2	18	,5	41,3 38,1 49,5	36,4 26,8 49,7 '	44	,7

6 θ

300 300

40,3
64,2

36,6
60,1

COOH, H₂N-CH₂-CH₂OH -CH₅ dito

244

2,44

62,2 61,3

CO CD CD

Tabelle XIII (Fortsetzg.)

K K, Hp Zahl d. Dosis Konzentr. Durchschnittl. Prozentsatz

behan- (mg/kg) d. Suspens, der Oedemverminderung nach

delten (g/lOO ecm) 1 Std. 3 Std. 5 Std. 24 Std. Tiere

H C

^^{1 5}V-CH₀-CH₀OE -OH, dito 6 2*3 "*' 2,63 - 74,9 69,7

30OH,

^H3°

m CH,

S ""C^ HH-G-CHOH ~^CH3 ^{dito 6} 264* ^ 2,64 - 80,0 77,3

β> V-/ ¹M^b -CH, dito 6 263*^ 2,63 - 63,3 62,1 COOE, *^

Phenylbutazon β 125 1,25 - 37,0 34,1

Tabelle XIV
Dextran (Ratte; orale Verabreichung)

(Das l-meta-Carboxyphenyl~2-methyl-5-phenyl-pyrrol wurde 60 Min. vor dem entzündungshemmenden Mittel verabreicht).

to O CO CO CO CD

-4 ««α CO

Home des Zahl der Dosis Konzentration Durchschnittlicher Prozentsatz Produkts behandel- (mg/kg) der Suspension, der Oedemverminderung nach

ten Tiere (g 100 ecm) 1 Std. 2 Std. 3 Std.

«eta-

oarboxy-

1-phenyl

2-aethyl

5-pnenyl

pyrrol

500

13,9

500

38,0

OO CO CD

Tabelle XIi
Carragenin-Granulom (Ratte ; orale Verabreichung)

Behandlung

O CO CO CD

Name des Produkte

Am Tag J	ver-	Konzentration	Zahl
abreichte	Do-	der Suspens.	der
sis		(g/100 ecm)	• Hatten

Durchschnitts- Durchschnittsgew,
gewicht der d. (Jranulome (g)

J + 1 Trocknen

Carboxymethyl cellulose (0,5 prozentig· Lö sung)	2x5 ccm/kg d. sind 10 ccm/kg	0,50	6	250	2,207	0,240
PhenyTbutazon	2 χ 125 mg/kg d. sind 250 mg/kg	2,50	5	226	1,904	0,185
Deltahydro- cortieon	2x6 mg/kg d.sind 12 mg/kg	0,12	6	250	2,445	0,559
meta-Carboxy-l- phenyl-2-methyl- 5-phenylpyrrol	2 χ 250 mg/kg d. sind 500 mg/kg	5,00	6	250	1,540	0,158
Carboxymethyl cellulose (0,5 prosentige Lö sung	2x5 ccm/kg d. sind 10 ccm/kg	0,50	6	258	2,575	0,255

VJl I

(D CO CO CXl CD

Tabelle XI (Fortsetze·)

Behandlung

Name des Produkte

Am Tag J verabreichte Dosis

Konzentration der Suspens. (g/100 ecm)

Zahl der

Hatten

Durchschnitts
gewicht aer
Hatten (g)

Durchschnittsgew.
d. Granulome (g)

am Tag nach d.
J + 1 Trocknen

Phenylbutazon	2 χ 125 mg/kg d. sind 250 mg/kg	2,50	6	240	1,489	0,157
DeltahydroYorti- ■on	2 χ 10 mg/kg das sind 20 mg/kg	0,20	6	. 240	1,549	0,175
»•ta-Carboxy-1- pbenyi-2-aethyl- 5-phenylpyrrol	2 χ 300 mg/kg das sind 6OO »g/kg	5,00	6	242	1,586	0,159

OO CO O

Die neuen Verbindungen können in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung schmerzerzeugender und entzündlicher Leiden unter ihren verschiedenartigen Ersciieinungsi'ormen und Lokalisierungen verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von ankylosierter Spondylarthritis, akutem Gelenkrheumatismus, rhymatoider Polyarthritis, Arthrosen, Sehnenentzündung, Periarthritis, Lumb ago, Is ehi as.

Der Wirkstoff kann mit einem Trägermaterial zur oralen Verabreichung, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln oder Tütchen, oder mit einem Träger zur endorektalen Verabreichung oder mit einem flüssigen Träger zur parenteralen Verabreichung verarbeitet werden.

Die Verabreichungseinheit kann, je nach dem vorliegenden Fall 50 bis 600 mg der aktiven Substanz enthalten.

Kachfolgend wird ein Beispiel für die phazinazeutische Zusammensetzung gegeben:

l-meta-Carboxyphenyl^-methyl-S-phenyl- 0,200 g iryrrol

Laktose 0,100 g

Magnesiumstearat 0,005 g

Die täglich zu verabreichende Dosis beträgt vorzugsweise 200 bis 1.000 tag der aktiven Substanz.

09186/17 7

BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche;

1. 1-Phenylpyrrole der allgemeinen Jb'orael:

R₂

• N >_ Ri

in der R₁ und R₂ jeweils, unabhängig voneinander, eine Methyl- oder Phenyl-, Methylphenyl- oder Halogenphenylgruppe bedeuten und .der Ring A ein Rest, der allgemeinen folgenden Formeln darstellt;

3 ,

und

^L4 R

909886/1778

BAD ORIGINAL

worin It, und IL jeweils, unabhängig voneinander, eine der nachstehenden Bedeutungen besitzt: ein Wasserstoff oder Halogenatoia, eine niedere aliphatische Gruppe, eine Hydroxymethyl-, ß-Hydroxyäthyl-, Trifluormethyl- oder Acetylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe, wobei die Hydroxylgruppe dureh Methanol, Äthanol, ein Propanol oder Butanol verethert sein kann, eine Sulfonamid-, Carboxymethyl- oder Carboxylgruppe, die gegebenenfalls versalzen, verestert oder ainidifiziert sein kann.

2. 1-Phenylpyrrole nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daü die durch H^ oder fL dargestellte Carboxylgruppe durch ein Alkalimetall oder eine der nachfolgenden organischen Basen als Additionssalz ver salzt istj

a) ein Hydroxyamin, insbesondere Ν,Ν-Diäthylaminoäthanol, Aniinoisobutanol, Diethanolamin, ein Aminopropanol, ein Aminobutanol, ein Amino pentanol oder ein Aminohexanol:

b) ein Alkoxyamin, insbesondere ß-toethoxy-n-propylamin oder 2-Amino-l-»methoxy-propan.

c) ein Aminoalkyl-para-Aminobenzoat ;

d) ein Aminopyridin;

β) ein cyolisches Aiain, insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Hexamethylenimin,, das einen Substituenten, insbesondere eine Methyl-, ß-Hydroxyäthyl- oder o" -Hydroxypropylgruppe aufweisen kann;

909886/1778

0AD OBlGlHAt-

- 90 -

f) ein Furanamin, insbesondere a-iwiinomf-.· thy Li uran oaer ein l'etrahydrofuranainin, insbei-onuere u-Aiainoraethyltetrahydro furan, oaet·

g) ein primäres aliphatischen Airdn, insbesondere Isopropylamin, oaer ein sekundäres aliphatiscnes Ainin, insbesondere Diallyiainin.

3. 1-trienylpyrrole nach Anspruch 1, aaaurch gekennzeicmi.-t, ua.ii aie durch -χ-, oaer R^ dargestellte Ο'ir b oxy! gruppe aurcti ein niederes AlKancl, insbesondere methanol, Äthanol oder Propanol., verestern ist.

4. l-rJien-.'lpyrrole n^ch.Anspi'uoh 1, dadurch geiCennzeicnnet, daß die durch R^ oaer &* dargestellte amidifizierte Carooxyltruppe einer der folgenden i'ormeln entspricht:

R₇

, -GÜIi.'i-'JH^GOOH und -OO-NH-i/,

in uer R₅ H, GH₅ oaer G₂H₅ bedeutet, R^

a) einen Benzolrest von Halogenbenzol, Methoxybenzol oder Hitrobenzcl;

b) einen Puranring oaer Nitrofuran;

c) einen !Eniopnenring oder Hitrothiophen oder

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8AD OBlGlNAL

α) einen iyvi ainrinf; bedeutet; R., und

—ν

R_u ,jeweils -CH-, oder -Z^{7 s}) oeueut σ j \— ι

en.

b. L-JE-nenylp.vrro. e nacn iinnpruc; 1 iinu 2 der all-

ι π denen

R₁ una R., die vorgenannte :;edt;utung· besitzen una R^ eine Carboxylgruppe beüeuttit, die c^bf. üuroh ein Alkalimetall oaer eine curr unter ά bis <.. vorstehenu genannxen ±>aeen (als Anla^erunrssalz) versalat, aurcn ein niederes Alkanol, insbesonaere iuethanol, Äthanol oaer ein Propanol, verestert oder zu einem Rest der iol_fcenuen allgemeinen Formeln amiaifiziert ist:

-CONH-H=O

-COiffl-CHgCOOH und -CO-MH-N

VrJ

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in denen . -■ . ■. -./·.:

b- ein V/aa.-er'a i-oi ια t,-_;i;, eine .H'ethyl.- otter i-tthylgruptie,

'\> ti)" ein '(alor;<;n-, ■■-srrv-xy-oder ^"itrobenzolrest; b) ('Ln curat— v.a.r _vi trofuranreGt;

c) em xriioptieii - oder Mtrophenrest Oder

d) ein f-yriainreBt ist, und

R^, UMRg jeweils eine Methyl- oder thenylgruppe sind«

6. 1-Phenylpyrrole nach Anspruch 5 der allgemeinen Formel

ι -r

in der R^ die in Anspruch 5 genannte Bedeutung besitzt,

7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe in Medikamenten zur Behandlung von schmerzhaften und entzündlichen Leiden. '

8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

zeichnet, daß man als Wirkstoff 1-meta-Carboxypheny1 2-methyl-5-phenyl~pyrrol benutzt.

Für: INNOTHERA

Rechtsanwalt

0098867178

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