DE1770571C3

DE1770571C3 - 2-Oxo-3-benzothiazolinacetamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1770571C3
Application number: DE1770571A
Authority: DE
Inventors: S Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-06-05
Filing date: 1968-06-05
Publication date: 1980-10-16
Also published as: DE1770571A1; CA928296A; DE1770571B2; GB1238673A; FR8228M; US3661921A

Description

3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon,
3-[4-(2-Hydroxyisopentyl)-l-piperazinylcarbo-

nylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiäzo!inon

und
S-^-HydroxypiperidinocarbonylmethyO-S-chlor-

benzothiazolinon.

N-[2-(N,K-Diäthylamino)äthyI]-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid ist hingegen ein ausgezeichneter Wirkstoff bei Arrhythmie.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

(a) entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(Π)

(D

CH₂-CO-N

JO

R³

in der

R¹ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Trifluor-

methylgruppe darstellt,
R² für ein Wasserstoffatom steht und R³ einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl- oder Hydroxyäthoxyäthylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

R⁴

-CH₂-CH₂-N

45

R⁵

bedeutet, in der R⁴ und R⁵ niedere Alkylreste sind, oder die Gruppe der allgemeinen Formel

— N

R³

die 4-Hydroxypiperidino- oder eine 1-Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Methyloder Äthylrest oder durch eine Gruppe der allgemeinen Formel

— CH₂

CH-OH
R⁶

b5

in der R⁶ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, substituiert ist.bedüMet.

in der R> die genannte Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat davon mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IV

R²

X-CH₂-CO-M

(IV)

R³

in der X ein Halogenatom bedeutet und R² und R³ die genannte Bedeutung haben, oder
(b) eine Carboxymethylverbindung der allgemeinen Formel III

(IH)

CH₂-COOH

oder deren Salz oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der allgemeinen Formel V

HN

(V)

in der R² und R³ die genannte Bedeutung haben, kondensiert oder

(c) /tir Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der R¹ ein Rest

neu Funnel

IV

CHjCH₁N

in

ist. als Alkylhitlogemri im Verfahren (a) cmc A/iridinvIverbiixIun;' der allgemeinen Formel

I
Cll· CO-N

CH₁-CIIv-OH

in üblicher Weise halogeniert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

\ CII C O N

h/u., als Amin im Verfahren (b) A/iridin verwendet, die erhaltene Verhindimg der allgemeinen Formel la

N Il

<Wy CO N

CH;-C

K¹H- I; ,---O ίΚι<

\/\ /
N
I
CM CO \

gegebenenfalls mit einer Halogenwasserstoffsäiire umsetzt und das IJmset/imgsprodukt oder die i, Verbindung der allgemeinen Formel la selbst in Gegenwart einer Halogen-assersloffsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel

M i~S

umsetzt oder

(d) die Kondensation nach (a) bzw. (b) mit einem Alkylhalogenid bzw. Amin der allgemeinen For- -,< > mein

X —CH,-CO —N

bzw.

CH₂-CH₂-OH

in der X" ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin '=r allgemeinen Formel

HN umsetzt oder

(e) die Kondensation nach (a) bzw. (b) mit einem Alkylhalogenid bzw. Amin der allgemeinen Formeln

X-CH₂-CO-N NH
bzw.

HN NH

vornimmt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

HN

CH₂—CH₂—OH

65

N CH₂-CO-N'

NH

entweder mit einem Aikylenoxid der allgemeinen Formel

CH₂

CH-R⁶

vornimmt, die erhaltene Verbindung der allgemei-

in der R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest ist.

oder mit einem Halogenäthano! der allgemeinen Formel

X"' — CH₃- CH₃- OM

in der X'" ein Halogenatom ist, umsetzt.

Π^:.ί Aminocarbonylalkylierung nach (a) ist an sich aus J. Pharm. Soc. Japan Bd. 77 (1957), Seite 347, bekannt. Beispiele für reaktive Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind deren Metallsalze (z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze). Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol. Toluol, Äther, Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid, durchgeführt. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel Il als solche verwendet, so wird vorzugsweise ein Kondensationsmittel verwendet, z. B. ein Alkalihydroxid (Natrium- oder Kaliumhydroxid), ein Alkalicarbonat (/. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), ein Alkalialkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid). ein Alkalihydrid (z. B. Natriumoder Kaliumhydrid) oder ein Alkaliamid (z. B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumamid).

Bei der Umsetzung gemäß Typ (b) kann man nach den Angaben der britischen Patentschrift Nr. 8 62 226 arbeiten.

Beispiele für Salze der Verbindungen III sind die Metallsalze (z. B. das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz), das Ammoniumsalz oder Salze mit einer organischen Base (z. B. Triäthylaminsalz). Beispiele für re'ktive Derivate der Verbindungen III sind die Säurehalogenide (z. B. das .Säurechlorid oder -bromid), die Säiireanhydride (z. B. das Alkylphosphorsäureanhydrid.das Dibenzylphosphorsäureanhydrid, das Halogenphosphorsäureanhydrid. das Dialkylphosphorsäureanhydrid, das Schwefligsäureanhydrid, das Thioschwefelsäureanhydrid, Schwefelsäureanhydrid, das Alkylcarbonsäureanhydrid. aliphatische Carbonsäureanhydride), Säureamide (z. B das Säureamid mit Imidazol oder das Säureamid mit 4-substituiertem Imidazol), Säureester (z. B. der Methylester. Äthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, Pentachlorphenylester, 2,4,5-Trichlorphenylesler. Propargylesier. Carboxymethy!thioester, Pyranylester, Meihoxymethylester oder der Phenylthioester) und Säureazide. Wird die Verbindung III als solche verwendet, so muß man gewöhnlich die ". Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie /.. B. von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchführen. Die Kondensation wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in Aceton. Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Äthylendichlorid, Te-

Hi trahydrofuran, Äthylacetat oder Pyridin. Falls erforderlich, kann im Reaktionsgemisch auch eine Base (z. B. ein Alkalicarbonat, ein Alkalihydrogencarbonat, ein Trialkylamin, Pyridin) vorliegen.

Bei der Umsetzung gemäß Typ (c) wird als

Ii Ausgangsmaterial eine Verbindung la verwendet, die durch Umsetzen einer Verbindung III mit Aziridin bzw. einer Aziridinylverbindung erhalten worden ist. Die Umsetzung mit dem Amin der allgemeinen Formel HN · R⁴ · R⁵ erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einer

.>(i Base. Das gleiche gilt für die Umsetzung gemäß Typ (d).

Die Umsetzung mit einem Alkylenoxid gemäß Typ (e)

kann in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Methanol.

Äthanol, Aceton, Chloroform, Dioxan, Benzol, n-Hexan, Toluol, Xylol, durchgeführt werden. Anstelle des inerten

2i Lösungsmittels kann das Alkylenoxid selbst (z. B. Äthylenoxid oder Propylenoxid) als Reaktionsmedium dienen.

Falls statt dem Alkylenoxid ein Halogenäthanol als Reaktionskomponente verwendet wird, kann ge-

IM wünschtenfalls ein Kondensationsmittel mitverwendet werden.

Anstelle des inerten Lösungsmittels kann das Halogenäthanol selbst (z.B. 2-Bromäthanol, 2-Chloräthanol oder 2-Jodäthanol) als Reaktionsmedium

si verwendet werden.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Formel I und übliche Verdünnungsmittel und/oder Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Zum Nachweis der antiphlogistischen Wirkung der

4(i erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden im folgenden Versuchsergebni:,;.« aufgeführt.

I. Inhibierungswirkung auf durch Albumin, Carraghenin, Histamin oder Serotonin induzierte Schwellungen

Untersuchungsverfahren

Männliche Ratten des Wistar-Stammes von je 150—200 g Körpergewicht wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Der ersten Gruppe von 10 Ratten wurde oral 1 ml einer Suspension der Versuchssubstanz in einer lprozentigen Lösung von Carboxymethylcellulose je 100 g Körpergewicht verabreicht; die zweite Vergleichsgruppe von 10 Rauen erhielt 1 ml lprozentige Carboxymethylcelluloselösung je 100 g Körpergewicht ohne Zusatz der Versuchssubstanz. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde Eiweißalbumin (1%, 0,1 ml), Carraghenin (1%, 0,1 ml). Histamin (0,1%, 0,1 ml) oder Serotonin (0,01 %, 0,1 ml) in die Hinterpfote injiziert und eine Schwellung hervorgerufen. Die Pfotendicke wurde nach der Injektion mit einer Schublehre nach verschiedenen Zeitabständen gemessen. Die prozentuale Schwellung und die prozentuale Inhibierung der Schwellung wurde nach folgenden Gleichungen berechnet:

Prozentuale Schwellung = —-— x 100 f%)

T = Pfotendicke vor der Injektion der entzündungserzeugenden Substanz.

t = Pfotendicke nach dem wechselnden Zeitraum nach der Injektion der entzündungserzaugenden Substanz.

Prozentuale Inhibierung = —-— = 100 (%)

C = Prozentuale Schwellung der Vergleichsgruppe.
D = Prozentuale Schwellung der behandelten Gruppe.

Einige Stunden nach der Injektion der cnt/iindungserzeugenden Substanz (2 Stunden im Fall der Injektion von Histamin oder Serotonin, 3 Stunden im Fall der Injektion von Albumin, 4 Stunden nach der Carraghenin-Injektion) wurden die Tiere getötet. Die beiden Hinterpfoten wurden abgetrennt und gewogen. Die prozentuale Schwellung und die prozentuale Inhibierung der Schwellung wurden aus den folgenden Gleichungen berechnet:

Prozentuale Schwellung - -'- --- x 100 (%)

W = Gewicht der unbehandelter. Pfote

12

w = Gewicht der mit der entzündungserzeugenden Substanz injizierten Pfote

Prozentuale Inhibicrung =

E-F

X 1001%)

E = Prozentuale Schwellung der Vergleichsgruppc F = Prozentuale Schwellung der medikamentbehandelten Gruppe.

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt: (Anmerkung: Bei der Verabreichung von 500 mg/kg Oxyphenylbutazon starben fast alle Tiere, so daß keine verläßlichen Werte erhalten wurden.)

Tabelle I (Albumininjektion)
V'crsuchssuhsUinz

«in/	,CONHCHjCH₂N \	jCH,	Dosis	Prozentuale	Inhibicrung	Pfote
			(mg/kg)	I Stunde	Isol
S / \		,cn,				7 6
\ / N		500 125	51,5 34,6	67, 60,
CH
	CH /

	\ CII

CH₂CONHCH₃

CHjCONHCH₂CHCH₃
OH

500	39,8
250	18,9
125	14,8

57,6 41,5

500	49,7	83,8
250	47,7	74,6
125	23,1	49,2

CH₂CON Ν —CH₃

13

Fortsetzung

Vcrsuchssubslanz

CH₂CON Ν —CH_;Cn,Oil

>■·

CH₂CON N-CH₂CHCH., OH

14

Dosis (mg/kg)

Prozentuale Inhibicning

I Stunde (sol. IToIe

48,1

34.4 36.4

71,8 51,2 39.7

62.3 56.0 33.4

CH₂CON N-C H₂C11C H₂C11,

Oll

Cl N

CH₂CON NH (Hydrochloric!)

500	34.6	55.4
250	23.0	45.2
125

51.0 28.9

69.6 58,5

/f

Cl N CH₃

ι /

CH₂CON N-CH₂CHCH

OH CH₃ (Hydrochlorid)

Oxyphenbutazon*) (Vergleichssubstanz) Phenylbutazon**) (Vergleichssubstanz)

*) 4-n-ButyI-2-(4-hydroxyphcnyl)l-phcnylpyrazolidin-3,5-dion. **) 4-n-Butyl-I.2-diphenylpyr;i7oIidin-3,5-dion.

18,5 2,6

25,2 10,6 10,7

83,9 61,1

28.2

4,7

34,5 19,3 20,0

15

Tabelle II (Carraghenininjektton)

16

Versuchssubätanz Dosis (mg/kg)

Prozentuale Inhibierung

1 Stunde Isol. Pfote

CH₂CONHCH₂CH₂N

CH₂CH₃

77,9 38,3

(Maleat)

N CH₂CONHCH₂CH₂N

CH₂CHj

CH₂CH₃

81.5 54,4 45,2

Ci N

CH₂CON >—OH

5Ü0	40,9
250	24,5
125	22,9

Jt >=⁰

Cl N

CH₂CON N-CH₃

500	45,9	65,7
250	27,9
125	21.8	42,7

CH₂CON N-CH₂CH₂OH

500	56,3
250	43,2
125	39,0

N ι

CH₂CON N-CH₂CHjOH

47,5 31,2

030

17

Fortsetzung Versuchssubstanz

Dosis (mg/kg)

Prozentuale Inhibierung

1 Stunde Isol. Pfote

CH₂CON N-CH₂CH₁OH

250 125

50,3 26,7

500 250 125

35,2
47,8
43,3

54,6 43,8

CH₂CON N-CH₂CHCH₃
OH

125

20,7

CH₂CON N-CH₂CHCH₂CH₃
OH

Oxyphenbutazon (Vergleichssubstanz) Phenylbutazon (Vergleichssubstanz)

Tabelle III (Histamininjeklion)

250 125 500 250 125

19,3
17,3
30,3
20,0
16,1

42,9 26,1 58,3 23,6 -1,6

Versuchssubstanz

Dosis (mg/kg)

Prozentuale Inhibierung

Isol. Pfote

60
64
36

CH₂CONHCH₂CHCHj
OH

Cl

500	63
250	43
125	25

CH₂CONHCII₃CH₂OCHjCH₂OH

Fortsetzung

Versuchssubstanz

Dosis (mg/kg)

CH₂CON N-CH

CH₂CON N—CH₂CH₂OH

500 250 125

CH₂CON N-CH₂CHCH₃

OH Oxyphenbutazon (VergleicMssubstanz)

Phenylbutazon (Vergleichssubstanz) Tabelle IV (Serotonininjektion)

500 250 125

Versuchssubstanz

Dosis (mg/kg)

500 250 125

CH₂CONHCH₂CHCh₃ OH

CH₂CON N-CH₃ 20

Prozentuale Inhibierung

Isol. Pfote

90 63 52

70 46 48

32 32 20

-25 -27

10 2 1

Prozentuale Inhibierung

Isol. Pfote

53 40 35

500	60
250	56
125	38

21

Fortsetzung

500 250 125

CH₂CON

N-CH₂CHCH₃ OH

Oxyphenbutazon (Vergleichssubstanz)

Phenylbutazon (Vergleichssubstanz)

500 250 125

22

Versuchssubstanz	S ο- N I	^v. N-	Dosis (mg/kg)	Prozentuale Inhibierune Isol. Pfote
X) Cl	CH₂CON		500 250 125	76 66 57

	-CH₂CH₂OH

50

;>6

48

10 2

-15 -11

2. Akute Toxizität Methode

Für jede Dosierung werden zehn 150-200 g schwere männliche Ratten vom Stamm Sprague-Dawley-J.C.L. eingesetzt. Den Tieren werden die Versuchssubstanzen oral verabreicht. Nach 7tägiger Beobachtung wird der LD5o-Wert nach der Methode Litchfield-Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V angegeben.

Tabelle V Versuchssubstanz

CH₂CONHCh₂CHCH₃

OH

O N CH₂CONHCh₂CH₂OCH₂CH₂OH

LD₅₀-WeFt (mg/kg)

>2000

Fortsetzung

Versuchssubslan/

I.lWWerl
(ηιμ/ki!)

4700

CH₂CON N —CH,CH,()H

()xyphcnhula/on (Vcrglcichssubstaiv)

Phenylbutazon (Vcrglcichssuhstiin/) 1000
1150

2. lnhibierungswirkungvon3-[4-(2-Hydroxyäthy!)-l-piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon auf ein formalininduziertes entzündliches Exudat

Verfahren

Männliche Ratten vom Wistar-Stamm von je 150—200 g Körpergewicht wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe von 10 Ratten erhielt oral 1 ml einer Suspension der Versuchssubstanz in l%iger Carboxymethylzelluloselösung je 100 g Körpergewicht, die andere Vergleichsgruppe von 10 Ratten erhielt 1 ml 1°/oige Carboxymethylzelluloselösung je 100 g Körpergewicht ohne Zusätze. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde intraperitoneal 1 ml einer 5%igen Formalinlösung zur Induzierung von Peritonitis gege- w Tabelle VI ben. Nach 20 Stunden wurde die Ascitesflüssigkeitsmenee gemessen. Die Menge inrlii7iprtrr A<;ritp<:flü«if»kpit und deren prozentuale Inhibierung wurde aus folgenden Gleichungen berechnet:

Induzierte
Ascitesflüssigkeitsmenge =

C = Induzierte Ascitcsflüssigkeitstüenge der Ver

gleichsgruppe
D — Induzierte Ascitesflüssigkeitsmenge bei der be handelten Gruppe.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelli angegeben.

Versuchssubstanz

Dosis (mg/kg)

Prozentuale Inhibierung

4)

/- T

χ loo(%

T = Ascitesflüssigkeitsmenge vor Formalinverabreichung

I = Ascitesfiüssigkehämenge 20 Stunden nach Formalin Verabreichung

3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon

Oxyphenylbutazon
(Vergleichssubstanz)

500 250 125

34,7 47,2 0.005

-4.9

Prozentuale Inhibierung der
Ascitesflüssigkeitsmenge

C-D

x 100 (%)

Anmerkung:

Die mit 500 und 250 mg/kg Oxyphenylbutazon behandelter Ratten starben fast alle, weshalb keine Messungen erhalter werden konnten.

3. Magengeschwürbildung Verfahren

Es wurden Gruppen von männlichen Ratten vom Wistar-Stamm aus jeweils 10 Tieren oral mit 1 ml einer Suspension der Versuchssubstanz in einer Lösung von 1% Carboxymethylzellulose je 100 g Körpergewicht behandelt. Nach 10 Stunden wurde erneut die gleiche Dosis oral verabreicht und 5 Stunden danach die Tier« makroskopisch auf Magrenbluten untersucht. Je nacl dem Blutungsgrad wurde der Zustand der Ratten mit C (kein Bluten) bis 5 (das heftigste Bluten) bewertet. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle angegeben.

2f>

Tabelle VII

Versuchssubstanz

Dosis 0 12 3 4 5 (mg/kg)

3-[4-<2-llydroxyäthyl)- 500 15 2 10 0

l-p/l-erazinylcarbonyl- 250 5 4 10 0 0

metriyll-5-chlor-2(3!I)- 125 5 4 0 0 0 0

benzothiazolinon

Phenylbutazon 125 0 2 2 12 1

(Vergleichssubstanz)

Anmerkung:

Aus der Gruppe, ilie mit 500 mg/kg 3-|4-<2-Hydroxyäthyl)-1 -pipera/inylcarbonylmcthyll-S-chlor^O II)-benzothiazolinon behandelt wurde, starb eine Ratte aus unbekannten Gründen. Aus der Gruppe, die mit 250 mg/kg behandelt wurde, IiIt eine Ratte an Lungenentzündung. Aus der mit Phenylbutazon behandelten Gruppe starben zwei Tiere nach der ersten Verabreichung.

Wie aus den Versuchsergebnissen entnommen werden kann, sind Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung durch eine starke antiphlogistische Wirkung ausgezeichnet. Sie besitzen ferner geringe

Tabelle VIII (Kaninchenherz)

Nebenwirkungen und können in der Humanmedizin gefahrlos angewendet werden.

Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind außerdem als Mittel zur Behandlung der Arrhyth- ·. mie brauchbar, wie durch folgende Versuche gezeigt wird.

I. Wirkung auf elektrisch induziertes
Vorhofflimmern

Verfahren

Die Versuche gemäß dem Magnus-Verfahren wurden am isolierten Herz des Kaninchens oder Meerschweinchens durchgeführt, das in einer Tyrodelösung bei 30⁰C ι -, suspendiert war. In die rechte Vorhofwand wurden zwei Elektroden eines elektronischen Rechteckwellenstimulators eingeführt. Von den Elektroden wurde ein Puls von 0,5 Millisekunden Dauer bei einer Frequenz von 2G ί Vi. dbgcgeucn üüu uic Spannung dilmaMNCn erhöht,

_'(] bis ein Schwellwert für das Auftreten eines Vorhofflimmerns bestimmt werden konnte. In das Bad wurden wäßrige Lösungen der Versuchssubstanzen gegeben. Die Wirkung auf die Schwellwertspannung und auf die Herzschlaggeschwindigkeit wurde bestimmt. Die Werte

.'Ί sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.

Konzentration N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl|- Chinidin (Vergleichssubstanz) der Versuchs- 2-oxo-3-benzothiazolinacetamid

Procainamid (Vergleichssubstanz)

substanz

Durchschnittsanderung des
Schwellwerts des
VorhofTlimmerns
gegenüber
Vergleich

Prozentuale Inhibierung des Merzschlags

Durchschnittsänderung des Schwellwerts des VorhofTlimmerns gegenüber Vergleich

Prozentuale
Inhibierung
des Herzschlags

Durchschnittsänderung des
Schwellwerts des
Vorhofflimmerns
gegenüber
Vergleich

Prozentuale Inhibierung des Herzschlags

(g/ml)

1 x 10 " 0

2 x 10 " 28
5 x 10 '' 117

1 x 10 ' 893

2 x 10 ^;
5 x 10 '
1 x K) ⁴
1,5 x 10 ⁴
5 x 10 '

Tabelle IX (Meerschweinchen)

12

0
31
39
54
40

317

1300

12
18
18
21

Konzen- N-|2-(N,N-l)iäthy!amino)-äthyl]-

tration der 2-oxo-3-bcnzothiazolin-

Versuchs- acetamid
substanz

N-(2-(N.N-Diäthylamino)-äthyl]-5-trifluormethyU-oxoJ-benzothiazolinacetamid

Chinidin

Procainamid Ajmalin

Durchschnittsänderung des
Schwellwcrts des
Vorhofflimmerns
gegenüber Vergleich

prozentuale Inhibierung des Herzschlags

1 X 10 "

2 x 10"
5 X 10 ^h

(A)

(B)

25
167

(B)

(A) (B) (A) (B) (A) (B)

115 8

33 25

ι	27	prozentuale Inhibierung des Herz schlags 1	17 70571	Chinidin	(B)	28	Procainamid	(H)	Ajmalin
~ Korlsct/ung		(B)			21
Konzen- !. tration der Versuchs substanz		5	N-\|2-(N,N-niäthyl- amino)-älhyl\|-5-trifluor- methyl-2-oxo-3-benzo- thiazolinaceiamid	(Λ)	21		(Λ)		(A) (B)
				85	f. f\ \jy				205 28
	N-[2-(N,N-l)iiithylnmino)-äthyl\|- 2-oxo-3-ben/othia/.nlin- acelamid		(Λ) (B)	164			29	400 55
1 x 10 ^s	Duf:hschnitts- ä'ndefung des Schwellwerts des VorholTlinimerns gegenüber Verglcicl			~% C I ij I
2 x 10 ■	(Λ)					45	23
r . . · rv ν J Λ IU	112
I x 10 '				135
2 X 10 ⁴
5 X 10 ⁴

2. Wirkung auf eine durch Lanatosid C hervorgerufene Arrhythmie Verfahren

Die Versuchssubstanz wurde intravenös oder oral durch Urethan anästhesierten Meerschweinchen verabreicht. Nach einer bestimmten Zeit (5 Minuten nach der intravenösen Injektion oder 1 Stunde nach der oralen Verabreichung) wurde begonnen, Lanatosid C in die Halsvene kontinuierlich zu injizieren. Durch die Injektion wurde bei einer Dosis von 600 μg/kg eine

Tabelle X (Intravenöse Verabreichung)

Arrhythmie hervorgerufen und bei weiterer Verabreichung trat Herzstillstand ein, wenn nicht vorher das Medikament verabreicht wurde. Die Wirkung der Versuchssubstanz auf den Herzschlag und die durch Lanatosid C verursachte Arrhythmie und der Herzstillstand wurden aufgezeichnet und die in den folgenden Tabellen angegebenen Werte erhalten.

1	Dosis	Zahl der	Herzschlag	Nach Behand lung (Prozent. Inhibierung)	Lanatosid C (;j	g/kg)
j I I	(mg/kg)	Tiere	Vor Behand lung (Schläge/Min.)		Arrhythmie Mittel ± übl. Fehler	Herzstill stand Mittel ± übl. Fehler
Si i Vergleich*)		7		13 17 14	387 ± 73	888 ± 140
N-[2-(N,N-Diäthylamino)- äthyl]-2-oxo-3-benzothia- zolinacetamid	2 5 10	4 5 8	262 267 258	18	438 ± 115 634 ± 155 719 ±171	989 ± 259 920 ± 80 987 ±188
Chinidin	10	3	258	6	428 ± 136	884 ± 114
Procainamid	5	3	212	17	400 ± 43	775 ± 205
	10	4	252	0 '	480 ± 92	866 ± 178
Vergleich*)		5	256	+ 0,4	404 ± 64	1199 ± 108
Ajmalin	0,5	5	250	4	539 ± 163	1013 ±279
	1,0	5	262	3	618 ±302	1048 ± 51
	2,0	5	263	1,5	417 ± 107	1155 ±304
	5,0	5	266	8	448 ± 132	1013 ±341
	10,0	5	276	579 ± 236	1135 ±456

*) Physiologische Kochsalzlosung (0,5 ml).

Tnoelle XI (Orale Verabreichung)

Versuchssubstanz

Dosis Tierzahl Lanalosid C (mg/kg)

Arrhythmie Herzstillstand

Mittel ± Mittel +

(mg/kg) Fehler Fehler

Vergleich*)

N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid

*) Destilliertes Wasser (2 ml).

402+ 69

419+ 37
606 + 236
988 ± 209
548 ±215

857 ± 133
1124 ± 192
1002+ 81
1470 + 282
1350 ± 156

3. Verhütungswirkung für durch Acetylcholin
hervorgerufenes Vorhofflimmern

Es wurde Acetylcholin kontinuierlich in die Halsvene von durch Pentobarbital anästhesierten Hunden injiziert und während dieser Zeit 1 Minute lang die rechte

Tabelle XII

Herzvorkammer elektrisch stimuliert, so daU über einige Zeit ein Vorhofflimmern erzeugt wurde. Die minimale wirksame Dosierung der Versuchssubstanz wurde dadurch besiimmt, daß das Verschwinden de* f-Zacke und das Wiederauftreten der p-Zacke auf dem Elektrokardiogramm beobachtet wurde. Es wurden die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten.

Versuchssubstanz	Zahl	Minimale
	der	wirksame
	Tiere	Dosis
		(mg/kg)
N-[2-(N,N-Diäthylamino)-	5	2,5
äthyl]-2-oxo-3-benzothia-
zolinacetamid
Chinidin \|	5	6,7
Procainamid Vergleichs-	5	24,1
Ajmalin substanz	6	6,2

4. Prophvlaxp pinpr Aknnitin-Vprpiftnng hpi Mäti<;pn

Methode

Es werden 15—24 g schwere männliche Mäuse vom dd-Stamm eingesetzt, denen Akonitin-nitrat intravenös injiziert wird. Nach 24stündiger Beobachtung der Tiere wird der LDjo-Wert von Akonitin bestimmt. 30 Minuten υητ Hpr Vprahrpirhiing von ÄWnnilin wirH r\pn Tiprpn subkutan oder oral die Versuchssubstanz verabreicht. Dann werden die LDso-Werte der intravenös verab-" reichten Dosen von Akonitin bei den Versuchstieren mit denjenigen LD50-Werten bei den Kontrolltieren verglichen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XIII angegeben.

Tabelle XIII

LDjn-Wert von Akonitin-nitrat nach subkutaner Injektion der Versuchssubstanz

Dosis der Versuchssubstanz

(mg/kg)

Kochsalzlösung
(zur Kontrolle)

Verbindung*)
gemäß Erfindung

Ajmalin Chinidin

(Vergleichssubstanzen)

Procainamid

0	0,22	0,22	0,25
	(0,19-0,25)	(0,20-0,25)	(0,17-0,32)
2		0,21	0,24
		(0,19-0,24)	(0,21-0,28)
4		0,26	0,29
		(0.24-0,29)	(0,23-0,37)
8

	31	1770	571	32	Procainamid

Fortsetzung	Kochsalzlösung			Chinidin
Dosis der Ver	(zur Kontrolle)	Verbindung*)	Ajmalin
suchssubstanz (mg/kg)		gemäß Erfindung	(Vergleichssubstanzen)
16		0,31	0,25
		(0,27-0,36)	(0,19-0,33)		0,22
32		0,33	0,33		(0,19-0,2)
		(0,29-0,38)	(0,29-0,38)	0,18	0,23
64		0,35	0,39	(0,16-0,21)	(0,17-0,2)
		(0,32-0,38)	(0,35-0,44)	0,17	0,23
250				(0,15-0,20)	(0,17-0,3)

500

*) = N-{2-<N,N-Diäthylaniino)-äthyl]-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid.

Tabelle XIV

LD₅₀-WeIt von Akonitin-nitrat nach oraler Verabreichung der Versuchssubstanz

Dosis der Ver	Kochsalzlösung	Verbindung*)	Ajmalin	Chinidin	Procainamid
suchsverbindung	(zur Kontrolle)	gemäß Erfindung	(Vergleichssubslanzen)
(mg/kg)
0	0,23
	(0,17-0,30)
32		0,28	0,26
		(0,23-0,37)	(0,23-0,38)
64		0,32	0,36
		(0,29-0,37)	(0,31-0,43)
125		0,49	0,33
		(0,44-0,55)	(0,30-0,36)
200		0,48	0,35	0,20
		(0,43-0,51)	(0,31-0,40)	(0,16-0,25)
500				0,18	0,26
				(0,14-0,22)	(0,21-0,30)
700				0,15
				(0,11-0,21)
1000					0,22
					(0,15-0.33)

*) = N-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyI]-2-ox'>-3-bcnzothiazolinacctamid.

S.AkuteToxizität Methode

Für jede Dosierung werden zehn 15—24 g schwere tung werden die LDs₀-Werte nach der Methode

männliche Mäuse vom dd-Stamm eingesetzt. Den Litchfield-Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in

Tieren werden die Versuchssubstanzen oral und y, der Tabelle XV angegeben, intraperitoneal verabreicht. Nach 48stündiger Beobach-

Tabelle XV Versuchssubstanz

LD₅₀ (mg/kg)

p.o.

l.p.

N-[2-(N.N-Diäthylamino)-äthylj- 540 180 2-oxo-3-bcnzothiazolinacetamid

Chinidin I 1300 300

Ajmalin Vergleichssubstanzen 460 165

Procainamid 1750 420

030 242/16

Die erfindungsgemäße Verbindungen enthaltenden Arzneimittel können daher zur Behandlung entzündlicher Zustände, die mit Schmerz, Rötung und/oder Schwellungen infolge von Änderungen der Durchlässigkeit von Geweben und Gefäßen, einer Gefäßerweite- rung, einem Austreten flüssiger Blutbestandteile und Zellbestandteile und/oder der Rückbildung von zusammenhängenden Gewebezellen und der Bildung von Granulationsgewebe zusammen auftreten, verwendet werden.

Sie sind ebenfalls bei der Behandlung bestimmter Arrhythmien brauchbar. Beispiele für die therapeutische Indikation sind die Behandlung von Vorhofflimmern, die Aufhebung von in Paroxysmen auftretender Vorhoftachycardie und die Beherrschung von ektopischen Herzkammerschlägen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in üblichen Dosierungseinheiten oder mit den bekannten Trägern als Antiphlogistika und Mittel gegen Arrhythmie verabreicht werden. In Form therapeutischer Zubereitungen können sie zusammen mit einem organischen oder anorganischen für die enterale, parenterale oder örtliche Anwendung geeigneten Trägermaterial verwendet werden. Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspension, Lösung oder Emulsion. Bei der Tablettenherstellung können die bei üblichen therapeutischen Dosierungseinheiten verwendeten Binde- und Zerfallsmittel verwendet werden. Beispiele für Bindemittel sind vilukose. Lactose, Gummi arabicum, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talkum. Beispiele für Mittel zur Förderung des Zerfalls sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxyd und Kartoffelstärke. Bei der Verabreichung in flüssiger Form können die üblichen flüssigen Träger verwendet werden.

Die Dosierungseinheiten oder therapeutisch wirksamen Mengen der Verbindungen I in der Humanmedizin können in breiten Grenzen schwanken, etwa zwischen 6,5 mg bis etwa 1,6 g oder mehr, z. B. 3,2 g. Die obere Grenze ist nur durch den gewünschten Wirkungsgrad und wirtschaftliche Gesichtspunkte begrenzt Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise etwa 65 mg bis etwa 650 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit verwendet. Aus Tierversuchen ergibt sich, daß die orale 4 > Verabreichung von 65 bis 650 mg 4mal täglich nach Bedarf eine bevorzugte tägliche Dosis darstellt. Die Dosierung des bestimmten verwendeten Wirkstoffs kann jedoch erheblich schwanken, je nach dem Alter des Patienten und dem gewünschten therapeutischen w Effekt Jede Dosierungseinheit der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung kann von etwa 5 Gcw.-% bis etwa 95 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, des Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus üblichen Trägern besteht. Als Träger sollen auch therapeutisch inaktive Materia' v> lien bezeichnet werden, die üblicherweise zusammen mit Dosierungseinheiten verwendet werden und Füll· stoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallsbeschleuniger und Lösungsmittel mit umfassen. Natürlich ist es auch möglich, die reinen Verbindungen mi ohne Trägerstaffe zu verabreichen.

Nachstehend werden erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugter Art aufgeführt:

3-[4-(2- Hydroxyaryl)-1 - piperazifiylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (F. 159-16PC);

S-i^HydroxypiperidinocarbonylmethylJ-S-chlor-

2(3H)benzothiazolinon(F.l78-18rC); N-[2-(N,N-DiäthyIamino)-älhyl]-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetamid

(Maleat,F,138,5-139,5^oC); 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonyl-

methyl]-2(3H)-benzothiazoIinon

(MaIeat,F.197-198°C); 3-(4-Methyl-l-piperazinylcarbonylmethyl)-

5-chIor-2(3H)-benzothiazoIinon

(F. 178-179°C); 3-(4-Methyl-l-piperazinylcarbonyImethyI)-

5-trifluormethyI-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 193-195⁰C); 3-[4-(2-HydroxyäthyI)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyI]-5-trifluormethyl-2(3H)-benzo-

thiazolinon (F. 166-167,5° C); N-(2-Hydroxyäthyl)-6-chlor-2-oxo-3-ber/o-

thiazolinacetamid (F. 222—223° C); N-Methyl-S-trifluormethyl^-oxo-S-benzo-

thiazolinacetamid (F. 223—224° C); 3-[4-(2-HydroxypropyIj-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 104-105° C).

Beispiel 1

(A) Ein Gemisch aus Äthyl^-oxo-S-benzothiazolinacetat (Ug), 2-(N,N-Diäthylamino)äthylamin (1.0 g) und wasserfreiem Äthanol (1,0 g) wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt Nach dem Abdestillieren des Äthanols wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure extrahiert Der Extrakt wird alkalisch gemacht unter Verwendung von einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung und mit Chloroform geschüttelt Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und farblose Kristallschuppen von N-[2-(N,N-DiäthyIamino)-äthyl]-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid (2,0 g) vom F. 138,5-139,5"C erhalten. Die Base wird mit Maleinsäure in üblicher Weise in das Maleat umgewandelt, das einen F. 125 -128° C hat

(B) Eine Lösung von 600 mg Äthyl-2-oxo-benzothiazolinacetat wird mit überschüssigem l-(2-Hydroxyäthyl)piperazin etwa 20 Stunden auf 100° C erhitzt Nach dem Abkühlen wird eine große Menge Wasser zugefügt und das erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit lOprozentiger Salzsäure geschüttelt. Die Salzsäureschicht wird mit Äther gewichen, mit einer 20prozentigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahie-1. Der Chloroformextrakt wird m'.i Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und ergibt Kristalle von 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)'l-piperazinylcarbonylmethyl]-2(3H)-benzothiazolinon. F. des Maleats:197-198"C

(C) Eine Lösung von 4,0 g Äthyl-5-chlor-2-oxo-3-benzothiazolinacetat in l-(2-Hydroxyäthyl)piperazin wird 24 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit lOprozentiger Salzsäure geschüttelt. Der Salzsäureextrakt wird mit Chloroform gewaschen, mit lOprozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl

(5,5 g) wird stehen gelassen bis zur Kristallisation und aus einem Gemisch aus 40 ml Äthylacetat und 15 ml Äthanol umkristalüsiert und 3,2 g farblose Kristalle von

chlor-2(3H)-benzothiazolinon vom F. 159— 16PC erhalten.

Weitere Beispiele von Verbindungen, die in ähnlicher Weise hergestellt werden können, sind:

N-[2-(N,N-D!äthylamino)äthyl]-5-chlor-2-oxo-benzothiazolinacetamid

(F. 127-128^OC; Maleat R 119-12PC); N-[3-(N,N-DiinethyIamino)propyI]-2-oxo-3-benzothiazolinacetamid

(Maleat F. 155-156° C);
3- (4-Methyl-1 -piperazinylcarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 178-179° C);
3-(4-Methyl-l-piperazinylcarbonylmethyl)-5-trifIuormethyl-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 193-15»;? C);
3-[4-(2-HydroxyäthyI)-l-piperazinylcarbonylmethyI]-5-trifluormethyl-2-(3H)-benzo-

thiazo!inon(F. 166-167,5⁰C); 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonylmethyl]-4-chlor-2(3H)-benzothiazoIinon

(F. 189-19PC);
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonylmethyl]-6-chlor-2(3H)-benzothiazoIinon

(F.171-173°C);
3-(4-Hydroxypiperidinocarbonylmethyl)-5-trifluorm&;hyI-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 197-199" C);
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-p'perazinyIcarbonyl-

methyl]-4-chlor-2(3H)-ber.zoth:\iolinon

(F. 189-19PC);
N-(2-Hydroxyäthyl)-6-chlor-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetamid (F. 222-223° C); S-il-PiperazinylJ-carbonylmethyl-S-chlor-

2(3H)-benzothiazolinon (F.211 -212° C); 3-[4-(2-Hydroxypropyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyI]-5-chIor-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 104-105° C);
3-[4-(3*Hydroxypropyl)-1 -piperazinylcarbonylmeihyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon (Ri⁰C)

()
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonylmethyl]-7-chlor-2(3H)-benzothiazolinon

(R 170-172° C);
N-(2-Hydroxypropyl)-6-chlor-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetamid (F. 169— 173° C); N-t2-(N,N-Diäthylarnino)-äthyl]-5-trifluormethyl^-oxoO-benzothiazolinacetamid (R 131 -132° C).

Beispiel 2

(A) Ein Gemisch aus 5,04 g
thiazolinesxigsäure und 50 ml Thionylchlorid wird Stunden am Rückfluß erhitzt und das Thionylchlorid wird abdestilliert. Das erhaltene 6'Chlor^oxo=3«ben* zothiazolinacetylchlorid wird in einem Gemisch aus ml wasserfreiem .Benzol und 30 ml wasserfreiem Chloroform gelöst Jind die Lösung tropfenweise zu einem Gemisch aus 12 ml Benzol, 3,4 g 2-Aminoäthanol, 5,6 ml Wasser und 1,4 g Natriumcarbonat unter Kühlen und Rühren im Eiswasserbad zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt

und nach Zugabe von 70 ml Wasser noch einige Minuten weiter gerührt Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert und 2,0 g weiße baumwollartige Kristalle von N-(2-Hy-

droxyäthylJ-ö-chlor^-oxo-S-benzothiazoUnacetamid vom R 222-223° C erhalten,

(B) Ein Gemisch aus 4,4 g S-Chlor^-oxo-S-benzothiazolinessigsäure und Thionylchlorid wird einige Stunden am Rückfluß erhitzt und Thionylchlorid abdestilliert Das erhaltene S-Chlor-oxo-S-benzothiazo-Iinylacetylchlorid wird in Benzol gelöst und die Lösung tropfenweise zu einem Gemisch aus 4,0 g 2-(2-Aminoäthoxy)äthanol, 2,2 g Natriumcarbonat 12 ml Wasser und 40 ml Benzol zugegeben und unter Kühlung in einem Eiswasserbad gerührt Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 60° C gerührt Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert und 3,6 g farblose Schuppen von N-[2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyI]-5-chlor-2-oxo-2-benzothiazolinacetamid vom F. 133— 134^s C erhalten.

N-Methyl-S-trifluormethyl^-oxo-S-benzo-

thiazolinacetamid (F. 223 - 224° C);
N-(2-Hydroxypropyl)-7-chlor-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetamid(F. 189- 19PC);
N-(2-HydroxypropyI)-5-chIor-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetaniid (F. 155—156° C);
N-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetamid (F. 223 - 224° C);
S-O-PiperazinylJcarbonylmethyl-S-chlor-

2(3H)-benzothiazol (F. 211 -212° C);
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-6-chlor-2(3H)-benzothiazolinon

(R 174-176° C);
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-5-chlor-2(3H)-beazothiaiOlinon

(R 159-16PC);
S-^-HydroxypiperidinocarbonylinethylJ-S-chlor-

2(3H)-benzothiazolinon(F. 178- 18PC);
N-[2-(N,N-DiäthyIamino)-äthyl>2-oxo-3-benzo-

thiazoIinacetamid(F. 138,5-139,5° C);
3-[4-(2- Hydroxy äthyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-2(3H)-benzothiazolinon

(Maleat, F. 197-198° C);
3*(4-MethyU 1 *piperazinylcarbonylmethyl)-

5-chIor-2(3H)-benzothiazolinon

(R 178-179° C);
3-[4-(2-Hydroxypropyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 104-105° C);

3-[4-(HydroxypropyI)-1 -piperazinylcarbonylmethyl]-5-chIor-2(3H)-benzothiazoIinon

(R 118-120° C);
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-7-chlor-2(3H)-benzuthiazoIinon

(F.170-172°C);
N'(2«Hydroxypropyl)'6'Chlor»2=oxo=3=benzo

thiazolinacetamid (F. 169- 173° C).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,45 g 3-(l-Piperazinylcarbonylmethyl)-5-ch!or-2(3H)-benzothiazolinon in 30 ml Methanol wird 0,25 g Propylenoxid zugegeben und das

erhaltene Gemisch 5 Stunden auf 50⁰C erwärmt, während welcher Zeit zweimal 0,3 g Propylenoxid zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt Das als Rückstand erhaltene öl wird aus Petroläther kristallisiert und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert und 0,43 g farblose Nadeln von 3-[4-(2-HydrojcypropylJ-l-piperazinylcarbonylmethylJ-S-chlor-2(3H)-benzothiazolinon vom F, 112-115°C erhalten.

Weitere Beispiele für ähnlich herstellbare Verbindungen sind:

3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonyl-

methy!]-5-ch!or-2(3H)-benzothiazolinon

(F.159-161°C);
3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonyl-

methyl]-6-chIor-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 175-177° C);
3-[4-(2-HydroxyäthyI)-l-piperazinyIcarbonyl-

methyl]-5-trifluormethyI-2(3H)-benzo-

thiazolinon (F. 166 -167,5⁰C);
3-[4-(2-HydroxyäthyI)-1 -piperazinylcprbonyl-

methyl]-4-chIor-2(3H)-benzothiazoIinon

(F.189-191-C);
N-(2-Hydroxyäthyl)-6-chlor-2-oxo-3-benzo-

thiazoIinacetamid(F.222-223°C);
N-(2-Hydroxypropyl)-7-chIor-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetamid (F. 189 -191 ° C);
N-(2-HydroxypropyI)-5-chlor-2-oxo-3-benzo-

thiazoIinacetamid(F. 155-156° C);
N-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlor-2-oxo-3-benzo-

thiazolinacetamid (F. 223 - 224° C);
3-[-(2-Hydroxybutyl)-1 -piperazinylcarbonyl-

methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon

(F. 95-98° C).

Äthanol kristallisiert und 370 mg Kristalle von 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1 -piperazinylcarbonylmethylJ-S-chlor-2(3H)-benzothi'azolinon vom F. 159-160°C erhalten. Dieses Produkt kann in herkömmlicher Weise in das Hydrochlorid (F. 265°C [Zersetzung]) umgewandelt werden.

Weitere Beispiele für ähnlich herstellbare Verbindungen sind:

ι ο 3-[4-(3-HydroxypropyI)-l -piperazinylcarbonylmethyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon
(F. 118-120⁰C).

Weitere Beispiele von Verbindungen, die gemäß den is Beispielen hergestellt werden können, sind die folgenden:

3-[4-(2-Hydroxybutyl)-l-piperazinylcarbonyl-

methyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon;
3-[4-(3-Hydroxypropyl)-l -piperazinylcarbonyl-

methyl]-5-chIor-2(3H)-beui.othiazolinon;
3-[4-(2-Hydroxyäthyi)-1 -piperaz-nylcarbonylmethyl]-5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon;
3-(4-Hydroxypiperidinocarbony!methyl)-5-chlor-

2(3H)-benzothiazolinon;
3-(4-Methyl-l-piperazinylcarbonyImethyl)-5-trifluormethyl-2(3H)-benzothiazolinon;
N-t2-(N,N-Diäthylaminoäthy])]-5-trifluor-JO methyI-2-oxo-3-benzothiazoiinacetamid.

Anwendungsbeispiel

Es werden Tabletten aus folgenden Bestandteilen J5 hergestellt:

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 500 mg 3-(l-PiperazinyIcarbonylmethyl)-5-chlor-2(3H)-benzothiazoIinon, 400 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat, 300 mg 2-HydroxyäthyIbromid und 20 ml wasserfreiem Äthanol wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthylacetat und N-[2-(N,N-Diäthylamino)äthyl]-

2-oxo-3-benzothiazolinacetam:d 12,5 g

Lactose έ!0 g
Stärke 5 g

Magnesiumstearat 2 g

Der Wirkstoff, Lactose und Stärke werden gründlich gemischt und granuliert Zum Tablettieren wird das Magnesiumstearat zugefügt, mit dem Granulat vermischt und das Gemisch aus einer Drehpresse tablettiert. Es werden 100 Tabletten von je 125 mg Wirkstoff hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

J. 2-Oxo-3-benzothiazolinacetamid-Derivate der allgemeinen Formel I

c==o

N R³

I /

CH₁-CO-N

(I) ίο

in der

Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die

Trifluormethylgruppe darstellt, R² für ein Wasserstoffatom steht und R³ einen niederen Alkyl-, niederen Hydroxyalkyl- oder Hydroxyäthoxyäthylrest oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH₂-CH₂-N

JO

R⁵

bedeutet, in der R« und R⁵ niedere Alkylreste sind, oder die Gruppe der allgemeinen Formel

R²

die 4-Hydroxypipcridino- oder eine I-Piperazinylgruppe, die gegebenenfalls in 4-Slellung durch einen ;<> Methyl- oder Athylrest oder durch eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CII₂-CH-OII

in der R* Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe w> ist, substituiert ist, bedeutet.
2. N-[2-(N,N-Diäthylamino)äthyl]-2-oxo-3-ben/othiazolinacctamid.
3. 3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinylcarbonylmetnyl]-5-chlor-2(3H)-benzothiazolinon. h->
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

R¹ —

(H)

in der R¹ die genannte Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat davon mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel IV

R¹

X —CH₂-CO-N

(IV)

R³

in der X ein Halogenatom bedeutet und R² und R3 die genannte Bedeutung haben, oder (b) eine Carboxymethylverbindung der allgemeinen Formel III

(HI)

CH₂-COOH

oder deren Salz oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin der allgemeinen Formel V

HN

R²

(V)

in der R² und R) die genannte Bedeutung haben, kondensiert oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R³ ein Rest

R⁴

-CH₂CII₂N

ist, als Alkylhalogenid im Verfahren (a) eine Aziridinylverbindung der allgemeinen Formel

_? — CO — N

bzw. als Amin im Verfahren (b) Aziridin

verwendet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel la

(Ia)

IO

CH₂-CO-N

gegebenenfalls mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt und das Umsetzungsprodukt oder die Verbindung der allgemeinen Formel Ia selbst in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure mit einem Amin der allgemeinen Forme!

R⁴

HN

4
\

20

25

R⁵

umsetzt oder

(d) die Kondensation nach (a) bzw. (b) mit einem Alkylhalogenid bzw. Amin der allgemeinen Formeln

X-CH₂-CO-N

4
\

CH₂-CH₂-OH

J5

40

HN

CH₂-CH₂-OH

vornimmt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

Verbindung der allgemeinen Formel

■■-0

CH₂-CO-N

CH₂-CH₂-X"

in der X" ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

4
\

R⁵

umsetzt oder

(e) die Kondensation nach (a) bzw. (b) mit einem Alkylhalogenid bzw. Amin der allgemeinen Formeln

X-CH₂-CO-N NH

HN NH

vornimmt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

in üblicher Weise halogeniert und die erhaltene in der R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest ist,

S
S. N =o N H / -CH₂-OII 55 entweder mit
nen Formel CHj—CO —N
\ NH
/ > CII₂- \
CIl₂ einem Alkylenoxid der allgemei- CO-N 60 CH₂ CH
\ / \ /
O — R" (VJ

oder mit einem Halogenäthanol der allgemeinen Formel

X"' —CH₂-CH₃-OH

in der X'" ein Halogenatom ist, umsetzt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1, und übliche Verdünnungsmittel und/ oder Trlsger- und/oder Hilfsstoffe. in

Die Erfindung betrifft 2-Oxo-3-benzcthiazolinacetamid-Derivate, welche entweder eine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung aufweisen oder zur Behandlung von Arrhythmie eingesetzt werden können. Sie eignen sich daher als Arzneimittel. Diese neuen 2-Oxo-3-benzothiazoIinacetamid-Derivate weisen die allgemeine Formel I auf

I".

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Besonders günstige Eigenschaften als Antiphlogistika weisen die folgenden Verbindungen auf: