DE3618724C2 - N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere
mit die Strahlenempfindlichkeit erhöhender Wirkung.
Es sind verschiedene Verbindungen mit die Strahlen
empfindlichkeit erhöhender Wirksamkeit bekannt. Es sei
zum Beispiel auf die folgenden Verbindungen beziehungs
weise Veröffentlichungen hingewiesen:
3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-propan-2-ol der Formel
3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-propan-2-ol der Formel
(Misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore und S. Gulyás:
Radiat. Res. 75 [1978], 541 bis 555; J.E. Pedersen und
Mitarbeiter: Br. J. Cancer 39 [1979], 429 bis 433);
1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol der Formel
1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol der Formel
(Metronidazol; Adams G.D.: Int. I. Radiat. Biol. Relat.
Stud. Phys. Chem. Med. 35 [2] [1979] 151 bis 160) und
Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel
Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel
(Diamide; J.W. Harris, J.A. Power und C.I. Koch: Radiat.
Res. 64 [1975], 270 bis 280).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene
pharmakologische, insbesondere die Strahlenempfindlich
keit erhöhende, Wirkungen aufweisende neue Chinolinderi
vate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Er
findung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxa
midinamide der allgemeinen Formel
worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5gliedrigen hetero cyclischen Rest der allgemeinen Formel
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5gliedrigen hetero cyclischen Rest der allgemeinen Formel
in welchletzterer
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, einen, ge
gebenenfalls 1 oder mehr weitere[s]
Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-,
und/oder Schwefelatom(e) aufweisen
den und/oder gegebenenfalls durch 1
oder mehr gleiche oder verschiedene
Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit
1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy
alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoff
atom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7
Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonylrest(e) mit
1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n)
substituierten, 5- oder 6gliedrigen heterocyc
lischen Rest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der
allgemeinen Formel I bilden Tautomere gemäß den folgen
den Formeln.
Die Erfindung umfaßt alle tautomeren Formen der N-[3-
(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen
Formel I.
Die Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt
sein. Beispiele für sie sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-
und Isopropoxyrest. Auch die Alkylreste können gerad
kettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl- und Isobutylreste. Der Ausdruck
"Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Vorzugsweise ist das Halogenatom, für welches X ste
hen kann, ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere Chlor
atom.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest, für den
X stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Hydroxyalkylrest,
für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbe
sondere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en)
ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest,
für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbe
sondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en)
im Alkoxyteil ist.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der Alkoxyalkylrest,
für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbeson
dere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) im
Alkylteil ist.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R3 stehen
kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2,
Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, 1 oder 2 Hetero
atom(e) aufweist.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungs
weise die Substituent(en), durch welche[n] der hetero
cyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff
atom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, in
der beziehungsweise den 4- und/oder 3-Stellung(en) des
heterocyclischen Ringes, wobei die 4-Stellung besonders
bevorzugt ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die
Alkylrest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel
ches sie gebunden sind, darstellen können, substituiert
sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en) ist be
ziehungsweise sind.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise
die Hydroxyalkylrest(e), durch welche[n] der heterocycli
sche Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen können, substi
tuiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbeson
dere 1 oder 2, ganz besonders 2, Kohlenstoffatom(en) ist
beziehungsweise sind.
Außerdem ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise
die Alkoxyrest(e), durch welche[n] der heterocyclische
Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an
welches sie gebunden sind, darstellen können, substi
tuiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, insbe
sondere 1 oder 2, ganz besonders 1, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungs
weise die Alkoxycarbonylrest(e), durch welche[n] der he
terocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stick
stoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen kön
nen, substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 2 bis 5,
insbesondere 2 oder 3, ganz besonders 2, Kohlenstoff
atom(en).
Es ist bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, ein, gegebenen
falls wie oben angegeben substituierter Morpholino-,
Piperazino-, Piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.
Besonders bevorzugt ist der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel
ches sie gebunden sind, darstellen können, ein Morpholino-,
Piperazino-, Piperidino-, 4-[2′-(Hydroxy)-äthyl]
-piperazino-, 4-[Hydroxy]-piperidino- oder Pyrrolidino
rest ist.
Vorzugsweise bedeutet X Wasserstoff.
Z steht bevorzugt für -O- [Sauerstoff].
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße N-[3-(Nitro)-
chinol-4-yl]-carboxamidinamide sind N-[3-(Nitro)-chinol-
4-yl]-[morpholino]-carboxamidin und seine Säureadditions
salze.
Zweckmäßig sind erfindungsgemäß die Säureadditions
salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der
allgemeinen Formel I solche mit pharmazeutisch brauchba
ren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren,
zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel
säure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, zum
Beispiel Glyoxylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronen
säure oder Milchsäure, sein.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß 3-(Nitro)-chinolinderi
vate der allgemeinen Formel
worin Y für eine austretende Gruppe steht und X und n
die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Säureaddi
tionssalze derselben mit Carboxamidinamiden der allge
meinen Formel
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder Säureadditionssalzen derselben umgesetzt werden
und gegebenenfalls die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol-
4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in
Säureadditionssalze überführt werden oder die erhalte
nen Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidin
amide der allgemeinen Formel I in die freien N-[3-
(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen
Formel I oder in andere Salze überführt werden.
Zweckmäßig wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolin
derivate der allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer
Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden der allge
meinen Formel III beziehungsweise ihren Säureadditions
salzen in ein oder mehr inerten organischen Lösungsmit
tel(n) als Reaktionsmedium durchgeführt. Dabei wird be
ziehungsweise werden als inerte[s] organische[s] Lö
sungsmittel Alkohol(e), vorzugsweise 1 oder mehr Chlor
kohlenwasserstoff( e) und/oder polare[s] aprotische[s]
Lösungsmittel verwendet. Besonders bevorzugt wird be
ziehungsweise werden als inerte[s] organische[s] Lösungs
mittel Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd und/oder Dimethylacetamid verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungs
weise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidin
amiden der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren
Säureadditionssalzen bei 0 bis 150°C, insbesondere
70 bis 100°C, durchgeführt.
Gegebenenfalls wird die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II beziehungs
weise ihrer Säureadditionssalze mit den Carboxamidinamiden
der allgemeinen Formel III beziehungsweise ihren Säure
additionssalzen in Gegenwart von 1 oder mehr säurebin
denden Mittel(n) durchgeführt.
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden als säure
bindende[s] Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) ins
besondere Triäthylamin und/oder Pyridin, verwendet. Vor
teilhaft kann auch ein Überschuß der als Ausgangsstoffe
verwendeten Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III
beziehungsweise Säureadditionssalze derselben als säure
bindendes Mittel verwendet werden.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver
fahrens werden die Carboxamidinamide der allgemeinen
Formel III und/oder 3-(Nitro)-chinolinderivate der all
gemeinen Formel II in Form von Säureadditionssalzen ver
wendet und die Carboxamidinamide der allgemeinen Formel
III beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der all
gemeinen Formel II aus ihren Säureadditionssalzen im
Reaktionsgemisch mit Basen freigesetzt. Vorteilhaft
können als Säureadditionssalze der Carboxamidinamide
der allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II Hemisulfate
verwendet und das Freisetzen der Carboxamidinamide der
allgemeinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-chino
linderivate der allgemeinen Formel II aus ihren Hemi
sulfaten ein Reaktionsgemisch mit Alkalialkoholaten,
zum Beispiel Natrium- und/oder Kaliummethylat und/oder
-äthylat, vorgenommen werden.
Ein weiteres Beispiel für verwendbare Salze sind
die Hydrochloride.
Vorzugsweise werden als 3-(Nitro)-chinolinderivate
der allgemeinen Formel II solche, bei welchen Y für
Halogen, insbesondere Chlor, steht, verwendet. Y kann
jedoch jegliche andere austretende Gruppe, welche bei
der Umsetzung mit den Carboxamidinamiden der allge
meinen Formel III abgespalten wird, bedeuten.
Die Umsetzung der 3-(Nitro)-chinolinderivate der
allgemeinen Formel II beziehungsweise ihrer Säureaddi
tionssalze mit den Carboxamidinamiden der allgemeinen
Formel III beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen
verläuft innerhalb einiger Stunden. Die N-[3-(Nitro)-
chinol-4-yl]-carboxamidinamide der allgemeinen Formel I
können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Ver
fahrensweisen isoliert werden. So kann zum Beispiel in
der Weise verfahren werden, daß nach dem Ende der Reak
tion das Reaktionsgemisch abgekühlt wird und das aus
geschiedene Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren
abgetrennt und danach gewaschen und getrocknet wird.
Das Überführen der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in ihre
Säureadditionssalze kann nach an sich bekannten Ver
fahrensweisen durch Umsetzen mit den entsprechenden
Säuren in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II und Car
boxamidinamide der allgemeinen Formel III sind bekannt
oder können nach an sich bekannten Verfahrensweisen her
gestellt worden sein (A.R. Surrey, R.A. Cutier: J.Am.
Chem.Soc. 73 [1951], 2415; R.B. Fearing, S.W. Fox:
J.Am.Chem.Soc. 76 [1955], 4382 bis 4385; Org. Synth.
Coll. Vol. III 440, John Siley et Sons, Inc. [1955]).
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindung(en) als Wirk
stoff(e), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder
mehr üblichen festen und/oder flüssigen inerten phar
mazeutischen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vor
gesehen.
Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide haben nämlich wertvolle pharmabiolo
gische Wirkungen. Insbesondere üben sie eine die Strahlen
empfindlichkeit erhöhende Wirkung aus und machen hypoxi
ale Zellen höchstempfindlich gegenüber therapeutischer
Bestrahlung. Durch die weiter unten gebrachten Vergleichs
versuchsergebnisse wurde nachgewiesen, daß die erfindungs
gemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide in
ihrer Wirksamkeit den bekannten Verbindungen gleicher
Wirkungsrichtung überraschenderweise eindeutig über
legen sind.
Die Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit der Ge
schwulstzellen und Gewebe mit chemischen Verbindungen
geschieht wie folgt.
Die wirksame Behandlung der menschlichen
bösartigen Geschwülste beruht zur Zeit auf
chirurgischem Eingriff, auf der Verwendung von
chemoterapeutischen Arzneimitteln und auf der
Inaktivierung durch ionisierende Strahlung. In der
Heilung der Geschwülste geschah ein bedeutender
Fortschritt durch die Anwendung der obenerwähnten
Verfahren an sich oder in ihrer Kombination. In vielen
Fällen aber blieb das erwartete Ergebnis aus. Die Ursache
der Erfolglosigkeit kann man auf mehrere Faktoren
zurückführen, unter anderen darauf, daß die Strahlen
resistenz der Geschwulstzellen größer ist als in
normalen Geweben. Zur Aufhebung dieses bewiesenen
Unterschiedes wären strahlenbiologisch wirksamere,
neuartige Strahlungen nötig. Nach allgemeiner Meinung
ist jedoch eine weitere Erhöhung der Leistung der
Strahlenquellen in Zukunft nicht zu erwarten.
Der Anwendung der hoch LET-wertigen Strahlungen, wie
Neutronen, Protonen, Mesonen und Ionen, sind
durch technische und finanzielle Hindernisse Schranken
gesetzt. Eine Möglichkeit der Erhöhung der
therapeutischen Wirkung wäre die Steigerung der
Empfindlichkeit der Krebszellen und die Schonung der
normalen Gewebe und Zellen durch Radioprotektoren
[Radioprotektion]. Auf diesem Grund begannen die
Forschungen auf der ganzen Welt und so fand man die
große Gruppe der sogenannten "Electronaffin-Radio
sensitoren", und innerhalb dieser Gruppe die Nitro
imidazolderivate. Die besonders günstigen und wirksamen
Vertreter der Nitroimidazole sind das Metronidazol
{1-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-2-[methyl]-5-[nitro]-imidazol} und
Misonidazol {3-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-imidazol-1′-yl]-
propan-2-ol}. Diese chemischen Substanzen sind fähig,
die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast
ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung zu
steigern. Aber bei der klinischen Ausprobierung der
erwähnten Arzneimittel traten schwere neurotoxische
Symptome bei den Kranken auf. Diese Tatsache hemmt die
Anwendbarkeit dieser Chemikalien bei der Therapie von
Patienten.
Für die Kennzeichnung der Änderungsfähigkeit
der Strahlenwirkung verwendet man die Parameter der
Überlebenskurven der Zellkulturen (T.W. Wong, G.F. Whitmore
und S. Gulyas: Radiat. Research 75 [1978], 545 bis 555).
Für die Charakterisierung der Kurven ist vor allem
wichtig, wie steil die exponentielle Strecke der
Überlebenskurve ist. Für diesen Zweck sind die mittlere
lethale Dosis [Do] und die Extrapolationszahl [N]
geeignet.
Die Dosisvermehrungswirkung ist jene Eigenschaft
dieser Verbindungen, wodurch die Kurve steiler wird,
das heißt, der Do-Wert abnimmt.
Auf die Wirkung der Dosisaddierungsfähigkeit
verringert sich die Schulter der Überlebenskurve, weswegen
die sogenannte sygmoidale Kurve, welche
charakteristisch für Säugetierezellen ist, in einen
exponentiellen Typ übergeht. Dies bedeutet, daß die
Zerstörung der unbehandelten Zellen erst nach einer
bestimmten Strahlungsdosis anfängt, aber das Zellensterben
nach der Behandlung mit diesen Verbindungen schon
mit kleinerer Strahlendosis zu erwarten ist.
Für die Charakterisierung der Strahlenwirkungs
veränderung dient noch die scheinbare Schwellendosis
[quasi threshold dose, Dq]. Diese Dosis gibt die
Schulterbreite an [Dq=DolnN]. Diese Dosis
bedeutet vom Gesichtspunkt der biologischen
Wirkung jene minimale Strahlungsdosis, die zur
signifikanten Zelltötung nötig ist. Die bekannten
Nitroimidazolderivate können die Strahlenempfindlichkeit
der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die
Dosisvermehrungswirkung steigern. Der weitere Nachteil
der Nitroimidazolderivate liegt darin, daß schwere
neurotoxische Symptome bei Patienten während der
klinischen Ausprobierung nach der Einnahme einer
wirksamen Dosis auftreten; deshalb ist die Anwendung dieser
Verbindungen in der klinischen Praxis beschränkt.
Die erfindungsgemäßen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide zeigen auf eine überraschende
Weise die oben erwähnten Nachteile nicht. Diese
besitzen gleichermaßen eine Dosisvermehrungs
effektivität und Dosisaddierungswirkung neben günstiger
Toxizität. Deshalb kann man sie zur kombinierten
Behandlung der Humangeschwülste ausgezeichnet verwenden.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann mit den folgenden Versuchen nachgewiesen werden:
- 1. Die Toxizität und der Strahlungs
modifikationseffekt der erfindungsgemäßen Verbindungen
würden mit der Aktivität der literaturgemäß wert
vollsten Nitroimidazolverbindung, des Misonidazols,
verglichen. Es wurde die Wirkung von erfindungsgemäßen
Verbindungen und des Misonidazols in einem identischen
Test-System in vitro [CHO-Zellen] und unter ähnlichen
Bedingungen [oxygenisierte und hypoxiale Umgebung,
α-Gewebskulturmedium mit 10% Kalbsmolke (FKS)].
Einer der hervorragenden
Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen, das
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin,
hat eine ähnliche Toxizität wie das Misonidazol. Das
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carboxamidin
zeigt auch an Versuchstieren [CFLP-Maus] eine gün
stige Toxizität, wie es aus der Tabelle I hervorgeht.
- 2. Die bekannten Nitroimidazolderivate - wie
schon erwähnt - haben fast ausschließlich eine Dosis
vermehrungswirkung. Die Überlebenskurve wird steiler,
dadurch wird die mittlere lethale Dosis [Do] geringer.
Demgegenüber zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine dosisvermehrende und dosis
addierende Wirkung. Und so geht die sogenannte
sygmoidale [schulterförmige] Überlebenskurve, welche
für Säugetierenzellen charakteristisch ist, in eine
exponentielle Ablaufkurve über. Der Wert der
resultierenden Extrapolationszahl [N] wird auf 1
erniedrigt.
Diese obengenannte in der Fachliteratur für wichtig gehaltene Wirkung erweist sich im Fall von Miso nidazol als nur in geringem Maße vorliegend (T.W. Wong, G.F. Whitmore and S. Gulyás: Radiat. Res. 75 [1978] 541 bis 555). In der hypoxialen Umgebung, nach mehrstündiger Inkubation wird der Wert der Extrapolationszahl [N] nicht geringer als 5. Im Fall der anderen bekannten Verbindung, des Diamids, trat - abhängig von der Konzentration des Wirkstoffes - eine Dosisvermehrungs- oder Dosisaddierungs-Wirkung auf, aber die beiden Wirkungen erschienen nicht gleichzeitig (J.W. Harris, J.A. Power and C.J.Koch: Radiat. Res. 64 [1975], 270 bis 280). Das Diamid erwies sich bei höherer Temperatur [37°C] als außerordentlich toxisch und deshalb konnte die Ausprobierung im menschlichen oder tierischen Organismus nicht in Frage kommen. - 3. Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verbin
dungen überragt den der bekannten anderen
chemischen strahlungsensibilisierenden Chemikalien,
wenn man einen Vergleich hinsichtlich der Effektivität der
Dosisvermehrungswirkung zieht. Das kann man numerisch
mit der mittleren lethalen Dosis charakterisieren.
Die Versuche wurden an hypoxialen chinesischen Hamster
zellen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
der Tabelle II zusammengefaßt.
Aus den Angaben der Tabelle II geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine stärkere dosisvermehrende Wirkung als die bekannten Referenz stoffe hat.
- 4. Die Bestimmung der scheinbaren Schwellen
dosen [Dq]. Dieser Wert bedeutet von biologischer
Hinsicht, welche minimale Dosis man zum Eintreten des
Endpunktes [Zelltötung] braucht. Die erhaltenen
Ergebnisse enthält die Tabelle III.
Die Angaben der Tabelle III beweisen, daß sich das
Zellsterben im Falle des bekannten Misonidazols nur
über 5 Gray zeigt, demgegenüber verursacht eine Vor
behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung und
eine Bestrahlung mit kleiner Dosis schon bedeutende
Zellzerstörung.
Gy = Gray = die SI-Maßeinheit der absorbierten Strah
lendosis. 1 Gy ist die Strahlendosis, welche von 1 kg
Masse absorbiert wird, wenn ihr 1 Joule Energie durch
ionisierende Strahlung mit konstanter Intensität gege
ben wird.
Es wurde mit an Nagetieren [Mäusen] durchgeführten
Versuchen bewiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbin
dungen im tierischen Organismus eine vorteilhafte
strahlungsensibilisierende Fähigkeit haben. Die beobach
tete langdauernde Sensibilisierung wies indirekt nach
intravenöser oder peroraler Verabreichung des Stoffes
auf langsamen Stoffwechsel des Moleküls, auf starke
Bindung an das Gewebe hin. Es ist auch sehr wahrschein
lich, daß das Molekül den Strahlungsmodifikationseffekt
in seiner unveränderten Form entwickelt. Das muß darum
betont werden, weil einige Verbindungen [hauptsächlich
die Nitrofuran- und Nitrobenzolderivate] vorteilhafte
Fähigkeiten in bakteriellen und in vitro gezüchteten
Säugetiere-Zellsystemen zeigten, aber im tierischen
Organismus wegen der in vivo erfolgenden schnellen Zer
setzung und Ausscheidung völlig unwirksam waren.
Günstige Ergebnisse wurden auch bei an transplan
tierbaren Maustumoren durchgeführten Untersuchungen er
halten, (Lewis Lungenkrebs solid tumor, Sugiwara und
Stock, Cancer Res. 15 [1955], 38). Nach einer Vorbe
handlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in rela
tiv niedriger Konzentration [0,2 mM] und lokaler Bestrah
lung von 10 Gy wurde ein Wert von 1,5-2 für "Sensitising
Enhancement Ratio" [SER] erhalten.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt
von mehreren Faktoren ab [z. B. Aktivität des verwendeten
Wirkstoffes und Zustand des Kranken] und wird immer
durch die Vorschriften des Arztes bestimmt. Es kann im
allgemeinen festgestellt werden, daß die tägliche orale
Dosis etwa 0,25-5,0 g/m2 Körperoberfläche - d. h. etwa
6-120 mg/kg - beträgt. Diese Werte sind jedoch nur von
informativem Charakter und die verwendete Dosis kann so
wohl unterhalb als auch oberhalb der Grenzen des obigen
Intervalls liegen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in Form von
zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten
pharmazeutischen Präparaten fertiggestellt werden. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B.
als Tabletten, Drag´es und Kapseln, oder flüssiger Form,
z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorlie
gen. Die pharmazeutischen Präparate können inerte Träger,
z. B. Talk, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magne
siumstearat und/oder Stärke, und/oder pharmazeutische
Hilfsstoffe, z. B. Emulgier-, Dispergiermittel, das Zer
fallen fördernde Mittel, den Geschmack verbessernde
Stoffe, Puffer, und den osmotischen Druck verändernde Mittel,
enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann
nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen
Industrie erfolgen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Eine Lösung von 8,56 g [0,02 Mol] Morpholino
carboxamidin-hemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und
25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt,
worauf das gebildete Natriumsulfat abfiltriert wird.
Der so erhaltenen äthanolischen Morpholinocarboxamidin
lösung werden 2,09 g [0,01 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin
zugesetzt und die entstandene orangefarbige Suspension
wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das
ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, nacheinander
mit Wasser, Chloroform und Äthanol gewaschen und
getrocknet. Es werden 2,62 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten. Ausbeute 87%, F.: 228-230°C
[Äthanol].
Analyse:
berechnet: C% 55,81; H% 5,04; N 23,23;
gefunden: C% 55,73; H% 5,08: N 23,19.
Analyse:
berechnet: C% 55,81; H% 5,04; N 23,23;
gefunden: C% 55,73; H% 5,08: N 23,19.
Das mit einer äquivalenten Menge von Glyoxylsäure
gebildete Salz des N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-
carboxamidins schmilzt bei 144-146°C; der Schmelzpunkt
des Hydrochlorids beträgt 252-254°C.
Eine Lösung von 3,86 g [0,02 Mol] Tetrahydro
furfurylguanidinhemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat
und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt. Zur entstandenen Tetrahydrofurfurylguanidin
und Natriumsulfat enthaltenden Suspension werden
4,16 g [0,02 Mol] 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang
zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, die
ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert,
nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonat
lösung, Wasser, Äthanol und Chloroform gewaschen
und getrocknet. Es werden 4,4 g der im Titel genannten
Verbindung erhalten, Ausbeute 70,5%, F.: 210-212°C.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,28; H% 5,59; N% 22,30.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,28; H% 5,59; N% 22,30.
Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2,
mit dem Unterschied, daß man die entsprechenden
Ausgangsstoffe verwendet. Es werden die folgenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
F.: 232-234°C, Ausbeute 91%.
Analyse:
berechnet: C% 55,80; H% 5,85; N% 24,41;
gefunden: C% 56,68; H% 5,99; N% 24,31.
Analyse:
berechnet: C% 55,80; H% 5,85; N% 24,41;
gefunden: C% 56,68; H% 5,99; N% 24,31.
F.: 210-212°C, Ausbeute 85%.
Analyse:
berechnet: C% 57,87; H% 4,21; N% 22,50;
gefunden: C% 57,97; H% 4,47; N% 22,31.
Analyse:
berechnet: C% 57,87; H% 4,21; N% 22,50;
gefunden: C% 57,97; H% 4,47; N% 22,31.
F.: 228-230°C, Ausbeute 80%.
Analyse:
berechnet: C% 52,36; H% 4,76; N% 25,44;
gefunden: C% 52,51; H% 4,98; N% 25,12.
Analyse:
berechnet: C% 52,36; H% 4,76; N% 25,44;
gefunden: C% 52,51; H% 4,98; N% 25,12.
F.: 166-168°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 53,97; H% 5,23; N% 24,21;
gefunden: C% 53,79; H% 5,45; N% 24,30.
Analyse:
berechnet: C% 53,97; H% 5,23; N% 24,21;
gefunden: C% 53,79; H% 5,45; N% 24,30.
F.: 249-250°C, Ausbeute 85%;
Analyse:
berechnet: C% 57,31; H% 5,77; N% 26,74;
gefunden: C% 57,28; H% 5,91; N% 26,50.
Analyse:
berechnet: C% 57,31; H% 5,77; N% 26,74;
gefunden: C% 57,28; H% 5,91; N% 26,50.
F.: 248-251°C, Ausbeute 70%;
Analyse:
berechnet: C% 60,19; H% 5,73; N% 23,40;
gefunden: C% 60,32; H% 5,96; N% 23,26.
Analyse:
berechnet: C% 60,19; H% 5,73; N% 23,40;
gefunden: C% 60,32; H% 5,96; N% 23,26.
F.: 240-242°C, Ausbeute 87%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,30; H% 5,68; N% 22,15.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,30; H% 5,68; N% 22,15.
F.: 232-234°C, Ausbeute 88%;
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,31; H% 5,51; N% 22,31.
Analyse:
berechnet: C% 57,13; H% 5,43; N% 22,21;
gefunden: C% 57,31; H% 5,51; N% 22,31.
F.: 286-288°C.
Analyse:
berechnet: C% 50,08; H% 4,20; N% 20,86; Cl% 10,56;
gefunden: C% 49,92; H% 4,27; N% 21,06; Cl% 10,22.
Analyse:
berechnet: C% 50,08; H% 4,20; N% 20,86; Cl% 10,56;
gefunden: C% 49,92; H% 4,27; N% 21,06; Cl% 10,22.
Claims (25)
1. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide
der allgemeinen Formel
worin
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, ge gebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatom(e) aufweisen den und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoff atom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonyl rest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, sowie ihre Säureadditionssalze.
X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en) steht,
n 1, 2 oder 3 ist und
R1 für ein Wasserstoffatom steht und
R2 einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 7 Kohlen stoffatom(en), einen Alkoxyalkylrest mit je 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en) im Alkoxy- und Alkylteil oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Rest der allgemeinen Formel in welchletzterer R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, ge gebenenfalls 1 oder mehr weitere[s] Stickstoffatom(e) und/oder Sauerstoff-, und/oder Schwefelatom(e) aufweisen den und/oder gegebenenfalls durch 1 oder mehr gleiche oder verschiedene Hydroxygruppe(n), Alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Hydroxy alkylrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoff atom(en), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en), Alkoxycarbonyl rest(e) mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) und/oder Nitrogruppe(n) substituierten, 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halo
genatom, für welches X stehen kann, ein Chlor-
oder Bromatom ist.
3. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
der Alkoxyrest, für den X stehen kann, ein sol
cher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlen
stoffatom(en) ist.
4. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der Hydroxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein
solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Koh
lenstoffatom(en) ist.
5. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der
Alkoxyalkylrest, für den R2 stehen kann, ein sol
cher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlen
stoffatom(en) im Alkoxyteil ist.
6. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Alkoxyalkylrest, für den R2 stehen kann,
ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere, 1 oder 2,
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil ist.
7. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der Alkylrest, für den R3 stehen kann, ein solcher
mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoff
atom(en) ist.
8. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der
heterocyclische Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem
Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind,
darstellen können, 1 oder 2 Heteroatom(e) auf
weist.
9. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8, dadurch gekennzeichnet,
daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch
welche[n] der heterocyclische Rest, den R1 und
R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, darstellen können, substitu
iert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4, ins
besondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist be
ziehungsweise sind.
10. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3, 8 oder 9, dadurch gekennzeich
net, daß der beziehungsweise die Hydroxyalkyl
rest(e), durch welche[n] der heterocyclische Rest,
den R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welches sie gebunden sind, darstellen können,
substituiert sein kann, [ein] solche[r] mit
1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en)
ist beziehungsweise sind.
11. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 10, dadurch gekenn
zeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxyrest(e),
durch welche[n] der heterocyclische Rest, den R1
und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel
ches sie gebunden sind, darstellen können, sub
stituiert sein kann, [ein] solche[r] mit 1 bis 4,
insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatom(en) ist
beziehungsweise sind.
12. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 11, dadurch gekenn
zeichnet, daß der beziehungsweise die Alkoxycar
bonylrest(e), durch welche[n] der heterocycli
sche Rest, den R1 und R2 zusammen mit dem Stick
stoffatom, an welches sie gebunden sind, dar
stellen können, substituiert sein kann, [ein]
solche[r] mit 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3,
Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
13. N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide nach
Anspruch 1 bis 3 oder 8 bis 12, dadurch gekenn
zeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R1
und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel
ches sie gebunden sind, darstellen können, ein
Morpholino-, Piperazino-, Piperidino-,
4-[2′-(Hydroxy)-äthyl]-piperazino-, 4-[Hydroxy]-
piperidino- oder Pyrrolidinorest ist.
14. N-[-3-(Nitro)-chinol-4-yl]-[morpholino]-carbox
amidin und seine Säureadditionssalze.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(Nitro)-chinolinderi
vate der allgemeinen Formel
worin Y für eine austretende Gruppe steht und X
und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen
Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze der
selben mit Carboxamidinamiden der allgemeinen
Formel
worin R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 oder 4
bis 13 angegebenen Bedeutung haben oder Säure
additionssalzen derselben umsetzt und gegebenen
falls die erhaltenen N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-
carboxamidinamide der allgemeinen Formel I in
Säureadditionssalze überführt oder die erhalte
nen Salze der N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxami
dinamide der allgemeinen Formel I in die freien
N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide der
allgemeinen Formel I oder in andere Salze über
führt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeich
net, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II be
ziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den
Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III
beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in
1 oder mehr inerten organischen Lösungsmittel(n)
als Reaktionsmedium durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeich
net, daß man als inerte[s] organische[s] Lösungs
mittel 1 oder mehr Alkohol(e), Chlorkohlenwas
serstoff(e) und/oder polare[s] aprotische[s]
Lösungsmittel verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch ge
kennzeichnet, daß man als inerte[s] organische[s]
Lösungsmittel Methanol, Äthanol, Chlorbenzol,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/oder
Dimethylacetamid verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 15 bis 18, dadurch ge
kennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II be
ziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den
Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III
beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen bei
0 bis 150°C durchführt.
20. Verfahren nach Anspruch 15 bis 19, dadurch ge
kennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II be
ziehungsweise ihrer Säureadditionssalze mit den
Carboxamidinamiden der allgemeinen Formel III
beziehungsweise ihren Säureadditionssalzen in
Gegenwart von 1 oder mehr säurebindenden Mittel(n)
durchführt.
21. Verfahren nach Anspruch 15 bis 20, dadurch ge
kennzeichnet, daß man als säurebindende[s]
und Mittel 1 oder mehr organische[s] Amin(e) ins
besondere Triäthylamin und/oder Pyridin, verwen
det.
22. Verfahren nach Anspruch 15 bis 21, dadurch ge
kennzeichnet, daß man die Carboxamidinamide der
allgemeinen Formel III und/oder 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II in
Form von Säureadditionssalzen verwendet und die
Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III be
ziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der all
gemeinen Formel II aus ihren Säureadditionssalzen
im Reaktionsgemisch mit Basen freisetzt.
23. Verfahren nach Anspruch 15 bis 22, dadurch ge
kennzeichnet, daß man als Säureadditionssalze
der Carboxamidinamide der allgemeinen Formel III
beziehungsweise 3-(Nitro)-chinolinderivate der
allgemeinen Formel II Hemisulfate verwendet und
das Freisetzen der Carboxamidinamide der allge
meinen Formel III beziehungsweise 3-(Nitro)-
chinolinderivate der allgemeinen Formel II aus
ihren Hemisulfaten im Reaktionsgemisch mit Al
kalialkoholaten vornimmt.
24. Verfahren nach Anspruch 15 bis 23, dadurch ge
kennzeichnet, daß man als 3-(Nitro)-chinolin
derivate der allgemeinen Formel II solche, bei
welchen Y für Halogen, insbesondere Chlor, steht,
verwendet.
25. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
von 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis
14 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise in Mi
schung mit 1 oder mehr üblichen festen und/oder
flüssigen inerten pharmazeutischen Konfektionie
rungsmittel(n).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3618724A1 DE3618724A1 (de) | 1987-01-08 |
| DE3618724C2 true DE3618724C2 (de) | 1994-06-16 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3618724A Expired - Fee Related DE3618724C2 (de) | 1985-06-04 | 1986-06-04 | N-[3-(Nitro)-chinol-4-yl]-carboxamidinamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (de) |
| JP (1) | JPS6248668A (de) |
| KR (1) | KR930006775B1 (de) |
| CN (1) | CN1012957B (de) |
| AT (1) | AT392469B (de) |
| AU (1) | AU588883B2 (de) |
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