DK162841B - N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents

N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK162841B
DK162841B DK262186A DK262186A DK162841B DK 162841 B DK162841 B DK 162841B DK 262186 A DK262186 A DK 262186A DK 262186 A DK262186 A DK 262186A DK 162841 B DK162841 B DK 162841B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compounds
acid addition
nitro
compound
Prior art date
Application number
DK262186A
Other languages
English (en)
Other versions
DK262186D0 (da
DK162841C (da
DK262186A (da
Inventor
Edit Berenyi
Laszlo Varga
Laszlo Pallos
Lujza Petocz
Laszlo Ladanyi
Peter Tompe
Eva Hartai
Agnes Kovacs
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DK262186D0 publication Critical patent/DK262186D0/da
Publication of DK262186A publication Critical patent/DK262186A/da
Publication of DK162841B publication Critical patent/DK162841B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162841C publication Critical patent/DK162841C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

DK 162841 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-{3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. De er ifølge opfindelsen ejendommelige ved det i krav l's kendetegnende del angivne, 5 har med andre ord den almene formel
NEL
io (xi”~€Xj hvor X betegner hydrogen, halogen eller en alkoxygrup- pe, og n er tallet 1, 2 eller 3.
Opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til frem-15 stilling af forbindelser med formel I eller syreadditions-salte deraf, og den er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
Endelig angår opfindelsen et farmaceutisk præparat som er ejendommeligt ved det i krav 9's kendetegnende del 2o angivne. Forbindelserne ifølge opfindelsen har strålingsintensiverende virkning, dvs. at de gør hypoxiale celler i høj grad følsomme for bestråling.
Der kendes i teknikken nogle forbindelser som har aktivitet af denne art. Der henvises til følgende forbin-25 delser og publikationer: 3-metoxy-1-(2-nitro-1-imidazol-1-yl)-2-propanol med formlen
.—N
[Γ \\
<-N>^N0o V
30 I 2 CH2-CH-CH2-OCH3
OH
(misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore og S. Gulyås: Radiat.
Res. Ύ5_, 541-555 ( 1978); J.E. Pederson et al.; Dr. J.
35 Cancer 39, 429-433 (1979)); 1-(2-hydroxyaetyl)-2-metyl-5-nitroimida2ol med formlen
DK 162841B
2
jr \ VI
2 I 3 ch2-ch2-oh 5 (metronidazol; G.E. Adams: Int. I. Radiat. Biol. Rolat.
Stud. Phys. Chem. Med. ( 1979) _35 (2), 151-160) og tetrametyldiazendikarboxamid med formlen 0 CH, 10 II I 3 ch3^ VI1 IT C CH0 I II 3 ch3 0 (diamid; J.W. Harris, J.A. Power og C.I. Koch: Radiat Res.
15 64, 270-280 (1975)).
Soro vist i nærværende beskrivelse ved resultater af sammenligningsforsøg er forbindelserne med den almene formel I signifikant overlegne over de ovennævnte kendte derivater med hensyn til at gøre hypoxiale celler følsomme 20 for bestråling.
En alkoxygruppe X indeholder fortrinsvis 1-4 kulstofatomer, men X betegner fortrinsvis et hydrogenatom.
En særlig foretrukken repræsentant for forbindelserne med den almene formel I er N-(3-nitro-4-quinolyl)-morfoli-25 nokarboxamidin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den almene formel I kan være salte dannet med farmaceutisk acceptable uorganiske syrer (fx salt-30 syre, hydrogenbromid, svovlsyre eller fosforsyre) eller organiske syrer (fx glyoxylsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre eller mælkesyre).
Som det fremgår af krav 4 kan udgangsmaterialerne med de almene formler II og III bruges i form af·syreadditions-35 salte deraf, fx som hydroklorider eller hemisulfater. Hvis 3
DK 162841 B
disse udgangsmaterialer bruges i form af syreadditionssalte, kan forbindelserne med de almene formler II og III frigøres fra disse salte i reaktionsblandingen med en base, fx et alkalimetalalkoholat såsom natrium- eller kalium-5 metylat eller -ætylat.
Omsætningen af forbindelserne med formlerne II og III udføres fortrinsvis .i et inert opløsningsmiddel. Som reaktionsmedium bruges der fortrinsvis en alkohol, fx ætanol eller metanol, en kloreret kulbrinte såsom klorbenzen, ^ et polært aprotisk opløsningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller dimetylacetamid, eller blandinger af sådanne opløsningsmidler.
Reaktionen kan udføres ved en temperatur mellem 0°C og 150°C, fortrinsvis ved 70-100°C.
15 Omsætningen af forbindelserne med de almene formler II og III kan eventuelt udføres i nærværelse af et syrebindende middel. Til dette formål bruges der fortrinsvis en organisk amin, fx triætylamin eller pyridin, eller overskud af udgangsmaterialet med den almene formel III. w Det foretrækkes at bruge udgangsmaterialer med den almene formel II, hvor Y betegner halogen, fortrinsvis klor. I udgangsmaterialer med den almene formel II kan Y imidlertid være en hvilken som helst egnet fraspaltelig gruppe,som fraspaltes under omsætningen med forbindelsen ok med den almene formel II.
Reaktionen finder sted på nogle få timer. Forbindelsen med den almene formel I kan isoleres fra reaktionsblandingen ved sædvanlige metoder. Således kan man gå frem ved at afkøle reaktionsblandingen, fraskille forbindelsen med ^ den almene formel I ved filtrering eller centrifugering og vask og tørring deraf.
Forbindelserne med den almene formel I kan omdannes til syreadditionssalte deraf ved i og for sig kendte metoder ved,at man omsætter dem med den ønskede syre i et pas-sende opløsningsmiddel.
4
DK 162841 B
Udgangsmaterialerne med de almene formler II og III er kendte forbindelser og kan fremstilles ved kendte metoder til fremstilling af analoge forbindelser (se A.R. Surrey og R.A. Cutier, J. Am. Chem. Soc. 7J3, 2415 (1951 ), R.D.
5 Fearing og S.W. Fox, J. Am. Chem. Soc. 76, 4382-4385 ( 1955) og Org. Synth. Coll. Vol. Ill, 440, John Wiley and Sons,
Inc. (1955)).
Forbindelserne med den almene formel I danner tauto-mere former, se de almene formler I og la: 10
υ NH2 .NH
ϊ=Ϊ aV°2 (x)it 1 J <χ)η-4- 1 I
15 I la
Opfindelsen omfatter alle tautomere former af forbindelserne med formel I og en fremgangsmåde til fremstilling deraf 2o samt farmaceutiske præparater indeholdende dem.
Forbindelsernemed den almene formel I har strålings-sensitiverende virkning og er i stand til at gøre hypoxia-le celler i høj grad følsomme for bestråling.
Den effektive behandling af maligne svulster og an-25 dre maligne tilstande hos mennesket er baseret på kirurgisk fjernelse, på indgift af kemoterapeutiske lægemidler og på celleinaktivering ved ioniserende bestråling. Anvendelse af disse behandlingsmåder hver for sig eller i kombination har ført til væsentlig forbedring i svulstterapien, 30 men i nogle tilfælde er det ikke lykkedes at kontrollere svulsterne på det lokale behandlingssted. Årsagen til denne svigt kan forklares ved flere faktorer, og blandt disse ved at svulster med hypoxiske celler er mere strålingsresistente end det omgivne normale væv. For at overvinde dette 35 problem i bestrålingsterapien ville det være nødvendigt at have strålingsbiologisk mere effektive, nye typer strå- 5
DK 162841 B
ler til rådighed. Det er almindelig accepteret at yderligere forøgelse af den effektive kraft af de konventionelle strålekilder ikke kan ventes i nogen nær fremtid og anvendelse af høj-LET stråler (neutroner, protoner, mesoner, 5 ioner etc.) er begrænset af tekniske vanskeligheder og økonomiske grunde. For at frembringe højere terapeutisk effekt kunne en mulig vej være at ændre maligne cellers strålingsrespons i fordelagtig retning (sensitivering) og samtidig beskytte normale væv mod bestrålingsbeskadigelse (strålings-10 beskyttelse). For at følge disse mulige problemløsninger er der overalt i verden sat intensiv forskning igang, og man er nået frem til nitroimidazolderivater inden for den store klasse af såkaldte elektroaffinitive strålingssensiti-vatorer. De bedste kendte repræsentanter for nitroimidazo-15 lerne er metronidazol [1-(2-hydroxyætyl)-2-metyl-5-nitro-imidazol] og misonidazol [3-metoxy-1-(2-nitroimidazol-1-yl)-2-propanol].
Som det er kendt (T.W. Wong, G.F. Whitmore og S.
Gulyas, Radiat. Res. 75./ 541-555 ( 1978)), kan man bruge 20 parametre udledt af bestrålings-overlevelseskurver til karakterisering af modificerende virkning, dvs. hældningen af den eksponentielle del af overlevelseskurven og den beregnede gennemsnitlige letale dosis (Dq) såvel som det samlede ekstrapoleringstal (N).
25 Den dosis-multiplikative strålingssensitivering (DMR) betyder en given forbindelses evne til at øge hældningen af overlevelseskurven og følgelig at nedsætte middel letal dosis (DQ).
Ved virkningen af den dosisaktive bestrålingssensi-30 tivering (DAR) er der en reduktion i skulderområdet af be-strålings-overlevelseskurver, og i de bedste tilfælde ændrer overlevelseskurverne af sigmoidtype, der er karakteristiske for pattedyrs celler, sig til eksponentielle kurver. Dette viser at celledrabsvirkningen af ioniserende bestråling kun 35 kan ses efter en given tærskelværdi af bestrålingen i ubehandlede kulturer, mens forbehandling af celler med læge 6
DK 162841 B
midler som har den ovennævnte evne, bevirke-r letalitet efter mindre bestrålingsdoser.
Med hensyn til graden af bestrålingsmodifikation kan man også bruge kvasitærskelværdien (Dg)· Denne dosis 5 repræsenterer bredden af skulderområdet af bestrålingsoverlevelseskurverne (D = D In N). Betydningen af dette mål q o er fra et strålingsbiologisk synspunkt den mindste dosis som er nødvendig for at frembringe kendelig celledrabsvirkning.
10 De velkendte nitroimidazoler kan forøge bestrålings følsomheden hos hypoxiske celler, men næsten udelukkende ved dosis-multiplikativ bestrålingssensitivering.
En yderligere ulempe ved nitroimidazolderivaterne er den alvorlige perifere neurotoxicitet, der iagttages 15 under kliniske forsøg efter indgift af den nødvendige effektive lægemiddeldosis, og den omstændighed begrænser i høj grad forbindelsernes anvendelse i humanterapien.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I ifølge opfindelsen udviser overraskende slet ikke 20 de ovennævnte ulemper. Foruden forholdsvis lav toxicitet giver de både dosis-multiplikativ og dosis-additiv bestrålingssensitivering og kan derfor tænkes at være gunstig for en kombinationsbehandling af cancer hos mennesket.
Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen kan 25 verificeres ved følgende forsøg.
1) Toxiciteten og den strålingsmodificerende evne af forbindelserne med den almene formel I er sammenlignet med virkningerne af misonidazol, et af de mest værdifulde nitro-30 imidazolderivater. Ifølge data i litteraturen blev der foretaget studier på de samme testsystemer (ovarieceller af kinesisk hamster (CHO) dyrkedes in vitro og under lignende omstændigheder (oxygeniske og hypoxiske betingelser, ot-MEM med 10% kalvefosterserum)). N-(3-Nitro-4-quinolyl)-morfoli-35 nokarboxamidin, en af de mest lovende repræsentanter for forbindelserne med den almene formel I, udviste lavere to- 7
DK 162841 B
xicitet end misonidazol. Forbindelsen udviste også fordelagtig lav toxicitet i forsøgsdyr (CFLP-mus) som det fremgår af tabel I.
5 Tabel I
Testforbindelse LD50 Per os N-(3-nitro-4-quinolyl)- morfolinokarboxamidin >2000 mg/kg 10 - 2) Som allerede nævnt udviser de kendte nitroimidazol- derivater kun dosis-multiplikativ bestrålingssensitivering (hældningen af bestrålings—overlevelseskurven stiger og ^ følgelig går middel letal dosis (Dq) ned). I modsætning hertil udviser de nye forbindelser med formel I både dosis-multiplikativ og dosis-additiv bestrålingssensitivering; følgelig ændrer den overlevelseskurve af sigmoidtype (skuldertype) som er karakteristisk for pattedyrs celler, sig til en eksponentiel kurve (værdien af det samlede ekstrapolationstal (N) bliver 1).
De ovennævnte virkninger kan kun findes i ringe grad efter misonidazolbehandling, skønt de synes at være meget betydningsfulde set fra radiobiologiske synspunkter 25 (se T.W. Wong, G.F. Whitmore og S. Gulyas, Radiat. Res.
75, 541-555 (1978)). Efter hypoxiske betingelser faldt, efter flere timers inkubering, det totale ekstrapolationstal (N) ikke under 5. I tilfælde af en anden velkendt forbindelse, diamid, kunne der enten findes dosis-multiplika-30 tiv eller dosis-additiv bestrålingssensitivering ved lavere temperatur (0°C) i afhængighed af den tilførte lægemiddelkoncentration, men begge de to virkninger forekom ikke samtidig (J.W. Harris, J.A. Power of C.J. Koch, Radiat.
Res. 6_4, 270-280 ( 1975)). Ved højere temperatur (37°C) vi-35 ste diamid sig imidlertid at være yderst toxisk, og derfor kunne afprøvning af det i dyre- eller menneskeorganismer ikke komme på tale.
8
DK 162841 B
3) Ved sammenligning af effektiviteten af den dosis-multi- plikative bestrålingssensitivering ved hjælp af forbindelserne med den almene formel I i forhold til kendte kemiske sensitiveringsmidler er der også en bemærkelsesværdig for-5 del, der kan karakteriseres kvantitativt med de letale doser.
Der blev foretaget forsøg med hypoxiske ovarieceller fra kinesisk hamster. De opnåede resultater er anført summarisk i tabel II.
10 Som det ses af de i tabel II viste data udviser for bindelser med den almene formel I stærkere dosis-multiplika-tiv sensitivering end de kendte referenceforbindelser.
15 20 25 30 35
DK 162841B
Tabel II
9
Testforbindelse D
___ o_ ^ N-(3-nitro-4-quinolin)- morfolino-karboxamidin 1,7 Gy
Misonidazol 2,5 Gy
Diamid 3,3 Gy
Ubehandlede kontroller 3,75-3,8 Gy 10-- 4) Bestemmelse af quasi-tærskeldosis (D ). Disse vær- q dier viser . den mindste dosis som er nødvendig for at der forekommer celledød (se nedenfor ). Disse resultater fremgår af tabel III.
15
Tabel III
Testforbindelse D
_g 20 N-(3-nitro-4-quinolin)- morfolino-karboxamidin 0 Gy
Misonidazol 5 Gy 25 Det ses klart af de i tabel III viste data, at der i tilfælde af misonidazol kun forekommer en celledøds-effekt ved over 5 Gy, mens forbehandling med forbindelser med den almene formel I allerede fører til celleletalitet efter en meget lav stråledosis.
3Q Gy (gray) er symbolet for den absorberede stråledo sis i Si-systemet. 1 Gy svarer til stråledosis når 1 Joule energi absorberes i 1 kg materiale som eksponeres til ioniserende bestråling med konstant intensitet.
Det blev også bevist ved forsøg med gnavere (mus) 35 at forbindelserne med den almene formel I har den fordelagtige radiosensitiverende evne in vivo. Når disse forbindelser indgives intravenøst eller oralt, viste den iagttagne 10
DK 162841 B
langvarige sensitivering indirekte den langsomme metaboli-sering af molekylerne samt at disse forbindelser udøver deres virkning i uændrede former. Det er vigtigt at notere dette fordi nogle lægemidler (hovedsagelig nitrobenzen og 5 nitrofuran), der udviser gunstig sensitiverende egenskaber i bakterie- og pattedyrcellesystemer, var næsten ineffektive in vivo på grund af den hurtige nedbrydning i og udskillelse fra den dyriske organisme.
Opmuntrende resultater blev opnået ved forsøg med 10 implanteret musetumor (Lewis lungecarcinom fasttumor,
Sugiwara og Stock, Cancer Res. J_5, 38 (1955)). Efter behandling af dyrene med forbindelserne med den. almene formel I i forholdsvis lav koncentration (0,2 mmol/1.) efterfulgt a£ lokal bestråling på 10 Gy fandtes der en sensitiverings-15 forbedring med en faktor 1,5-2,1.
Den anvendte dosis af forbindelserne med den almene formel I afhænger af flere faktorer (fx aktiviteten af den virksomme bestanddel og patientens tilstand og alder) og bestemmes altid af lægens forskrifter. Til orientering kan næv- 20 nes at den gennemsnitlige dagsdosis ved oral indgift andra- 2 2 ger fra ca. 0,25 g/m legemsoverflade til ca. 5,0 g/m legemsoverflade, hvilket svarer til en dosis på omkring 6-120 mg/kg. De nævnte værdier er imidlertid kun tilnærmede, og den faktisk anvendte dosis kan ligge under eller over 25 ovennævnte interval.
Farmaceutiske præparater udformes til oral eller til parenteral indgift. Forbindelser med formel I kan oparbejdes i fast form (fx tabletter, dragéer, piller, overtrukne piller eller kapsler) eller flydende form (fx opløsninger, suspen-30 sioner eller emulsioner). De farmaceutiske præparater kan indeholde konventionelle inerte bærestoffer (fx talkum eller kalciumkarbonat, magnesiumkarbonat eller stivelse) og også sædvanlige excipienter og additiver (fx emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, desintegreringsmidler, puffe-35 re og salte som modificerer det osmotiske tryk). De farmaceutiske præparater kan fremstilles ved i farmacien i og for sig kendte metoder.
DK 162841 B
1 1
Opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler.
Eksempel 1 5 N-(3-Nitro-4-quinolyl)-morfolinokarboxamidin 3,56 g (0,02 mol) morfolinokarbamidin-hemisulfat opvarmes til kogning med en opløsning af 0,02 mol natrium-aetylat og 25 ml ætanol i 1 time, hvorefter det dannede 10 natriumsulfat frafiltreres. Til den således vundne ætano-liske opløsning af morfolinokarbamidin sættes der 2,09 g (0,01 mol) 4-klor-3-nitroguinolin og den derved dannede orangefarvede suspension tilbagesvales i 5 timer. Det udfældede produkt filtreres og vaskes derefter med vand, 15 kloroform og ætanol. Efter tørring vindes der 2,62 g af den ønskede forbindelse, udbytte 86%, smp. 228-230°C (fra ætanol).
Beregnet: C 55,81 H 5,04 N 23,23 Fundet: C 55,73 H 5,08 N 23,19%.
20 Saltet af N-(3-nitro-4-quinolyl)-morfolinokarbox amidin dannet med en ækvivalent mængde glyoxylsyre smelter ved 144-146°C; smeltepunktet af hydrokloridet er 252-254°C.
Eksempel 2 25
Ved at gå frem analogt med det i eksempel 1 beskrevne fremstilles følgende forbindelse: N-(7-Klor-3-nitro-4-quinolyl)-morfolinokarboxamidin, smp. 286-288°C.
30
Beregnet: C 50,08 H 4,20 N 20,86 Cl 10,56 Fundet: C 49,92 H 4,27 N 21,06 Cl 10,22%.
35

Claims (9)

1. N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, k e n-^ detegnet ved at de har den almene formel I NH-I 2 / \ ϊ ,^rVN02 (ΧΙη·“Γ Η I hvor X betegner hydrogen, halogen eller en C^_y alkoxygrup-12 pe og n tallet 1, 2 eller 3, eller er syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 2q ved, at den er N-(3-nitro-4-guinolyl)-morfolinokarboxami- din eller et syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et guinolinderivat med den almene formel II 25 y n°2 (x,4 i > 11 30 (X)^^N^ hvor X og n har de i krav 1 angivne betydninger og Y er en fraspaltelig gruppe, eller et syreadditionssalt deraf, med et guanidinderivat med den almene formel III 35 * DK 162841 B NH i r\ NH--C-N O III 2 w 5 eller et syreadditionssalt deraf, hvorpå man om ønsket omdanner en således vundet forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk accep-tabelt syreadditionssalt deraf eller frigør en forbindelse med den almene formel I fra et vundet salt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at reaktionen udføres i et inert organisk opløsnings middel.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, 15 kendetegnet ved at man udfører reaktionen ved en temperatur på 0-15'0°C.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved at man udfører reaktionen i nærværelse af et syrebindende middel. 20
8. Fremgangsmåde ifølge krav 5., kendetegnet ved at man anvender et syreadditionssalt af udgangsmaterialet med den almene formel III og frigør forbindelsen med den almene formel III i reaktionsblandingen ved hjælp af en base. 25
9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det som virksom bestanddel indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1 i blanding med et eller flere farmaceutiske hjælpestoffer. 30 35
DK262186A 1985-06-04 1986-06-04 N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser DK162841C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU852193A HU195487B (en) 1985-06-04 1985-06-04 Process for producing quinoline derivatives
HU219385 1985-06-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK262186D0 DK262186D0 (da) 1986-06-04
DK262186A DK262186A (da) 1986-12-05
DK162841B true DK162841B (da) 1991-12-16
DK162841C DK162841C (da) 1992-05-04

Family

ID=10958222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK262186A DK162841C (da) 1985-06-04 1986-06-04 N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4652562A (da)
JP (1) JPS6248668A (da)
KR (1) KR930006775B1 (da)
CN (1) CN1012957B (da)
AT (1) AT392469B (da)
AU (1) AU588883B2 (da)
BE (1) BE904864A (da)
CA (1) CA1266650A (da)
CH (1) CH668069A5 (da)
CS (1) CS257793B2 (da)
DD (1) DD247448A5 (da)
DE (1) DE3618724C2 (da)
DK (1) DK162841C (da)
ES (1) ES8707231A1 (da)
FI (1) FI82451C (da)
FR (1) FR2582835B1 (da)
GB (1) GB2176185B (da)
GR (1) GR861452B (da)
HU (1) HU195487B (da)
IL (1) IL79024A0 (da)
IT (1) IT1204377B (da)
NL (1) NL8601434A (da)
NO (1) NO165635C (da)
PH (1) PH24135A (da)
PL (1) PL146498B1 (da)
PT (1) PT82712B (da)
SE (1) SE466308B (da)
SU (1) SU1398773A3 (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6331286B1 (en) 1998-12-21 2001-12-18 Photogen, Inc. Methods for high energy phototherapeutics
US8974363B2 (en) * 1997-12-11 2015-03-10 Provectus Pharmatech, Inc. Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease
US8557298B2 (en) * 1998-08-06 2013-10-15 Provectus Pharmatech, Inc. Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease
US20090117199A1 (en) * 1998-08-06 2009-05-07 Scott Timothy C Method of treatment of cancer
US20020001567A1 (en) * 1998-12-21 2002-01-03 Photogen, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US8470296B2 (en) * 1998-12-21 2013-06-25 Provectus Pharmatech, Inc. Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease
US7384623B1 (en) 1998-12-21 2008-06-10 Provectus Pharmatech, Inc. High energy phototherapeutic agents
WO2002024684A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Smithkline Beecham P.L.C. Quinoline derivatives as antibacterials

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165520B (da) * 1972-05-05 1974-09-28
IE47458B1 (en) * 1977-11-07 1984-03-21 Leo Pharm Prod Ltd Quinolylguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT1204377B (it) 1989-03-01
US4652562A (en) 1987-03-24
GB2176185A (en) 1986-12-17
FR2582835B1 (fr) 1989-01-06
DK262186D0 (da) 1986-06-04
CA1266650A (en) 1990-03-13
FI82451B (fi) 1990-11-30
CS257793B2 (en) 1988-06-15
AT392469B (de) 1991-04-10
SE466308B (sv) 1992-01-27
SU1398773A3 (ru) 1988-05-23
GR861452B (en) 1986-10-03
BE904864A (fr) 1986-12-03
NO862230L (no) 1986-12-05
HUT41008A (en) 1987-03-30
SE8602524D0 (sv) 1986-06-04
FI862381A0 (fi) 1986-06-04
GB2176185B (en) 1988-09-28
KR870000324A (ko) 1987-02-17
PH24135A (en) 1990-03-05
CN1012957B (zh) 1991-06-26
FR2582835A1 (fr) 1986-12-05
NL8601434A (nl) 1987-01-02
JPS6248668A (ja) 1987-03-03
NO862230D0 (no) 1986-06-04
SE8602524L (sv) 1986-12-05
ES8707231A1 (es) 1987-07-16
CN86103688A (zh) 1987-02-11
NO165635C (no) 1991-03-13
ES555708A0 (es) 1987-07-16
ATA149286A (de) 1990-09-15
NO165635B (no) 1990-12-03
FI862381A7 (fi) 1986-12-05
PL146498B1 (en) 1989-02-28
GB8613530D0 (en) 1986-07-09
PT82712A (en) 1986-07-01
DE3618724C2 (de) 1994-06-16
FI82451C (fi) 1991-03-11
AU588883B2 (en) 1989-09-28
DE3618724A1 (de) 1987-01-08
HU195487B (en) 1988-05-30
PT82712B (pt) 1988-04-21
DK162841C (da) 1992-05-04
JPH0515705B2 (da) 1993-03-02
IL79024A0 (en) 1986-09-30
DK262186A (da) 1986-12-05
KR930006775B1 (ko) 1993-07-23
CH668069A5 (de) 1988-11-30
DD247448A5 (de) 1987-07-08
IT8620667A0 (it) 1986-06-04
AU5834486A (en) 1986-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4562201A (en) Aminomethyl benzanilides
EP0114878B1 (en) Phthalazine substituted aminomethyl benzene derivatives, compositions and use
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
CA1305425C (en) Anti-neoplastic spermine derivative
DK162841B (da) N-(3-nitro-4-quinolyl)-4-karboxamidiner, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser
JPS60178855A (ja) 新規なアミノグアニジン誘導体
DK167973B1 (da) Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
Zalaru et al. Synthesis and biological screening of some novel 2-(1H-pyrazol-1-yl)-acetamides as lidocaine analogue
US4036976A (en) Substituted imidazolinylamino-indazoles
JPS6140286A (ja) 強心剤として有用な１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン
US4897423A (en) Dinitrobenzenesulfonamides
US4748184A (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives having antiarrhythmic utility
US5332737A (en) Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
PL97347B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn
HU207511B (en) Process for producing pirimidinium derivatives, nonionic formes of them and pharmaceutical compositions containing them
EP2474528B1 (en) Antineoplasic compounds and pharmaceutical compositions thereof
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n&#39;-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью
US4666924A (en) Certain pyridyl substituted aminomethyl benzene derivatives having anti-arrhythmic activity
NO302364B1 (no) Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse
FI85140B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(1h-indol-4-yl)-bensamidderivat.
US4235996A (en) Bis(2-imidazolin-2-ylhydrazone)-9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
JPH04312576A (ja) ビピリジル
DK150544B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-pyridyl)-1,2,4-triazin-5-onderivater
SU1089089A1 (ru) Хлоргидраты 5-( @ -аминоацил)-3-карбалкоксиаминоиминодибензила,обладающие антиаритмической активностью

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed