DK167973B1 - Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf - Google Patents

Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf Download PDF

Info

Publication number
DK167973B1
DK167973B1 DK327286A DK327286A DK167973B1 DK 167973 B1 DK167973 B1 DK 167973B1 DK 327286 A DK327286 A DK 327286A DK 327286 A DK327286 A DK 327286A DK 167973 B1 DK167973 B1 DK 167973B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
same meaning
Prior art date
Application number
DK327286A
Other languages
English (en)
Other versions
DK327286D0 (da
DK327286A (da
Inventor
Francois Clemence
Jacques Guillaume
Gilles Hamon
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK327286D0 publication Critical patent/DK327286D0/da
Publication of DK327286A publication Critical patent/DK327286A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167973B1 publication Critical patent/DK167973B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

DK 167973 B1
Opfindelsen angår indolcarboxamidderivater og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, og disse derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
0-Λ-ΝRl 5 åk 10 % hvor R og R-| indbyrdes uafhængigt betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, en cycloalkylalkylgruppe med 4-7 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 15 7-12 carbonatomer og eventuelt substitueret med 1, 2 eller 3 methoxy- eller ethoxygrupper, eller R og R·) danner sammen med det tilknyttede N-atom en piperidinogruppe eller en pipera-zinogruppe, der eventuelt er N-substitueret med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, med en phenylgruppe, eller en alkoxyphenylgruppe eller en naphtylgruppe eller med en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, R3 betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, 20 en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer eller et chlor-, brom- eller iodatom, a betegner sammen med b en oxogruppe eller betegner sammen med c en carbon-carbon-binding, b betegner et hydrogenatom eller sammen med a en oxogruppe, c betegner et hydrogenatom eller sammen med a en carbon-carbon-binding, A betegner en kæde -(CH2)n-, hvor n kan antage værdierne 2,3,4 eller 5, eller en kæde -(CH2>m-CH-CH2-, 25 |
OH
hvor m kan have værdierne 1,2 eller 3, B betegner -CO-NH- eller -NH-CO-, og R2 betegner et .hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe 30 med 3-5 carbonatomer.
I formlen I og i det følgende betegner udtrykket ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer fortrinsvis methyl, ethyl eller propyl, udtrykket forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer betegner fortrinsvis isopropyl eller tert.-butyl, udtrykket cycloalkyl med 3-7 carbonatomer be-35 riegner fortrinsvis cyclopentyl, udtrykket cycloalkylalkyl med 4-7 carbonatomer betegner fortrinsvis cyclopropylmethyl, udtrykket aralkyl med 7-12 carbonatomer betegner fortrinsvis benzyl eller phenethyl.. Når R og R-j sammen med nitrogenatomet betegner en heterocyklisk gruppe, drejer det sig om en piperidino- eller piperazinogruppe, der eventuelt er substitueret ved det andet nitrogenatom som angivet ovenfor, især med methyl, ethyl eller propyl.
DK 167973 B1 2
Udtrykket alkoxy med 1-3 carbonatomer betegner methoxy, ethoxy eller propoxy.
Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, 5 propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl-syre, asparaginsyre, alkansuifonsyrer såsom methan- og ethansulfonsyre, arylsulfonsyrer såsom benzen- og p-toluensulfonsyrer og arylcarboxylsyrer.
Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal især nævnes forbindelserne med formlen i og 10 deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, hvor R2 betegner et hydrogenatom.
Blandt disse skal især nævnes de forbindelser, hvor a og c tilsammen danner en carbon-carbon-binding.
15 Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen kan tillige nævnes de forbindelser med formlen I og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, hvor R3 betegner et hydrogenatom.
Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen kan yderligere nævnes forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, hvor sidekæden
20 A
-0-A-N^
Ni er anbragt i o-stillingen.
25 Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen skal yderligere nævnes forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, hvor B betegner en kæde -NH-CO-, idet NH befinder sig på indolsiden.
Blandt foretrukne forbindelser skal især nævnes: 30 - 2-(2-((1,1-dimethylethyl)-amino)-ethoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, - 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid, - 2-(3-((bis-(1-methylethyl))-amino-2-hydroxy-propoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, - 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-propoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid samt deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I og deres syreadditionssalte, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, a) at man omsætter en forbindelse med formlen II
35 DK 167973 B1 3 00 5 \ *2
hvor B, 1¾ og R3 har samme betydning som ovenfor, med et halogenid med formlen III
Hal-G (III) 10 hvor Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og G betegner en gruppe med formlen (CH2)n-D, hvor D betegner et chlor-, brom- eller iodatom eller en hydroxygruppe eller en sulfonatgruppe af denne hydroxygruppe, og n har samme betydning som ovenfor, eller G betegner en gruppe (CH2)m-CH-C.H2. hvor m har samme betydning som ovenfor,
15 til opnåelse af en forbindelse med formlen IV
j ^ (IV)
20 CO
*2 hvor B, R2 og R3 har smme betydning som ovenfor, og G' betegner en gruppe med formlen (CH2)n-Hal, hvor n og Hal har samme betydning som ovenfor, eller en gruppe med formlen 25 (CH2)m-CH-CH2 defineret som ovenfor, \/
hvilken forbindelse IV man omsætter med en amin med formlen V
H-N^^ 00 30 '"Nj hvor R og R-j har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen ly^ « u h DK 167973 B1 4 hvor A, B, R, R-j, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, eller man lader om ønsket et alkyleringsmiddel indvirke på den sekundære amin i sidekæden, når R og R-j betegner et hydrogenatom,
5 eller man underkaster forbindelsen indvirkning af et halogeneringsmidde! til opnåelse af en •forbindelse med formlen VI
df -\ hvor Hal-j betegner et brom- eller chloratom, og A, B, R, Ri, R2 og R3 har samme betydning 15 som ovenfor, hvilken forbindelse med underkaster en hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen I3 R3 JS-0-^ζ1 fe» * <Ib) hvor A, B, R, R-j, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isole-25 rer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt,
eller b), at man til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor A betegner en kæde -(CH2)n-omsætter en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen IX
30 Hal-(CH2)n-N^^ (IX) hvor Hal, n, R og R-j har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen 1^, som man om ønsket omdanner til den tilsvarende forbindelse med form-35 len I3 som angivet ovenfor.
Når man vil opnå en kæde med formlen -(CH2)n- for A, hvis man benytter et halogenid med formlen III svarende til formlen DK 167973 B1 5
Hal-(CH2)n-D
hvor D betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og Hal har samme betydning som ovenfor, foretrækkes det, at D og Hal betegner to forskellige halogener til undgåelse af kondensation af to molekyler af forbindelsen med formlen IV. Når fx D betegner et chloratom, vælger man for 5 substituenten Hal et halogenid, som er mere reaktionsdygtigt end brom.
Når man benytter et hydoxyleret halogenid med formlen III svarende til formlen HO-(CH2)n“Hal hvor n og Hal har samme betydning som ovenfor, arbejder man fortrinsvis i nærværelse af tri-10 phenylphosphin og et azodicarboxylat i tetrahydrofuran.
Med fordel benytter man et sulfonat af dette hydroxylerede derivat. I dette tilfælde benytter man fortrinsvis dets tosylat med formlen
TsO-(CH2)n-Hal 15 hvor Ts betegner en tosylgruppe (4-methylbenzensulfonat), og π og Hal har samme betydning som ovenfor.
Man arbejder da ved faseoverføring, idet man som vandig fase fortrinsvis benytter en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid såsom kalium- eller natriumhydroxid, og som organisk fase, 20 som ikke er blandbar med vand, benytter man et opløsningsmiddel som benzen i nærværelse af et overføringsmiddel såsom et kvaternært ammoniumsalt af tetrabutylammonium, især bro-midet eller hydrogensulfatet.
Omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV og aminen med formlen V udføres fx i et 25 indifferent organisk opløsningsmiddel såsom dioxan, benzen, toluen, dimethylformamid eller også en alkohol, fortrinsvis ethanol, fortrinsvis i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom et alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat såsom kaliumcarbonat, et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller en tertiær amin såsom triethylamin. Man kan ligeledes arbejde på den måde, at man som opløsningsmiddel direkte benytter aminen med formlen V.
30 Når man vil opnå en kæde med formlen -(CH2)m-CH-CH2-,
OH
for A, benytter man et halogenid med formlen 35 Hal-(CH2)m-^H-^H2 DK 167973 B1 6 I dette tilfælde betegner Hal fortrinsvis et chloratom. Omsætningen mellem forbindelsen med formlen II og halogenidet med formlen III udføres da fortrinsvis i nærværelse af en base såsom kalium- eller natriumcarbonat eller natrium- eller kaliumhydroxid.
5 Omsætningen mellem forbindelsen med formlen IV, hvor G' betegner gruppen -(CH2)m-CH^H2i
O
med aminen med formlen V udføres enten direkte, idet man benytter aminen som opløsningsmiddel, eller under anvendelse af et opløsningsmiddel såsom en alifatisk alkohol som metha-10 nol eller ethanol.
I forbindelsen med formlen l^ udføres den eventuelle alkylering af den sekundære amin i sidekæden ved indvirkning af et alkylhalogenid i nærværelse af et alkalimetalcarbonat såsom natrium- eller kaliumcarbonat i et organisk opløsningsmiddel.
15 • Når man vil udføre en methylering, benytter man fortrinsvis formaldehyd i nærværelse af et reduktionsmiddel såsom natriumcyanborhydrid i et opløsningsmiddel såsom en alifatisk alkohol, fx methanol.
20 Man kan ligeledes omsætte methyl-p-toluensulfonat i nærværelse af et alkalimetalcarbonat såsom kalium- eller natriumcarbonat i et organisk opløsningsmiddel såsom xylen.
Halogeneringen af forbindelserne med formlen l^ kan fx udføres ved hjælp af et bromeret kompleks af pyridin med formlen 25 L J] . Br , HBr
N
i tilfælde af en bromering. Den kan med fordel udføres ved hjælp af et N-halogensuccinimid, fortrinsvis N-brom- eller N-chlorsuccinimid. Man arbejder i dioxan eller fortrinsvis i eddikesyre.
Den opnåede forbindelse med formlen VI er fortrinsvis et kloreret produkt.
30
Hydrolyse af forbindelsen med formlen VI udføres fortrinsvis ved hjælp af en uorganisk syre såsom phosphorsyre, svovlsyre eller fortrinsvis saltsyre. Denne opløsning kan benyttes . koncentreret, men fortrinsvis fortyndet, fx til 1N opløsning. Man kan desuden benytte et opløsningsmiddel såsom en alifatisk alkohol, fx ethanol.
35
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles som følger: *__ _ _ _ DK 167973 Bl 7
Til fremstilling af en forbindelse med formlen 11^ r ζτ0Η q»h
5 OW
uO
Vxn' R2
hvor R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, omsætter man den tilsvarende indol-4-carb-10 oxylsyremethyl- eller -ethylester eller den tilsvarende indol-4-carboxylsyre med et aminophen-olderivat med formlen VII
«“2
(VD
15 hvor K betegner et hydrogenatom eller en beskyttelsesgruppe for hydroxygruppen, til opnåelse
af en forbindelse med formlen VIII
o m 20 . X (VIII) 03 R2 hvor K og R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvori man eventuelt frigør hydroxy-25 gruppen til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen ll/^.
Ved en beskyttelsesgruppe K for hydroxygruppen forstår man fx en benzyl- eller tosylgruppe, men fortrinsvis tosylgruppen.
30 Omsætningen af indol-4-carboxylsyremethyl- eller -ethylester med forbindelsen med formlen VII udføres fortrinsvis i nærværelse af triisobutylaluminium. Det benyttede opløsningsmiddel er fortrinsvis chloroform. Man arbejder med fordel under tilbagesvaling af reaktionsblandingen.
Omsætningen af indol-4-carboxylsyre med forbindelsen med formlen VII udføres i nærværelse 35 af et dehydratiseringsmiddel såsom carbonyldiimidazol eller fortrinsvis dicyclohexylcarbodiimid i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran.
DK 167973 Bl 8 •Afblokeringen af hydroxygruppen i forbindelsen med formlen VIII udføres ved hydrogenolyse, når K betegner en benzylgruppe, eller ved hydrolyse, når K betegner en tosylgruppe, fortrinsvis ved hjælp af natrium- eller kaliumhydroxid i et opløsningsmiddel såsom en alkanol med lav molekylvægt såsom methanol eller fortrinsvis ethanol.
5
Til opnåelse af en forbindelse med formlen lig 10 (»B) R2 hvor R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, omsætter man den tilsvarende 4-aminoin-15 dol med et methyl- eller ethylcarboxylat af phenolen eller med hydroxybenzoesyre til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen lig.
Når man benytter et methyl- eller ethylcarboxylat af phenol, arbejder man fortrinsvis i nærværelse af triisobutylaluminium i et opløsningsmiddel såsom kloroform. Man arbejder fortrinsvis 20 under tilbagesvaling af reaktionsblandingen.
Når man benytter et methyl- eller ethylcarboxylat af phenol, arbejder man under betingelser, som er identiske med dem, som er angivet ved fremstillingen af forbindelsen ll^ ud fra indol-4-carboxylsyremethyl- eller -ethylester.
25 .
Når man benytter hydroxybenzoesyre, arbejder man under betingelser, som er identiske med dem, som er angivet ved fremstillingen af forbindelsen ll^ ud fra indol-4-carboxylsyre.
Forbindelserne med formlen I har basisk karakter. Man kan med fordel fremstille additions-30 saltene af forbindelserne med formlen I, idet man i praktisk taget støkiometriske mængder om-•sætter en uorganisk eller organisk syre med forbindelsen med formlen I. Saltene kan fremstilles uden isolation af de tilsvarende baser
Forbindelserne ifølge opfindelsen har meget interessante farmakologiske egenskaber. De har 35 især bemærkelsesværdige antiarytmiegenskaber.
Disse egenskaberer illustreret nedenfor i den eksperimentelle del.
DK 167973 B1 9
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af indolcarboxamidforbindelseme med formlen I samt deres salte som lægemidler.
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes lægemidler med indhold af de omhandlede indol-5 carboxamidforbindelser med formlen I samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrersom aktiv bestanddel.
Blandt lægemidlerne skal især nævnes dem, der indeholder forbindelser med formlen i, hvor 1¾ betegner et hydrogenatom, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
10
Blandt disse skal især nævnes forbindelserne med formlen I, hvor a og c tilsammen danner en carbon-carbon-binding, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
Blandt lægemidlerne ifølge opfindelsen skal ligeledes nævnes dem, som indeholder forbin-15 delseme med formlen I, hvor R3 betegner et hydrogenatom, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
Blandt lægemidlerne ifølge opfindelsen skal yderligere nævnes dem, som indeholder forbindelserne med formlen I, hvor sidekæden 20 n
“O-A-N
S
er bundet i o-stilling, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
25
Blandt lægemidlerne ifølge opfindelsen skal især nævnes sådanne, som indeholder forbindelser med formlen I, hvor B betegner -NH-CO-, idet NH befinder sig på indolsiden, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
30 Blandt de forskellige ovenfor foretrukne lægemidler skal især nævnes dem, der indeholder følgende: 2-(2-((1,1-dimethylethyl)-amino)-ethoxy-(N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid, 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid, 2-(3-((bis-(1 -methylethyl))-amino-(2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid, 35 :- 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-propoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid, samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer.
Lægemidlerne ifølge opfindelsen finder fx anvendelse i behandlingen af arytmi.
DK 167973 B1 10
Den normale dosis, som varierer efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan fx være fra 50 mg til 1 g pr. dag. Ad oral vej på mennesker kan forbindelsen ifølge eksempel 5 nedenfor indgives i en daglig dosis på 200-800 mg, fx til behandling af ventrikulær, supraventrikulær og ledarytmi, dvs. 3-12 mg pr. kg legemsvægt.
5
Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater, som i det mindste indeholder en af de omhandlede forbindelser eller et additionssalt deraf med farmaceutisk acceptable syrer, som aktiv bestanddel.
10 Forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk cceptable syrer kan inkorporeres i farmaceutiske præparater beregnet til indgift ad fordøjelsesvejen eller til parenteral brug.
Disse farmaceutiske præparater kan fx være faste eller flydende og kan foreligge i de i den 15 humane medicin normalt benyttede former, fx oversukrede eller uoversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller eller injektionspræparater. De fremstilles efter gængse meto der. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af 20 animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, disperge-rings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Forbindelser med formlen II: r0^ €0 ' R2 30 6 hvor B og R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, er hidtil ukendte.
Foruden de i eksemplerne nedenfor beskrevne forbindelser er følgende forbindelser eksempler .-på hidtil ukendte forbindelser, som kan fås inden for opfindelsens rammer: 35 - 2-(3-((1,1-dimethylpropyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid, 2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1-methyl-1 H-indol-4-yl)-benzamid.
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
DK 167973 B1 11 EKSEMPEL 1 N-(2-3-((1,1-dimethylethyl)-amino-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid og dets neutrale oxalat Trin A: 5 N-(2-((2-oxiranyl)-methoxy)-phenyl)-1 H-indol-4-carboxamid
Man opvarmer til tilbagesvaling i 24 timer under indifferent atmosfære en opløsning af 3 g N-(2-hydropxyphenyl)-1H-indol-4-carboxamid og 1,65 g kaliumcarbonat i 100 ml acetone med 4,7 ml epichlorhydrin, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og tri· ethylamin, 9:1), inddamper til tørhed, udriver i pentan, filtrerer, tørrer under formindsket tryk 10 ved 60°C og får 2,8 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 122eC.
Trin B: N-(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-1 H-indol-4-carboxamid og dets neutrale oxalat 15 Man opvarmer til 80°C under omrøring og indifferent atmosfære i 1 time en opløsning af 2,8 g af forbindelsen fra trin A i 40 ml ethanol med 7,6 ml tert.-butylamin, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1, og derefter chloroform og methanol, 5:5) og får 3,05 g af basen af den forventede forbindelse (beigefarver amorft pulver).
20 Dannelse af oxalatet
Man opløser 2,9 g af basen ovenfor i 300 ml acetone, tilsætter 480 mg oxalsyre, opvarmer i 15 minutter til tilbagesvaling, inddamper til ca. 200 ml, isafkøler, filtrerer, tørrer underformindsket tryk ved 80°C og får 2,9 g af den forventede forbindelse; 2,35 g efter omkrystallisation af methanol. Smp. ca. 200°C.
25
Fremstilling af N-(2-hydroxyphenyl)-1H-indol-4-carboxamid, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 1 Trin A: N-(2-{(4-methylphenyl)-suIfonyloxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid 30 Til en opløsning af 18 g 4-methylbenzensulfonsyre-2-aminophenolester i 300 ml chloroform sætter man under omrøring og indifferent atmosfære 140 ml triisobutylaluminium opløst i toluen i en koncentration på 1,1 mol/l, omrører 15 minutter, tilsætter en opløsning af 12,15 g indol- 4-carboxylsyremethylester i 120 ml chloroform og opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer. Man afkøler til mellem 0 og -10°c og tilsætter 500 ml 1N saltsyre, omrører 15 minutter, renser chlo-35 roformfasen ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: methylenchlorid) og får 25 g af den forventede forbindelse med smp. 135eC.
DK 167973 Bl 12
Trin B:
Fremstilling af N-(2-hydroxyphenyl)-1H-indol-4-carboxamid
Man sætter under omrøring og indifferent atmosfære 250 ml af en opløsning af kaliumcarbonat i ethanol med en koncentration på 10 g pr. 100 ml til en suspension af 26 g N-(2-((4-methyl-5 phenyl)-sulfonyloxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid i 50 ml ethanol ved 95°C, lader henstå under omrøring i 21 timer, tilsætter 1 liter iskoldt vand, symer med koncentreret saltsyre, omrører yderligere 15 minutter, filtrerer, tørner, udriver under tilbagesvaling i 1,5 liter methylenchlo-rid, inddamper til ca. 300 ml, filtrerer, tørrer ved 80°C under formindsket tryk og får 13 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 208°C.
10 UV-spektrum (ethanol): max. 230 nm Ε1ι = 1012 ε = 25500 vendepunkt 265 nm E1 -j = 208 max. 304 nm E^ = 564 ε = 14200 15 vendepunkt 318 nm E^ -| = 482 EKSEMPEL 2 N-(2-(2-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-ethoxy)-phenyl)-1 H-indol-4-carboxamid og dets chlorhydrat 20 TrinA: N-(2-(2-chlorethoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid
Man opvarmer til 60°C under omrøring og indifferent atmosfære 2,5 g N-(2-hydroxyphenyl)-1H-indol-4-carboxamid i 100 ml benzen og 50 ml acetonitril med 850 mg n-tetrabutylammonium-hydrogensulfat, 3,6 ml 3-chlorethyl-p-toluensulfonat og 50 ml 5N natriumhydroxid, afkøler, 25 dekanterer, ekstraherer med ethylacetat, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel; dichlorethan), inddamper til tørhed under formindsket tryk. ved 60°C og får 1,65 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 135°C.
Trin B: 30 N-(2-(2-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-ethoxy)-phenyl)-1 H-indol-4-carboxamid og dets chlorhydrat
Man opvarmer til 120°C under omrøring og et tryk på 2 bar en opløsning af 2,3 g af forbindelsen fra trin A i 40 ml ethanol og 37,5 ml tert.-butylamin i 24 timer, fortynder med 400 ml vand og 400 ml ethylacetat, gør alkalisk ved hjælp af natriumhydroxidopløsning, mætter med kali-35 umcarbonat, ekstraherer med ethylacetat, udriver de opnåede krystaller med ether og får 2,3 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 148°C.
DK 167973 B1 13
Dannelse af chlorhydratet
Man opløser den ovenfor fremstillede base i 250 ml ethylacetat, tilsætter saltsurt ethylacetat indtil en sur pH-værdi, opvarmer til tilbagesvaling i 15 minutter, inddamper til ca. 100 ml, isafkøler, filtrerer, tørrer ved 80eC under formindsket tryk, omkrystalliserer af isopropanyl og får 5 2,15 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 250°C.
UV-spektrum (ethanol): max. 229 nm £^=724 ε = 28100 max. 302 nm £^=303 ε = 11750 10 EKSEMPEL 3
Chlorhydrat af N-(2-(3-(1,1 -dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)- -1 H-indoI-4-carboxamid
TrinA: 15 N-(2-(3-chlorpropoxy)-phenyl)-1 H-indol-4-carboxamid
Man fremstiller under omrøring og indifferent atmosfære en opløsning af 2 g N-(2-hydroxy-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid, 150 ml tetrahydrofuran, 0,65 ml 3-chlor-propanol og 2,1 g tri-phenylphosphin, tilsætter langsomt 1,2 ml azodicarboxylsyreethylester, lader henstå 3 timer under omrøring, tilsætter 1,2 g triphenylphosphin, 0,65 ml 3-chlorpropanol og derefter langsomt 20 1,2 ml azodicarboxylsyreethylester, lader atter henstå under omrøring i 16 timer, inddamper til tørhed, udriver med isopropylether, filtrerer, tørrer under formindsket tryk og får 1,3 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 144°C.
Trin B: 25 Chlorhydrat af N-(2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-propoxy)-phenyl)--1 H-indol-4-carboxamid
Man opvarmer til 100°C under et tryk på 2 bar og under omrøring 3,1 g af forbindelsen fra trin A ovenfor i 60 ml ethanol og 30 ml tert.-butylamin, fortynder med 200 ml vand, symer med koncentreret saltsyre, filtrerer, vasker med vand, udriver med ether og derefter i varmen med 30 acetone i 15 minutter under tilbagesvaling og får 2,9 g af den forventede forbindelse med smp.
ca. 238°C.
UV-spektrum (ethanol): max. 227 nm E1-j = 709 ε = 28400 35 vendepunkt 262 nm E^-| = 130 max. 301 nm Ε1·|=327 ε = 13100 vendepunkt 320 nm E^-| = 227 DK 167973 B1 14 EKSEMPEL4 2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)--benzamid og dets neutrale oxalat
Idet man arbejder i analogi med eksempel 1 ovenfor, men ud fra 3,5 g 2-(N-(1H-indol-4-yl)-5 amido)-phenyl, får man 3 g af det forventede oxalat med smp. ca. 1903C.
UV-spektrum (ethanol + HCI 0,1 N): vendepunkt 216 nm E1i = 1003 max. 296 nm E1·, =264 ε = 11300 10 vendepunkt 235,274,288,309 nm
Fremstilling af 2-(N-(1H-indol-4-yl)-amido)-phenol, der benyttes som udgangsforbindelse i eksempel 4
Man sætter langsomt under omrøring og indifferent atmosfære 92 ml af en opløsning af triiso-15 butylaluminium med en koncentration på 1,1 mol/liter i toluen til en opløsning af 6,6 g 4-ami-noindol i 250 ml chloroform, tilsætter derpå 9,6 ml methylsalicylat, opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer, afkøler til stuetemperatur, tilsætter 300 ml 1N saltsyre og 300 ml methylenchlorid, ' vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket tryk ved 50eC, udriver med ether, filtrerer, tørrer ved 60°C under formindsket tryk og får 9,4 g af den forventede forbin-20 delse med smp. ca. 232°C.
UV-spektrum (ethanol): vendepunkt 216 nm E^ = 1595 vendepunkt 233 nm E1i = 680 ε = 17200 25 vendepunkt 262 nm E^ = 187 vendepunkt 303 nm E1-j=482 ε = 12200 vendepunkt 314 nm E^=494 ε = 12500 EKSEMPEL5 30 Chlorhydrat af 2-(2-((1,1-dimethylethyl)-amino)-ethoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid
Idet man arbejder i analogi med eksempel 2, men ud fra 27 g 2-(N-(1 H-indol-4-yl)-phenolbenz-amid, får man 4,4 g af det forventede chlorhydrat med smp. ca. 248°C.
UV-spektrum (ethanol eller ethanol + HCI 0,1 N): 35 vendepunkt 215 nm Ε**·|=1099 ε = 42600 max. 293 nm £^=285 ε = 11100 DK 167973 B1 15 EKSEMPEL 6 2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-propoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets sure oxalat
Idet man arbejder i analogi med eksempel 3, men ud fra 5 g 2-(N-(1H-indol-4-yl)-amido)-phen-5 olbenzamid, får man 3,1 g af den forventede base med smp. ca. 146°C og derefter 3,1 g af dens oxalat med smp. ca. 180°C.
UV-spektrum af oxalatet (ethanol): vendepunkt 218 nm E^=879 10 max. 297 nm E1·] =246 ε= 11200 EKSEMPEL 7
Surt fumarat af N-(2-(2-{1-piperidinyl)-ethoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid
Man opvarmer til 60°C i 3 timer under omrøring og indifferent atmosfære 3 g N-(2-hydroxy-15 phenyl)-1H-indol-4-carboxamid i 50 ml benzen, 25 ml acetonitril og 50 ml 5N natriumhydroxidopløsning med 0,4 g N-tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 2,2 g chlorhydrat af 2-piperidino- 1-chlorethan, afkøler, dekanterer, ekstraherer med ethylacetat, renser ved chromatografi på si-licagel (elueringsmiddel; ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 3,6 g af den forventede base.
20 Dannelse af fumarat
Man opløser basen ovenfor i 100 ml isopropanol, tilsætter 1,15 g fumarsyre, opvarmer til tilbagesvaling, isafkøler, filtrerer, inddamper til tørhed under formindsket tryk. og får i to udbytter 3,80 g af den forventede forbindelse med smp. ca. 186eC efter omkrystallisation af ethanol.
25 UV-spektrum: vendepunkt 230 nm E1i=681 vendepunkt 260 nm E1i = 141 .max. 300 nm E1^=271 s = 13000 vendepunkt 320 nm E^=224 30 EKSEMPEL 8 N-(2-(2-dimethylamino)-ethoxy)-phenyl)-1H-indol-4-carboxamid og dets sure tartrat Idet man arbejder i analogi med eksempel 7, men ud fra chlorhydratet af dimethylamino-ethylchlorid, får mn 3,6 g base med smp. ca. 110eC og derpå 4,4 g tartrat (blødgøringspunkt 35 ca. 110’C).
DK 167973 B1 16 UV-spektrum fortartratet (ethanol): max. 228 nm E^-j = 559 ε = 26600 vendepunkt 263 nm = 123 max. 300 nm E1-j = 261 ε = 12400 5 EKSEMPEL 9 N-(2-(2-{bis-(1-methylethyl)-amino)-ethoxy)-phenyl)-1H-indoM-carboxamid og dets chlorhydrat
Idet man arbejder i analogi med eksempel 7, men ud fra 3,5 g chlorhydrat af diisopropylamino-10 ethylchlorid, får man 4 g base med smp. ca. 145°C og derefter 2,9 g chlorhydrat med smp. ca. 214eC.
EKSEMPEL 10 N-(1H-indol-4-yl)-2(2-(1-piperidinyl)-ethoxy)-benzmid og dets phosphat 15 Man arbejder som i eksempel 7 ud fra 2,5 g 2-(N-(1 H-indol-4-yl)-amido)-phenol og 1,84 g chlor hydrat af 2-piperidino-1-chlorethan. Der fås 3,0 g af den forventede forbindelse i form af base.
Smp. 154eC efter omkrystallisation af ethylether.
Dannelse af phosphat 20 Man opløser 2,7 g af basen ovenfor i 500 ml ethanol og tilsætter 10 ml af en 1M opløsning af phosphorsyre i ethanol. Man opvarmer til tilbagesvaling, tilsætter 500 ml methanol, filtrerer i varmen, inddamper reaktionsblandingen delvis, isafkøler, filtrerer og tørrer under formindsket tryk ved 80°C. Efter omkrystallisation af en blanding af ethanol og methanol (1:1) får man 2,4 g af den forventede forbindelse. Smp. 238°C.
25
Analyse: C22H25N3O2, H3PO4:461,458 C% H% N% P% beregnet: 57,26 6,12 9,11 6,71 fundet: 57,1 6,2 9,0 6,6 30 EKSEMPEL 11 2-{2-(dimethylamino)-ethoxy)-N-{1H-indol-4-yl)-benzamid og dets phosphat . Man arbejdersom i eksempel 7 ud fra 2,5g 2-(N-(1H-indol-4-yl)-amido)-phenol og 1,44 g chlorhydrat af dimethylaminoethylchlorid, idet man opretholder opvarmningen i 24 timer. Der fås 35 2,15 g af den forventede forbindelse i form af base. Smp. 138°C efter omkrystallisation af ethylether.
DK 167973 B1 17 -Dannelse af phosphat
Man arbejdersom angivet i eksempel 10 ud fra 3,3 g base fremstillet som ovenfor, idet man erstatter ethanolet med isopropanol. Der fås 3,5 g af den forventede forbindelse.
5 Analyse: C19H21N302, H3PO4 :421,37 C% H% N% P% beregnet: 54,15 5,70 9,97 7,35 fundet: 53,8 5,8 9,8 7,3 10 EKSEMPEL 12 2-{2-(bis-(1-methylethyl)-amino)-ethoxy)-N-(1H-indol~4-yl)-benzamid
Man arbejder som i eksempel 7 ud fra 3,5 g 2-(N-(1H-indol-4-yl)-amido)-phenol og 2,8 g chlor-hydrat af diisopropylaminoethylchlorid. Der fås 5,7 g råprodukt, som man renser ved chroma-tografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, acetone og triethylamin, 6:3:1) og omkrystalli-15 serer af chloroform og derefter af en blanding af isopropanol og methanol (2:1). Der fås 2,25 g af den forventede forbindelse. Smp. 180°C.
Analyse: C23H2gN302:379,48 C% H% N% 20 beregnet: 72,79 7,70 11,07 fundet: 72,9 7,9 10,9 EKSEMPEL 13 2-(2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets sure oxalat 25 Man opvarmer 2 timer til tilbagesvaling 3,1 g 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benz-amid fremstillet som i eksempel 4 i 60 ml ethanol og 8,5 ml n-propylamin. Man eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk ved 50°C, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og methanol, 7:3) og får 3,8 g af den forventede forbindelse i form af base.
30
Dannelse af surt oxalat
Man opløser 1,7 g af basen ovenfor i 300 ml isopropanol og 100 ml methanol under tilbagesvaling og tilsætter 583 mg oxalsyre. Man inddamper reaktionsblandingen delvis, isafkøler, filtrerer og tørrer under formindsket tryk ved 80°C. Der fås 1,7 g af den forventede forbindelse.
35 Smp. 110°C.
DK 167973 B1 18
Analyse: C2>j H25N3O3, C2H2O4:467,487 C% H% N% beregnet: 60,39 5,95 9,18 fundet: 60,2 6,0 9,2 5 • EKSEMPEL 14 N-(1H-indol-4-yl)-2-(2-hydroxy-3-((1-methylethyl)-amino)-propoxy)-benzamid og dets neutrale oxalat
Man arbejder som i eksempel 13, idet man erstatter n-propylamin med 8,6 ml isopropylamin.
10 Der fås 2,8 g af den forventede forbindelse i form af base.
Dannelse af neutralt oxalat
Man arbejder som i eksempel 13 ud fra 2,8 g base fremstillet ovenfor og 960 mg oxalsyre. Der fås 1,7 g af den forventede forbindelse. Smp. 190°C.
15
Analyse: C21H25N3O3, Vz C2H2O4:412,469 C% H% N% beregnet: 64,06 6,35 10,19 fundet: 63,8 6,5 10,0 20 EKSEMPEL 15 2-(3-{(bis-(1-methylethyl))-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-{1H-indol-4-yl)-benzamid
Man arbejder som i eksempel 13, idet man erstatter n-propylaminet med 14 ml diisopropyl· amin, og idet man opretholder tilbagesvalingen i 5 timer. Der fås 4 g råprodukt, som man chro-25 matograferer på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin, 6:3:1) og omkrystalliserer af ethylacetat. Der fås 2,4 g af den forventede forbindelse. Smp. 160°C.
Analyse: ^34113^ N3O3 :409,533 C% H% N% 30 beregnet: 70,39 7,63 10,26 fundet: 70,4 7,8 10,2 EKSEMPEL 16 2-{3-{diethylamino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid og dets chlorhydrat 35 Man arbejder som i eksempel 13, idet man erstatter n-propylaminet med 10 ml diethylamin.
Der fås 3 g af den forventede forbindelse i form af base.
DK 167973 B1 19
Dannelse af chlorhydrat
Man opløser 2,5 g af basen ovenfor i 65,6 ml 0,1 N saltsyre og tilsætter 10 ml methanol, uddriver methanolet under formindsket tryk og lyofiliserer opløsningen. Der fås 2,67 g af den forventede forbindelse.
5
Analyse: C22H27N3O3, HCI; 417,939 C% H% N% Cl% beregnet 63,23 6,75 10,05 8,48 fundet: 62,9 6,9 9,9 8,7 10 EKSEMPEL 17
Benzoat af 2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-•(1 H-indol-4-yl)-benzamid
Man opløser 2 g af basen, som er fremstillet i eksempel 4, i 200 ml isopropanol under tilbage-15 svaling og tilsætter 640 mg benzoesyre. Man filtrerer opløsningen i varmen, inddamper delvis, isafkøler, filtrerer og tørrer den opnåede forbindelse under formindsket tryk ved 80°C. Efter omkrystallisation af isopropanol får man 2,0 g af den forventede forbindelse. Smp. 190°C.
Analyse: C22H27N3O3, C7HgC>2 :503,603 20 C% H% N% beregnet: 69,17 6,61 8,34 fundet: 69,4 6,7 8,3 EKSEMPEL 18 25 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-2,3-dihydro-2-oxo- -1H-indo!*4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat Trin A: • 2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(3-chlor-1 H-indol-4-yl)-benzamid
Man omrører i 1 time ved stuetemperatur og under indifferent atmosfære en blanding beståen-30 de af 3,3 g af den i eksempel 4 fremstillede base, 40 ml eddikesyre og 1,3 g N-chlorsuccinimid.
Man fortynder reaktionsblandingen med vand, gør alkalisk med ammoniak og ekstraherer med ethylacetat. Man eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: ethylacetat og triethylamin, 9:1) og får 2,5 g af den forventede forbindelse.
DK 167973 B1 20
Trin B: 2-(3-((1,1-dimethyletyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-2,3-dihydro-2-oxo--1H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat
Man opvarmer i 1 time til tilbagesvaling 2,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 35 ml 5 ethanol og 70 ml 1N saltsyre. Man fortynder reaktionsblandingen med vand, gør alkalisk med natriumhydroxidopløsningen og ekstraherer med ethylacetat. Efter eliminering af opløsningsmidlet under formindsket tryk får man 2,5 g råprodukt, som krystalliserer spontant af en blanding af chloroform, ethylacetat og triethylamin (6:3:1). Der fås 1,9 g af den forventede forbindelse i form af base. Smp. 160eC.
10
Dannelse af neutralt oxalat
Man opløser 1,9 g af basen ovenfor i 300 ml isopropanol og 100 ml methanol under tilbagesvaling og tilsætter 600 mg oxalsyre. Man opretholder tilbagesvalingen i 15 minutter, afkøler, inddamper reaktionsblandingen delvis, isafkøler og filtrerer og tørrer det forventede råpro-15 dukt under formindsket tryk. Efter omkrystallisation i en blanding af isopropanol og methanol (1:3) får man 1,8 g af det forventede oxalat. Smp. 234°C.
Analyse: C22H27N3O4,1/a C2H204:442,495 C% H% N% 20 beregnet: 62,43 6,38 9,50 fundet: 62.2 6.4 9,3 EKSEMPEL 19 2-(3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropoxy)-N-25 -1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets sure oxalat
Man opvarmer til tilbagesvaling i 1 time 1,8 g 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benza-mid fremstillet som angivet i eksempel 4 i 36 ml ethanol og 6,5 ml N-methylpiperazin. Man eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel (elue-ringsmiddel: chloroform og methanol, 9:1) og får 1,77 g af den forventede forbindelse i form af 30 base.
Dannelse af surt oxalat
Man opløser 1,7 g af basen ovenfor i 100 ml isopropanol, tilsætter 524 mg oxalsyre, filtrerer og tørrer den fremkomne forbindelse under formindsket tryk ved 70eC. Efter omkrystallisation af 35 isopropanol får man 0,96 g af det forventede oxalat. Smp. ca. 13Q°C (sønderdeling).
DK 167973 B1 21
Analyse: C23H23N4O3, ^2^2^4 · 498,54 C% H% N% beregnet: 60,23 6,07 11,24 fundet: 60,3 6,3 11,2 5 EKSEMPEL 20 2-(3-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)-2-hydroxypropoxy)-N'(1H-indol-4-yl)-benzamid
Man opvarmer til tilbagesvaling i 4 timer 1,6 g 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benz-amid i 36 ml ethanol med 1,82 ml (methoxyphenyl)-piperazin. Man eliminerer opløsningsmid-10 let under formindsket tryk, renser resten ved chromatografi pi silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin, 6:3:1) og får 1,85 g af den forventede forbindelse.
UV-spektrum (ethanol): vendepunkt 235 nm E1 -j = 449 ε = 22400 15 max. 287 nm E1i=222 s = 11100 vendepunkt 294 nm E1-|=215 vendepunkt 310 nm E1-| = 179 s = 8900 IR-spektrum (chloroform): 20 frit OH :3600 cm'1 =C-NH : 3481 cm"1 - 3373 cm*1 X=0 :1661 cm'1 : 1623 cm'1 -1600 cm*1 -1587 cm'1 -
C=C + aromatisk gruppe + amid II
25 :1538 cm'1 - 1500 cm'1 - 1485 cm'1 EKSEMPEL 21 2-(3-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N--(1 H-indol-4-yl)-benzamid 30 Man opvarmer i 1 time til tilbagesvaling 4 g 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benz-amid i 48 ml ethanol med 6,57 ml dimethoxyphenylethylamin, eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk og renser resten ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og methanol, 9:1). Der fås 4,60 g af den forventede forbindelse.
35 UV-spektrum (ethanol): vendepunkt 218 nm E1 -j = 921 vendepunkt 230 nm E1-j = 528 ε = 25800 max. 288 nm E1^ = 222 ε= 10900 DK 167973 B1 22 max. 299 nm E1 ^ =211 ε= 10300 vendepunkt 310 nm E1 -j = 187 ε = 9150 IR-spektrum (chloroform): 5 NH i sekundært amid : 3360 cm'1 C=0 :1659 cm'1 amid II : 1543 cm"1 aromatisk gruppe : 1623 cm'1 -1601 cm'1 -1587 cm'1 aromatisk >—v :1516 cm'1 10 CH3°-p-«2
CHjO
methoxy : 2837 cm'1 15 EKSEMPEL 22 2-(3-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid
Man opvarmer i 2 timer til tilbagesvaling 2,5 g 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indoI-4-yl)-benz-amid i 20 ml ethanol med 1,86 ml cyclohexylamin. Man eliminerer opløsningsmidlet underformindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og methanol, 20 9:1) og får 1,97 g af den forventede forbindelse.
UV-spektrum (ethanol): vendepunkt 216 nm E1 -j = 832 vendepunkt 234 nm E1-j=320 25 vendepunkt 270 nm E1-j = 113 max. 296 nm Ε1ι=212 ε = 8650 vendepunkt 304 nm E1i = 199 IR-spektrum (chloroform): 30 NH i indol : 3480 cm"1 amid : 1660 cm'1 amid II :1536 cm"1 aromatiske grupper : 1624 cm'1 -1600 cm'1 -1588 cm-1 -1503 cm'1 -1485 cm'1 35 DK 167973 B1 23 EKSEMPEL 23 4-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-<1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale fumarat Trin A: 5 4-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid
Man arbejder som i eksempel 1 ud fra 5,37 g 4-(N-(1H-indol-4-yl)-amido)-phenol og 25,8 ml epichlorhydrin. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin, 6:3:1) og udrivning med isopropylether får man 2,9 g af den forventede forbindelse. Smp. 170°C.
10
Trin B: 4-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-l\l-(1 H-indol-4-yl)-benzamid og dets neutrale fumart
Man arbejder som i trin B i eksempel 1 ud fra 2,9 g af den i trin A fremstillede forbindelse og får 15 3,5 g af den forventede forbindelse i form af base. Smp. 212°C.
Dannelse af neutrlt fumarat . Man opløser 2,9 g af den ovenfor fremstillede base i 300 ml isopropanol under tiibagesvaling, tilsætter 0,88 g fumarsyre og derefter 200 ml methanol og fortsætter opvarmningen under tilba-20 gesvaling i 30 minutter. Man inddamper reaktionsmiljøet delvis, isafkøler, filtrerer, tørrer under formindsket tryk ved 80°C og får 2,3 g råprodukt. Efter omkrystallisation af en blanding af ethanol, methanol og vand (10:10:1) får man 1,8 g neutralt fumarat med smp. over270°C.
Analyse: C22H27N3O2, % C4H4O4:439,516 25 C% H% N% beregnet: 65,59 6,65 9,56 fundet: 65,3 6,7 9,6
Fremstilling af 4-(N-(1 H-indol-4-yl)-amido)-phenol 30 Man sætter langsomt under indifferent atmosfære 42 ml triisobutylaluminium i toluenopløsning (1,1M) til en opløsning af 3 g 4-aminoindol i 100 ml chloroform. Derpå tilsætter man 3,5 g me-thyl-p-hydroxybenzoat i 50 ml chloroform og opvarmer derefter til tilbagesvaling i 24 timer.
Man afkøler, tilsætter 200 ml 2N saltsyre, omrører 30 minutter, filtrerer udfældningen fra, vasker den med vand og tørrer den under formindsket tryk ved 80°C. Der fås 4,9 g af det forven-35 tede råprodukt.
DK 167973 B1 24 UV-spektrum (ethanol): max. 212 nm E1-j = 1455 ε - 36700 max. 256 nm E1 -| = 557 ε= 14000 max. 277 nm Ε1·|=438 ε = 11000 5 max. 284 nm E^ = 444 ε= 11200 vendepunkt 294 nm E1-j = 432 EKSEMPEL 24 4-chlor-2-{3-((1,1 -dimethylethyI)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid 10 og dets neutrale oxalat Trin A: 4-chlor-2-((2-oxiranyl)-ethoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid
Man opvarmer til tilbagesvaling i 4 timer under indifferent atmosfære 4,5 g 5-chIor-2-N-(1H-in-dol-4-yl)-amidophenol i 150 ml acetone med 2,2 g kaliumcarbonat og 12,5 ml epichlorhydrin.
15 Produktet krystalliserer af reaktionsblandingen. Man eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk ved 50°C, optager resten i vand, filtrerer den og tørrer den under formindsket tryk ved 80eC. Der fås 5 g af den forventede forbindelse. Smp. 194°C.
Trin B: 20 4-chlor-2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-i ndol-4-yl)-benzamid og dets neutrale oxalat
Man opvarmer i 2 timer til tilbagesvaling 5 g af forbindelsen ovenfor i 100 ml ethanol og 7,6 ml ,tert.-butylamin og uddriver derefter opløsningsmidlet under formindsket tryk ved 50eC. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, methanol og triethylamin, 8:1:1) får 25 man 5 g af den forventede forbindelse i form af base.
Dannelse af oxalat
Man opløser 5 g af basen ovenfor i 300 ml isopropanol og 300 ml methanol under tilbagesva-. ling og tilsætter derpå 1,5 g oxalsyre og opretholder opvarmningen i 15 minutter. Man inddam-30 per delvis, isafkøler, filtrerer og tørrer det krystallinske produkt under formindsket tryk ved 80°C. Der fås 4,4 g af den forventede forbindelse. Smp. 254°C.
Analyse: 032^20^30103, % C2H2O4:460,941 C% H% N% Cl% 35 -beregnet: 59,93 5,90 9,12 7,69 fundet: 59,9 6,1 8,9 7,6 DK 167973 B1 25
Fremstilling af 5-chlor-2-(N-(1H-indol-4-yl)-amido)-phenol
Man opvarmer til tilbagesvaling i 2 timer under indifferent atmosfære en opløsning bestående af 5,28 g 4-aminoindol, 100 ml tetrahydrofuran, 6,9 g 4-chlorsalicylsyre og 9,06 g dicyciohexyl-carbodiimid. Man frafiltrerer det dannede dicyclohexylurinstof og uddriver opløsningsmidlet un-5 der formindsket tryk ved 50eC. Efter chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og ethylacetat, 9:1) river man resten med ether, tørrer den og får 5,55 g af den forventede forbindelse. Smp. 245°C.
Analyse: C^H^I^dC^: 286,720 10 C% H% N% Cl% beregnet: 62,84 3,87 9,77 12,36 fundet: 62,5 4,0 9,7 12,3 EKSEMPEL 25 15 2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-5-methoxy- -benzamid og dets neutrale oxalat Trin A: 5-methoxy-2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid
Man opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer under indifferent atmosfære 4,5 g 4-methoxy-2-(N-20 (1 H-indol-4-yl)-amido)-phenol i 150 ml acetone med 2,2 g kaliumcarbonat og 12,5 ml epichlor- hydrin. Man frafiltrerer kaliumcarbonatet, uddriver opløsningsmidlet under formindsket tryk ved . 60°C og chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og ethylacetat, 9:1).
Der fås 5,4 g forbindelse, som man udriver med ether, filtrerer og tørrer under formindsket tryk.
Der fås 5 g af den forventede forbindelse. Smp. 122eC.
25
Trin B: 2-(3-((1,1 -dimethylethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)--5-methoxybenzamid og dets neutrale oxalat
Man arbejder som i trin B i eksempel 24, idet man som udgangsforbindelse benytter 5 g af for-30 bindeisen fra trin A ovenfor og får 4,9 g af den forventede forbindelse i form af base.
Dannelse af neutralt oxalat
Man arbejder som i trin B i eksempel 24 ud fra 4,9 g af den ovenfor fremstillede base og får 3,2 ' g af den forventede forbindelse. Smp. 254°C.
DK 167973 B1 26
Analyse: C23H29N3O4,14 C2H2O4 : 456,523 C% H% N% beregnet: 63,14 6,62 9,20 fundet: 62,9 6,7 9,0 5
Fremstilling af 4-methoxy-2-(N-(1 h-indol-4-yl)-amido)-phenol
Man opvarmer i 6 timer til tilbagesvaling under indifferent atmosfære 3,96 g 4-aminoindol i 70 ml tetrahydrofuran med 5 g 5-methoxysalicylsyre og 6,18 g dicyclohexylcarbodiimid. Man tilsætter atter 618 mg dicyclohexylcarbodiimid og fortsætter omrøringen ved stuetemperatur i 10 20 timer. Man filtrerer, eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk ved 50°C, optager resten i 300 ml ethylacetat, vasker den organiske fase med 2N saltsyre og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer og eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk ved 50°C. Der fås 9,4 råprodukt, som man renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform og ethylacetat, 9:1). Man udriver den opnåede forbindelse med 15 isopropylether, filtrerer, tørrer og får 4,7 g af den forventede forbindelse. Smp. 225°C.
EKSEMPEL 26 2-(3-(cyclohexylmethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid Man opløser under opvarmning til tilbagesvaling 2,5 g 2-((2-oxiranyl)-methoxy)-N-(1H-indol-4-20 yl)-benzamid fremstillet som i eksempel 4 i 50 ml ethanol i nærværelse af 1,147 g cyclo-hexanmethylamin og fortsætter opvarmningen i 2 timer 15 minutter. Man eliminerer opløsningsmidlet underformindsket tryk, chromatograferer resten på silicagel (elueringsmiddel: me-thylenchlorid og methanol, 9:1) og får 1,97 g af den forventede forbindelse.
25 UV-spektrum (ethanol): vendepunkt 215 nm E1-j=385 vendepunkt 234 nm E1-j = 365 vendepunkt 269 nm E1i = 128 vendepunkt 292 nm E1·) = 229 30 max. 297 nm E1.|=237 ε= 10000 vendepunkt 310 nm E1i=211 . EKSEMPEL 27 2-(3-((2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-methylamino)-2-hydroxypropoxy)-N-35 -(1H-indol-4-yl)-benzamid
Man opløser ved stuetemperatur under indifferent atmosfære 0,2 g 2-(3-((2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1H-indol-4-yl)-benzamid fremstillet som i eksempel 21 i 5 ml methanol i nærværelse af 0,1 ml 40%'s opløsning af formaldehyd i vand. Man DK 167973 B1 27 tilsætter en opløsning indeholdende 26 mg natriumcyanborhydrid og 27,2 mg zinkchiorid i 5 ml methanol og lader henstå 2 timer ved stuetemperatur. Man tilsætter 5 ml 0,1 N natriumhydroxidopløsning, ekstraherer med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer den og eliminerer opløsningsmidlerne under formindsket tryk. Der fås 0,32 g råprodukt, som man ren-5 ser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chloroform, ethylacetat og triethylamin, 6:3:1). Der fås 0,150 g af den forventede forbindelse.
UV-spektrum (ethanol): vendepunkt 218 nm E^=794 10 vendepunkt 230 nm E1 ·] = 429 max. 286 nm Ε1·| = 181 max. 298 nm E1·] = 176 ε = 8850 vendepunkt 310nm E^ = 158 vendepunkt 318 nm E1«j = 147 15
Farmakologisk undersøgelse 1) Antiarytmivirkning på rotte
Man udfører luftrørssnit på hanrotter på 300-350 g, som er anæstetiseret ad intraperitoneal vej med 1,20 g/kg uretan og underkaster dem kunstigt åndedræt (40-50 indblæsninger på 3 20 ml/minut)
Man foretager subkutan implantation af nåle med henblik på registrering af rotternes elektrokardiogram på signalet i afledning DIL
25 Man indgiver de forbindelser, som skal undersøges, ad intravenøs eller oral vej.
Fem minutter efter indgiften ad intravenøs eller 1 time efter indgiften ad oral vej foretager man perfusion af halsvenen på rotterne med 10 pg/minut af en aconitinopløsning, og man noterer tidspunktet for tilsynekomsten af forstyrrelser i hjerterytmen (idet 10 pg aconitin 30 svarer til en perfusion på 0,2 ml opløsning).
Resultaterne udtrykkes i procentforlængelse af tiden for fremkomsten af forstyrrelser i hjerterytmen i forhold til kontroldyr og i afhængighed af dosen af den undersøgte forbindelse. Resultaterne, som fremgår af tabellen nedenfor, viser, at forbindelserne ifølge opfin-35 deisen har bemærkelsesværdige antiarytmiegenskaber.
28 DK 167973 B1
Forbindelse ifølge Indgiftsmåde Dosis i mg/kg Procentforlængelse eksempel af tiden 1 IV 0,25 + 31 0,5 + 41 1 +110 2 IV 1 +6 2.5 + 57 3 IV 2,5 + 68 4 IV 0,5 +17 1 +38 2.5 +124 PO 5 +7 10 +46 25 +81 5 IV 0,25 + 9 0,5 + 36 1 +33 2.5 + 61 PO 2,5 + 22 5 +32 10 +59 6 IV 1 +23 2.5 + 41 PO 25 + 29 15 IV 2,5 +25,5 _ 5_ +56_ 2) Undersøgelse af akut toksicitet
Man vurderer de dødelige doser DLq for de forskellige undersøgte forbindelser efter oral indgift på mus.
Man betegner med DLq den maksimale dosis, som ikke fremkalder nogen dødelighed i løbet af 8 dage.
De opnåede resultater er som følger: i DK 167973 B1 29
Forbindelse ifølge DLq i mg/kg _eksempel__ _1__80_ _2__80_ _4__over 400_ _5__60_ _6__200_ _12__over 400 _15__langt over 400

Claims (10)

1. Indolcarboxamidderivater og additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at de harden almene formel I hvor R og R-j indbyrdes uafhængigt betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en forgrenet alkylgruppe med 3-5 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 15 3-7 carbonatomer, en cycloalkyialkylgruppe med 4-7 carbonatomer eller en aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer og eventuelt substitueret med 1, 2 eller 3 methoxy- eller ethoxygrupper, eller R og Ri danner sammen med det tilknyttede N-atom en piperidinogruppe eller en piperazinogruppe, der eventuelt er N-substitueret med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, med en phenylgruppe eller en alkoxyphenylgmppe eller en naphthylgruppe eller med en 20 aralkylgruppe med 7-12 carbonatomer, R3 betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer eller et chlor-, brom- eller iodatom, a betegner sammen med b en oxogruppe eller betegner sammen med c en carbon-carbon-bin-ding, b betegner et hydrogenatom eller sammen med a en oxogruppe, c betegner et hydrogenatom eller sammen med a en carbon-carbon-binding, A betegner en kæde -(CH2)n-, hvor n 25 kan have værdien 2,3,4 eller 5, eller en kæde -(CH2)m-CH-CH2-, OH hvor m kan have værdien 1, 2 eller 3, B betegner -CO-NH- eller -NH-CO-, og R2 betegner et hydrogenatom, en ligekædet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en forgrenet alkylgruppe 30 med 3-5 carbonatomer.
2. Indolcarboxamidderivater ifølge krav 1 og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at R2 betegner et hydrogenatom. 35
.3. Indolcarboxamidderivater ifølge krav 2 og deres additionssalte med uorganiske eller orga niske syrer, kendetegnet ved, at a og c sammen danner en carbon-carbon-binding. DK 167973 B1 31
4. Indolcarboxamidderivater ifølge krav 1-3 og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at R3 betegner et hydrogenatom.
5. Indolcarboxamidderivater ifølge krav 1-4 og deres additionssalte med uorganiske eller orga-5 niske syrer, kendetegnet ved, at sidekæden „___-Ri -O-A-N er fikseret i o-stillingen. 10
6. Indolcarboxamidderivater ifølge krav 1-5 og deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at B betegner -NH-CO-, idet NH befinder sig på indolsi-den.
7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 2-(2-((1,1 -dimethylethyi)-amino)-ethoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid eller 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
8. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 2-(3-((bis-(1 -methylethyl))-amino)-2-hydroxypropoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid eller 2-(3-((1,1-dimethylethyl)-amino)-propoxy)-N-(1 H-indol-4-yl)-benzamid eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1, kendetegnet ved, a) at man omsætter en forbindelse med formlen II jfi· «2 35 hvor B, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, med et halogenid med formlen III Hal-G (Hl) hvor Hal betegner et chlor-, brom- eller iodatom, og G betegner en gruppe med formlen _(CH2)n-D, hvor D betegner et chlor-, brom- eller iodatom eller en hydroxygruppe eller en DK 167973 B1 32 sulfonatgruppe af denne hydroxygruppe, og n har samme betydning som ovenfor, eller G betegner en gruppe -(CH2)m-CH-<^H2 hvor m har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV 03 10 \ hvor B, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, og G' betegner en gruppe med formlen -(CH2)n-Hal, hvor n og Hal har samme betydning som ovenfor, eller en gruppe med formlen -(CH2)m-CH-CH2 15 . Ό defineret som ovenfor, hvilken forbindelse IV man omsætter med en amin med formlen V h_n*^R ΛΛ \ (V) R1 20 hvor R og R-j har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen j£~*· éo 25 (lA) R2 hvorA, B, R, R-j, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man enten isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt eller om ønsket underkaster den sekun-30 dære amin i sidekæden indvirkning af et alkyleringsmiddel, når R eller R-| betegner et hydrogenatom, eller man underkaster forbindelsen lA indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen VI 35 bX^~°"A-N/Ri Nr (VI) DK 167973 B1 33 hvor Hal^ betegner et brom- eller chloratom, og A, B, R, R-), R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man underkaster hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med formlen R3 5 1 CO* <lB> *2 10 hvor A, B, R, R-j, R2 og R3 har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man isolerer og om ønsket omdanner til et syreadditionssalt, idet omsætningen af forbindelsen med formlen II med halogenidet med formlen III fortrinsvis udføres: i nærværelse af en base, når G betegner en gruppe -(CHtfm-CHjify 15 \> og med sulfonatet med formlen Ts-0-(CH2)n-Hal, hvor Ts betegner en tosylgruppe, og Hal har samme betydning som ovenfor, når G betegner en kæde -(CH2)n-D, eller b) at man til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor A betegner en kæde -(CH2)n-. omsætter en forbindelse med formlen II med en forbindelse med formlen IX 20 R Hal-(CH0) ~N 1 2 n (IX) R 25 hvor Hal, n, R og R<| har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen 1^, som man om ønsket omdanner til en tilsvarende forbindelse med formlen I3.
10. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1-8 30 som aktiv bestanddel.
DK327286A 1985-07-11 1986-07-10 Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf DK167973B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8510648 1985-07-11
FR8510648A FR2584713B1 (fr) 1985-07-11 1985-07-11 Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK327286D0 DK327286D0 (da) 1986-07-10
DK327286A DK327286A (da) 1987-01-12
DK167973B1 true DK167973B1 (da) 1994-01-10

Family

ID=9321209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK327286A DK167973B1 (da) 1985-07-11 1986-07-10 Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4791109A (da)
EP (1) EP0213984B1 (da)
JP (1) JPH0680040B2 (da)
KR (1) KR930009815B1 (da)
AT (1) ATE59844T1 (da)
AU (1) AU601687B2 (da)
DE (1) DE3676763D1 (da)
DK (1) DK167973B1 (da)
FI (1) FI85015C (da)
FR (1) FR2584713B1 (da)
HU (1) HU196177B (da)
IE (1) IE59153B1 (da)
ZA (1) ZA864582B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8426474D0 (en) * 1984-10-19 1984-11-28 Ici America Inc Heterocyclic amides
US4908367A (en) * 1985-07-11 1990-03-13 Roussel Uclaf N-(1H-indole-4-yl)-benzamides
FR2609464B1 (fr) * 1987-01-09 1990-12-07 Roussel Uclaf Nouveaux derives du n-(1h-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application a titre de medicaments, et les compositions les renfermant
DE3529994A1 (de) * 1985-08-22 1987-02-26 Hoechst Ag Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3818830A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2646349B1 (fr) * 1989-04-28 1994-04-01 Roussel Uclaf Derives du 4-phenylmethyl lh-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4119611A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von schaedlingen auf basis substituierter oxazolidinone, neue substituierte oxazolidinone, deren herstellung und verwendung
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
CN102175694A (zh) 2006-05-23 2011-09-07 麒麟工程技术系统公司 表面检查设备
EP2566327B1 (en) * 2010-05-07 2017-03-29 Glaxosmithkline LLC Indoles
AU2012332297B2 (en) 2011-11-04 2016-01-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Method of treatment
JP6648438B2 (ja) * 2014-08-27 2020-02-14 Jnc株式会社 液晶性化合物、液晶組成物およびその重合体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4333951A (en) * 1977-11-15 1982-06-08 A. H. Robins Company, Inc. 2-Amino-6-biphenylacetic acids
EP0089426B1 (en) * 1979-07-12 1986-06-11 A.H. Robins Company, Incorporated 2-amino-6-biphenylacetic acids
DE3068678D1 (en) * 1979-08-10 1984-08-30 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1156661A (en) * 1980-02-25 1983-11-08 Hoffmann-La Roche Limited Phenoxy-aminopropanol derivatives
FR2528043A1 (fr) * 1982-06-03 1983-12-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPS60142981A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド誘導体
US4853408A (en) * 1985-04-23 1989-08-01 Roussel Uclaf 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity
FR2584070B1 (fr) * 1985-06-27 1987-08-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant.
DE3788207T2 (de) * 1986-12-19 1994-03-31 Roussel Uclaf Indol-Carboxamid-Derivate und ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammenstellungen, die sie enthalten.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT42440A (en) 1987-07-28
JPH0680040B2 (ja) 1994-10-12
US4791109A (en) 1988-12-13
DK327286D0 (da) 1986-07-10
KR930009815B1 (ko) 1993-10-11
DK327286A (da) 1987-01-12
ATE59844T1 (de) 1991-01-15
DE3676763D1 (de) 1991-02-14
FI862909A (fi) 1987-01-12
AU601687B2 (en) 1990-09-20
HU196177B (en) 1988-10-28
ZA864582B (en) 1987-08-26
KR870001162A (ko) 1987-03-11
EP0213984A1 (fr) 1987-03-11
JPS6216460A (ja) 1987-01-24
IE59153B1 (en) 1994-01-12
FI862909A0 (fi) 1986-07-10
FR2584713A1 (fr) 1987-01-16
IE861633L (en) 1987-01-11
FI85015B (fi) 1991-11-15
FR2584713B1 (fr) 1988-09-09
AU6003286A (en) 1987-01-15
EP0213984B1 (fr) 1991-01-09
FI85015C (fi) 1992-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2075478C1 (ru) 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DK167973B1 (da) Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
SU1340589A3 (ru) Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
JP2000512646A (ja) ５ｈｔ７受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体
JP2004513164A (ja) ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
FR2477542A1 (fr) Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
JPS6331465B2 (da)
CS208788B2 (en) Method of preparation of the new 4-/2-imidazoline-2-yl-amino-2,1,3-benzothiadiazole derivatives
CS226405B2 (en) Method of preparing piperidinepropoxyquinoline and piperidinepropoxycoumarin
US4110536A (en) Derivatives of 5-(indol-3-yl)hydantoin
JPH04235164A (ja) ３−アリールカルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドール含有抗緑内障組成物
Blackburn et al. Synthesis and 5-hydroxytryptamine antagonist activity of 2-[[2-(dimethylamino) ethyl] thio]-3-phenylquinoline and its analogs
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
JPS5967270A (ja) イソキノリン誘導体の製法
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
EA025216B1 (ru) Производное 5-замещенной индол-3-карбоновой кислоты, обладающее противовирусным действием в отношении вируса гриппа а
IE43725B1 (en) N-/2-(5-methoxy-6-halo-indol-3-yl)ethyl/-amides,methods for their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed