EA025216B1

EA025216B1 - Производное 5-замещенной индол-3-карбоновой кислоты, обладающее противовирусным действием в отношении вируса гриппа а

Info

Publication number: EA025216B1
Application number: EA201000666A
Authority: EA
Inventors: Юрий Григорьевич ВЕРХОВСКИЙ; Нина Гавриловна ЦЫШКОВА; Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ; Анатолий Федорович ЦЫБ; Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА; Федор Александрович ТРОФИМОВ
Original assignee: Ооо "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority date: 2007-10-31
Filing date: 2008-10-01
Publication date: 2016-12-30
Also published as: EP2213660A1; WO2009058051A1; ES2402029T3; US20110065919A1; RU2387642C2; PL2213660T3; RU2007140220A; EP2213660A4; EA201000666A1; EP2213660B1

Abstract

Изобретение относится к соединению, представляющему собой производное 5-метокси-6-бром-индол-3-карбоновой кислоты. Заявленное изобретение может найти применение для профилактики и лечения такого распространенного вирусного заболевания, как грипп А.

Description

(57) Изобретение относится к соединению, представляющему собой производное 5-метокси-6-броминдол-3-карбоновой кислоты. Заявленное изобретение может найти применение для профилактики и лечения такого распространенного вирусного заболевания, как грипп А.

025216 Β1

Изобретение относится к новым производным 5-гидроксииндол-3-карбоновой кислоты с противовирусным действием, которые могут найти применение для профилактики и лечения такого распространенного вирусного заболевания, как грипп.

Существующие противовирусные препараты, как правило, активны только в отношении определенных вирусов. В настоящее время обнаружено уже более тысячи разновидностей вирусов, причем около половины из них представляют опасность для человека. Поэтому создание новых противовирусных препаратов просто необходимо. Механизм действия современных противовирусных препаратов заключается в блокировании одного из этапов воспроизводства вирусов в клетках вирусоносителя (человека), которые включают этап прикрепления вируса к клетке и проникновение внутрь ее, встраивание нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки хозяина, синтез собственной ДНК и РНК, синтез и сборку собственных белков вируса. Большинство имеющихся противовирусных препаратов представляют собою аналоги нуклеозидов. Они эффективны, однако после их применения у ряда больных наблюдаются рецидивы, возможен феномен рикошета, приводящий к обострению болезни. Кроме того, для ряда противовирусных препаратов характерно развитие устойчивости вирусов к ним. Все перечисленные факторы являются свидетельством того, что только создание новых противовирусных препаратов может обеспечить прогресс в лечении вирусных заболеваний.

Имеется множество публикаций, описывающих производные 6-галоген-5-гидроксииндол-3карбоксилатов.

Наиболее известным и эффективным соединением, обладающим противовирусным действием, является арбидол (1 -метил-2-фенилтиометил-3 -карбэтокси-4-диметиламинометил-5-гидрокси-6-броминдол) (см., например, патент КИ 2033156). Арбидол способен стимулировать различные функции иммунитета, хорошо переносится при использовании для профилактики и лечения вирусных инфекций. Однако арбидол недостаточно эффективен к некоторым штаммам вирусов, например штаммам вирусов гриппа А и В.

Цышкова Н.Г. и др. в статье Синтез и фармакологическое изучение 1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индолов, Химико-фармацевтический журнал, 1992, 26(9-10) описывают соединения общей формулы

ΑίΚ где Х - Н, Вг; В - Ое1; К - Н; А1к - СН₂СН₂Вг в качестве промежуточных продуктов для получения биологически активных соединений.

Синтез и антибактериальную активность соединений общей формулы (3), где X - Вг; К - ОК, БК¹, К²(К-РЬ, 2(4)С1-РЬ, β-нафтил и др., К¹-РЬ, 4-С1РЬ, К²-ИМеРЬ, 4-Вг-РШН и др.); В - ОЕ1; А1к - н-бутил, описывают СаЬащнатаЫк О.Б. и др. в РойзЬ 1оигиа1 οί еЬет181гу, 1997, 71(7)923-28.

\УО 2006/42045А1 раскрывает синтез и свойства 6-Р-индолкарбоксилатов в качестве антагонистов рецепторов ССК-5 хемокина.

\УО 2007/014851А2 описывает Ы-(С_2-6-алкил)индол-3-илкарбонилпиперазин и 3-карбонилпиперидинпроизводные, возможно замещенные во втором положении индола алкилкарбонильной, аминоалкилкарбонильной или алкильной группой, возможно замещенной атомами галогена, амино, алкилкарбонилокси, алкил-, арил- или гетероарилкарбониламиногруппой. Известные соединения могут быть использованы для приготовления лекарственных средств при лечении различных заболеваний, например при лечении депрессий, гипертензии и т.д.

иА 78317С2 описывает незамещенные во втором положении производные 1-[(индол-3ил)карбонил]пиперазина, которые могут быть использованы болеутоляющие, а также фармацевтические композиции и способ получения соединений.

ДР 06-199784, опублик. 19.07.1994а, описывает арилэтиламины формулы Аг'-СН₂СН₂-Ы-(К₂)-К₁, где Аг'- группа формулы II

К₃ - Н, ОН, галоген, С_!-6алкил, арил, К₄ - Н, ОН, галоген, С_!-6алкокси, К₅ - Н, галоген, С_!-6алкил, К₆ Н или С_!-6алкил, К! - группа формулы III -СОК₇, где К₇ - например, трифторметил, К₂ - Н, С1_-6алкил. В частности, раскрывается такое соединение, как Ы-[2-(5-метоксииндол-3-ил)этилциклопропилкарбоксамид, а также их получение и фармацевтические композиции на их основе. Указанные соединения являются малотоксичными, обладают превосходной селективной совместимостью с рецептором серотонина и могут быть использованы в качестве успокоительного средства и средства, снижающего тре- 1 025216 вожность, а также как антипсихотические агенты.

Задачей настоящего изобретения является изыскание новых производных 5-замещенных индол-3карбоновой кислоты, обладающих высокой противовирусной активностью и низкой токсичностью. При этом соединения изобретения обладают вирус-специфической активностью, сравнимой с активностью арбидола, и превосходят активность некоторых известных соединений с противовирусным действием. Согласно настоящему изобретению предлагается производное 5-метокси-6-броминдол-3-карбоновой кислоты формулы (I)

где К¹ - фенил или метил;

К² - водород, -8-фенил или окси-(4-метоксифенил);

К³ - 4-фенил-4-этоксикарбонилпиперидинил, 4-бензилпиперазинил, 4-морфолинил, 4-(4-метилфенил)пиперазинил, 4-(2-метилфенил)пиперазин, 4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперазин, 4-(4-аминокарбонил)пиперидинил.

Изобретение также относится к применению производного 5-метоксииндол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения вируса гриппа А

где В означает группу -Ν(Κ)₂, где обе группы К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С_1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом и карбониламино, -СООС_1-4алкилом или одновременно -СООС_1-4алкилом и фенилом.

К¹ означает С_1-4алкил, фенил;

К² означает -8-фенил, -О-фенил, водород, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С_1-4алкилом, С_1-4алкоксилом;

Ранее не были получены представленные соединения формулы (I) и неизвестна противовирусная активность заявленных соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть получены согласно нижеуказанным схемам.

Общая схема синтеза 1.

К¹, К², К³ имеют значения, указанные выше для соединений (I).

Согласно общей схеме 1 низший алкиловый эфир соответствующей Ν-замещенной 2-бромметил-5метокси-6-галоидиндол-3-илкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с соответствующим нуклеофильным реагентом, выбранным из соответствующего тиофенола, фенола, вторичного амина, затем омыляют эфирную группу для получения соответствующей промежуточно образующейся индол-3илкарбоновой кислоты. Последнюю подвергают взаимодействию с соответствующим вторичным амином непосредственно или после превращения в соответствующий галогенангидрид. При использовании в реакции непосредственно промежуточно образующейся кислоты с амином возможно добавление дегидратирующего агента.

Полученный при этом амид формулы I выделяют или при необходимости, переводят в соль. Соли могут быть приготовлены обычными методами, например обработкой соединения формулы I соответствующей кислотой.

К солям относятся, например, гидрохлориды, мезилаты, оксалаты, сульфаты и др.

В качестве исходного соединения может быть использован описанный в литературе (ХГС, 1973, №3, с.308-311) этиловый эфир 6-бром-2-бромметил-1-метил-5-этоксииндолил-3-карбоновой кислоты,

- 2 025216 который после взаимодействия с соответствующими нуклеофильными реагентами (амины, фенолы, тиофенолы) подвергают омылению. Полученные кислоты, взаимодействуя с хлористым тионилом, а затем со вторичными аминами, дают соответствующие амиды. Более подробно способ осуществляется следующим образом.

Пример 1. 6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновая кислота (VI).

Раствор 3,8 г (0,009 моль) этилового эфира 6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометилиндол-3карбоновой кислоты, 5 г едкого натрия, 3 мл воды в 100 мл этилового спирта кипятят 3 ч. Частично упаривают в вакууме, добавляют воду до растворения соли и подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 3,4 г (92%). Температура плавления 213°С (разложение, из диоксана).

Найдено, %С: 52,97; Н 3,94. ^₈Ηι₆ΒγΝΟ₃§. Вычислено, %: С 53, 91; Н 3,96. Аналогично получают 6-бром-5-метокси-1-фенил-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновую кислоту, т. пл. 200-202°С (из диоксана), найдено, %: С 59,03, Н 4,22, С₂₃Н₂₈В^О₃8. Высислено, %: С58,96; Н 3,88.

Пример 2. Хлорангидрид 6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (VII).

К суспензии 2,03 г (0,005 моль) соединения VI в 20 мл диоксана при комнатной температуре добавляют 2 мл хлористого тионила и 1 каплю диметилформамида. Подогревают до растворения на водяной бане и оставляют при комнатной температуре на сутки. Отгоняют диоксан и избыток хлористого тионила в вакууме, к остатку добавляют гексан. Выпавший в осадок хлорангидрид 6-бром-1-метил-5-метокси2- фенилтиометилиндол-3-карбоновой кислоты (VII) отфильтровывают, промывают гексаном и используют в следующей стадии без очистки.

Пример 3. 1-{ [6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1 -Н-индол-3 -ил] карбонил} -4-бензилпиперазин (А)

К раствору 1,3 г (0,00306 моль) VII в 10 мл бензола добавляют 0,54 г (0,00306 моль) 4бензилпиперазина в 5 мл бензола и 0,45 мл триэтиламина. Оставляют при комнатной температуре на сутки. Отгоняют бензол в вакууме, к маслянистому остатку добавляют воду, дважды декантируют с маслянистого осадка. К остатку добавляют этанол, смесь охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 1,35 г (78,4%), температура плавления 167-169°С (из ацетона).

Гидрохлорид получают при добавлении концентрированной соляной кислоты к раствору основания в ацетоне, температура плавления 220°С (из водного спирта).

Найдено, %: С 58,71; Н 5,24; N 6,84; δ 5,28. С₂₉Н₃₁ВгСШ₃О^. Вычислено, %: С 57,96; Н 5,20; N 6,99; δ 5,33.

Аналогично получают

- ί [6-Бром-1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1 -Н-индол-З-ил] карбонил}пирролидин (В), Т пл 150С (из спирта)

- ( [б-Бром-1 -метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1 -Н-индол-З-ил] карбонил}пиперидин(С), Т. Пл. 165°С (из спирта с ацетоном)

-[[6-Бром-1 -мегил-5-метокси-2-фенилтиометил-] -Н-индол-З-ил] карбонил}морфолин, Т. Пл. 147°С (из спирта)

1-![6-Бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил]-4метилпиперазин, Т Пл. 156°С (из водного спирта)

1-[ [6-Бром- 1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4фенилпиперазин, гидрохлорид, Т. Пл. 120’С (из ίδθ-пропилового спирта) 1-([6-бром-2-метил-5-метокси-1-фенил-1-Н-индол-3-ил]карбонил!-4-фенил-4этоксикарбонилпиперидин, Т. Пл, 128°С (из спирта)

1- [ [2-метил-5-метокси-1 -фенил-1 -Н-индол-3-ил]карбонил) -4-фенил-4этоксикарбонилпиперидин, Т. Пл, 140°С (из спирта)

1-[[2-метил-5-метокси-1-фенил-1-(4¹-метоксифенил)-1 -Н-индол-З-ил ]карбонил}-4фенил-4-карбэтоксипиперидин, Т. Пл 130°С (из спирта).

Пример 4. Гидрохлорид 6-бром-1-метил-5-метокси-2-пиперидинометилиндолил-3-карбоновой кислоты (X).

Раствор 4,1 г (0,01 моль) этилового эфира 6-бром-1-метил-5-метокси-2-пиперидинометилиндолил3- карбоновой кислоты, 6,0 г едкого натра, 3 мл воды и 60 мл этилового спирта кипятят в течение 3 ч, затем добавляют 10 мл воды, смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой реакции при охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из водного спирта. Выход 4,1 г (98%), температура плавления 236-238°С (из водного спирта).

Пример 5. 1-{ [6-Бром-1 -метил-5-метокси-2-пиперидинометил-1 -Н-индол-3 -ил] карбонил} -пиперидин (XII).

Смесь 1,25 г (0,003 моль) соединения X, 2 мл хлористого тионила, 1 мл диметилформамида в 20 мл

- 3 025216 диоксана греют на водяной бане 3 ч. Упаривают досуха при пониженном давлении, осадок гидрохлорида хлорангидрида XI промывают эфиром. К полученному осадку добавляют 15 мл бензола и смесь 0,51 г (0,006 моля) пиперидина, 0,8 мл триэтиламина в 5 мл бензола. Реакционную массу греют на водяной бане 2 ч, отфильтровывают осадок гидрохлорида триэтиламина, промывают горячим бензолом. Бензольный раствор упаривают в вакууме, добавляют гексан. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают гексаном. Температура плавления 156-157°С (из смеси спирта и гексана). Выход 0,7 г (52%).

Аналогично получают 1-{ [6-бром-1-метил-5-метокси-2-морфолинометил-1Н-индол-3 -ил] карбонил}морфолин (XII), т. пл. 155°С (из спирта с гексаном).

Осуществление синтеза согласно схеме 2 с использованием в качестве нуклеофильного реагента соответствующих гидроксисоединений (например, 4-хлорфенола, 4-гидроксипиперидина и др.).

Пример 6. Этиловый эфир 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-хлорфенилоксиметил)индолил-3карбоновой кислоты (XIII).

Смесь 2,0 г (0,005 моль) этилового эфира 6-бром-2-бромметил-1-метил-5-метоксииндолил-3карбоновой кислоты 0,13 г (0,01 моль) 4-хлорфенола, 3,5 г безводного углекислого калия в 30 мл ацетона кипятят 7 ч. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и спиртом. Выход 1,85 г (81,8%), температура плавления 159-160°С (из ацетона).

Пример 7. 6-бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-хлорфенилоксиметил)индолил-3-карбоновая кислота (XV).

Раствор 0,9 г (0,002 моль) соединения XIII, 1,2 г едкого натрия, 0,6 мл воды в 10 мл этилового спирта и 5 мл ацетона кипятят 2 ч. Затем добавляют 10 мл воды и при охлаждении подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 0,78 г (91,7%). Температура плавления более 270°С (разложение).

Аналогично получают

6-бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)индолил-3-карбоновая кислота, т. пл. 220°С (из диоксана).

Пример 8. 1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-хлорфенилокси)-метил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}4'-метилпиперазин.

К раствору 0,63 г (0,0015 моля) соединения XV в 10 мл диоксана добавляют 1 мл хлористого тионила. От полученного хлорангидрида отгоняют диоксан, избыток хлористого тионила, к остатку добавляют гептан, осадок отфильтровывают и растворяют в 10 мл бензола. К раствору добавляют 0,3 г (0,003 моль) 4-метилпиперазина и смесь оставляют на сутки при комнатной температуре. Смесь упаривают и к остатку добавляют воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой. Выход 0,5 г (65,7%).

Температура плавления 158-160°С (из смеси этилацетата и петролейного эфира).

Аналогично были получены

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4‘-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил] карбонил]-4’-бензилпиперазин, т. пл. 155°С (из спирта) 1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил] карбонил )-4’-этоксикарбонилпиперазин, т.пл. 163°С (из ίκο-РгОН)

-{[6-Бром-1 -метил-5-метокси-2-(4'- метоксифенилоксиметил)-1 Н-индол-3 -ил] карбонил}-4’-морфолин, т.пл. 149°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил] карбонил)-4’-(2-метилфенил)пиперазин, т.пл. 184°С (из спирта)

- {[6-Бром- 1-метил-5-метокси-2-(4'-мегоксифенилоксиметил)-1 Н-индол-З-ил] карбонил)-4’-фенилпиперазин, 175°С (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил] карбонил)-4’-метилпиперазин, т. пл, 143 (из спирта)

1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1Н-индол-3-ил] карбонил}-4’-(4-метилфенил)пиперазин, т.пл. 178°С (из спирта) 1-{[6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метоксифенилоксиметил)-1 Н-индол-З-ил] карбонил]-4’-(4-аминокарбонил)пиперидин, т.пл. 163°С (из гексана) 1-([6-Бром-1-метил-5-метокси-2-(4'-метилфенилоксиметнл)-1Н -индол-3-ил] карбонил)4’ -фенил-4’-этоксикарбонилпиперидин, т пл 92°С (из гексана с 150-РгОН).

Структуры полученных соединений подтверждены данными спектров ПМР, элементным анализом, индивидуальность тонкослойной хроматографией на пластинках δίΐιιΐοΐ υν254.

Испытания биологической активности.

1. Влияние аналогов арбидола на репродукцию вируса гриппа в клетках культуры ткани МДСК.

В предварительных экспериментах было исследовано цитоксическое действие соединений и установлены максимально переносимые концентрации (МПК) (табл. 1). Испытания противовирусной активности были проведены на эталонном штамме вируса гриппа А/Новая Каледония/20/99 (Η1Ν1) в условиях одинаковой множественности заражения вирусом. Для препарата сравнения (арбидол) и испытуемых

- 4 025216 соединений были определены концентрации (мкг/мл), ингибирующие вирусную репродукцию на 50% (МИК₅₀) и рассчитан химиотерапевтический индекс (отношение МПК к МИК₅₀), а также изучена активность веществ при концентрации 10 мкг/мл (табл. 1). Из данных, представленных в табл. 1, видно, что соединения А и В в отношении эталонного штамма вируса гриппа Α (Η1Ν1) обладают высокой специфической активностью, соизмеримой с активностью арбидола.

По показателю МИК₅₀ и химиотерапевтическому индексу соединения А и В даже несколько превосходили арбидол. В концентрации же 10 мкг/мл соединение А по эффективности уступала арбидолу, а соединение В не отличалось от него. Соединение С показало низкую активность.

Таблица 1. Ингибирование аналогами арбидола репродукции эталонного штамма вируса гриппа А/Новая Каледония/20/99 (Η1Ν1) в клетках культуры ткани МДСК

Соединения	МПК соединений, мкг/мл	МИК50 мкг/мл	Химиотерапевтический индекс	Активность при 10 мкг/мл, %
Арбидол	40	6,0	6,7	100,0
с	25	9,2	2,7	52,1
в	15	2,0	7,5	100,0
А	40	5,8	6,9	64,4

2. Определение эффективности соединений не модели гриппозной пневмонии мышей.

Мыши инфицировались интраназально под легким эфирным наркозом вирусом гриппа А/Аичи/2/69 (Η3Ν3). Контрольные животные не получали никакого лечения, а опытным вводили рег оз арбидол или соединение А в дозе 60 мг/кг/день за 24 и 1 ч до заражения, затем через 24 ч после инфицирования и в последующие 4 дня. Эффективность действия соединений на модели гриппозной пневмонии оценивались по количеству мышей, выживших после инфицирования вирусом и увеличению средней продолжительности жизни.

Средняя продолжительность жизни мышей высчитывалась по формуле Μ8ϋ=ΣΓ(ά-1)/η, где ί - количество мышей, умерших на день ά, выжившие мыши также включены в ί, и ά в этом случае равно 15, η - количество мышей в группе.

Таблица 2. Эффективность соединений на модели гриппозной инфекции у мышей (вирус А/Аичи/2/69)

Соединения	η	Выжило	Смертность, %	Показатель снижения смертности, %	Продолжительность жизни (сутки)
Инфицированный контроль	16	3	81		8,1
Арбидол	10	8	20	61	12,2
А	10	8	20	61	13,1

Из табл. 2 видно, что соединение А при испытании химиотерапевтического действия на модели гриппозной пневмонии мышей по эффективности не уступает арбидолу - известному противовирусному средству.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное 5-метокси-6-броминдол-3-карбоновой кислоты формулы

4-бензилпиперазинил, 4-морфолинил, 4-(4-метил4-метилпиперазинил, 4-фенилпиперазин, 4-(4где К¹ - фенил или метил;

К² - водород или окси-(4-метоксифенил);

К³ - 4-фенил-4-этоксикарбонилпиперидинил, фенил)пиперазинил, 4-(2-метилфенил)пиперазин, аминокарбонил)пиперидинил.
2. Применение производного 5-метокси-6-броминдол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения вируса гриппа А где В означает группу -Ν(Κ)₂, где обе группы К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота и

- 5 025216 кислорода, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С_|-4алкилом. фенилом, бензилом, фенетилом и карбониламино, -СООС_|-4 алкилом или одновременно -СООС_1-4алкилом и фенилом;

К¹ означает С_1-4алкил, фенил;

К² означает -δ-фенил, -О-фенил, водород, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С_1-4алкилом, С_1-4алкоксилом.