FI57588B - Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI57588B
FI57588B FI2770/72A FI277072A FI57588B FI 57588 B FI57588 B FI 57588B FI 2770/72 A FI2770/72 A FI 2770/72A FI 277072 A FI277072 A FI 277072A FI 57588 B FI57588 B FI 57588B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
mol
compound
general formula
Prior art date
Application number
FI2770/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57588C (fi
Inventor
Rolf Otto Hugo Rebling
Klaus Otto Pressler
Juergen Potel
Original Assignee
Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Werke Ag Chem Fab filed Critical Asta Werke Ag Chem Fab
Publication of FI57588B publication Critical patent/FI57588B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57588C publication Critical patent/FI57588C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34One oxygen atom
    • C07D239/36One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10Oxygen or sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32One oxygen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32One oxygen atom
    • C07D233/36One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

γβΊ Π1Ϊ «uulutusjuuca.su c9cftft
fgflA IBJ utläggningsskrift 5/5ÖO
*2® ^s) c? ir2° (51) icy.ik.3/int.ci.3 c 07 D 233/36, 239/10, 403/06 // C 07 D 247/02 SUOMI—FINLAND (21) ριμ«>«ιηλ·ιβ»ι·—pK«mameknmi 2770/72 (22) Hakemitpiivl—Anteknlngidag 06.10.72 (23) AlkuptM—Giltljh«t»d*| 06.10.72 (41) Tullut lulklMlul — BUvlt offuntllf 10.0U.73
Patentti- ja rekisterihallitus Niht**k»lpw«, „ kuuMullui™ pvm-
Patent- och reglsterstyrelsan ' ' Anteiun uttagd och utUkrtftm pubUcund 30.05.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuu*—Begird prloritut 09.10.71
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2150438.1 (71) Asta-Werke Aktiengesellschaft, Chemische Fabrik, Bielefelder Str. 79-91> 4812 Brackwede, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Rolf Otto Hugo Rebling, Bielefeld, Klaus Otto Pressler, Hoberge/Ueren-trup, Jurgen Potel, Gadderbaum, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepub-liken Tyskland(DE) (74) Berggren Oy Ab (54) An aio gi amenet elmä uusien antiviraalisesti vaikuttavien syklisten karb-amidijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter därav
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää uusien emäk-· sellä substituoitujen syklisten karbamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0
^N-C0-A— R—^N-R1 I
R3/ NcH,,)/ missä m merkitsee lukua 2 tai 3, R merkitsee suora- tai haaraketjuis-ta alkyleeniryhmää, jossa on 2-4 hiiliatomia, merkitsee suora-tai haaraketjuista alkyyli- tai alkenyyliryhrrtää, jossa on 1-18 hiiliatomia, R£ ja R^, jotka voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai alempia alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sidottuja, piperidiini-, homopiperidiini- tai morfoliiniryhmää, ja A tarkoittaa molempien typpiatomiensa välityksellä sidottua piperatsiiniryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyli-ryhmällä, 1,4-diatsasykloheptaani-, 1,4- tai 1,5-diatsasyklo-oktaani-ryhmää tai alifaattista diamiiniryhmää, jolla on kaava -N-B-N-, jossa R4 R5 B tarkoittaa polymetyleeniryhmää, jossa 2 57588 on 2-3 hiiliatomia ja ja R^ merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia.
Menetelmä uusien yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (VI) R2\
^N-CO-A-H VI
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa yleisen kaavan (VII) 0 X-R-N-^^Ntf-R, VII " \ / 1 . (ch2)„ mukaista yhdistettä kanssa, tai b) yleisen kaavan (IX) F?2'\ ~
^N-CO-A-R-X IX
r3X
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa yleisen kaavan (V) φ
N-R, V
mukaista yhdistettä, tai
c) kaavan (II) D
ιΊ-COY ’ II
R3X
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa yleisen kaavan (VIII) 0 ϋ
H-A-R-N^ ^N-R, VIII
X'CH2^ mukaista yhdistettä, joissa edellä esitetyissä kaavoissa X on reak-tiokykyisen esterin jäännös, sopivimmin halogeeniatomi tai sulfoni-happoesterin jäännös ja Y* on halogeeni, alempi alkoksiryhmä tai fenoksiryhmä sopivimmin halogeeniatomi, ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin liuottimen ja mahdollisesti emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, ja että saadut tuotteet haluttaessa saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa tai saadut suolat haluttaessa muutetaan vapaiksi emäksiksi.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan tällöin toteuttaa siten, että ensin saatetaan yleisen kaavan II mukainen yhdiste 3 R2\ o / O O w
N-COY' II
jossa R2, Rj ja Y' tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleisen kaavan III
H-A-H III
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, mukaisen yhdisteen kanssa edellä esitetyn kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi, ja yleisen kaavan IV mukainen yhdiste
X-R-X IV
^ jossa R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan
yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa Q
li
_ H-N ^ N-R, V
jossa m, R, R1 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, edellä esitetyn kaavan VII mukaiseksi yhdisteeksi, minkä jälkeen kaavojen VI ja VII mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan edellä kohdassa a) esitetyllä tavalla yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Edelleen voidaan kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden reaktiolla saatu kaavan VII mukainen yhdiste ensin saattaa reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen H-A-H kanssa edellä esitetyn kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi, ja tämä saatetaan sitten reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa edellä kohdassa c) esitetyllä tavalla yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Edelleen voidaan kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktiolla saatu kaavan VI mukainen yhdiste saattaa reagoimaan edellä esitetyn kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi edellä kohdassa b) esitetyllä tavalla.
- Vielä voidaan tehdä niinkin, että ensin saatetaan kaavojen III
ja IV mukaiset yhdisteet reagoimaan yleisen kaavan X
H-A-R-X
jossa A, R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi edellä kohdassa b) esitetyllä tavalla, tai saatu kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi, ja tämä saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi edellä kohdassa c) esitetyllä tavalla. Reaktioiden järjestys, ts. eri molekyylinosien liittämisjärjestys ei ole tärkeä. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä käsittää aina kolme reaktiovaihetta.
4 57588
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan edullisimmin orgaanisessa inertisessä liuottimessa, mieluimmin eetterissä, kuten dioksaa-nissa tai aromaattisessa hiilivedyssä kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä. Emäksisenä kondensoimisaineena lisätään mieluimmin tertiääristä amiinia tai alkalijohdannaista kuten kaliumkarbonaattia. Erikoisen edullista on trietyyliamiini. Myös voidaan ensin valmistaa suoloja, esim. lähtöaineiden kuten kaavan V mukaisten yhdisteiden alkalisuoloja reagoittamalla alkaliamidin tai alkalihydridin kanssa.
Mutta myös voidaan tulla toimeen ilman konuensoimisainelisää, jolloin viimeisessä vaiheessa saadaan heti kyseessä olevia yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja. Keksinnön mukainen menetelmä toteute- w taan korotetussa lämpötilassa, erityisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä. Käytetään mieluiten reaktiokomponenttien ekvimolaa-risia määriä. —
Kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A on syklinen ryhmä, lisätään mieluimmin sellaisia johdannaisia, joissa toinen renkaan kahdesta typpiatomista on substituoitu jälleen helposti lohkeavalla ryhmällä, erikoisesti karbalkoksiryhmällä haluttujen kaavojen VI, VIII tai X mukaisten välituotteiden, saamiseksi mahdollisimman puhtaina ja suurin saannoin. Tällöin saatava reaktiotuote hydrolysoidaan sen jälkeen alkalisesti alkoholisella kalilipeällä ja saadaan siten toinen reaktiokykyinen typpiatomi vapaaksi. Siten voidaan kaavan VI mukaisia välituotteita valmistaa esimerkiksi mono-N-karbalkoksipiperatsiinin ja mahdollisesti substituoitujen karbamidihappokloridien reaktiotuotteesta alkalisesti hydrolysoimalla alkoholisen kalilipeän avulla.
Jos yhdisteissä A tarkoittaa avoketjuista alifaattista diamii-nia, voidaan menetellä siten, että kaavan III mukaista alkyleenidi- w amiinia lisätään ylimäärin (4-kertainen laskettu määrä). Voimakkaan aiamiiniylimäärän avulla saadaan haluttujen välituotteiden saannosta hyvä. ~
Yleisen kaavan IX mukaisia välituotteita voidaan valmistaa yleisen kaavan VI mukaisten yhdisteiden reaktiolla etyleenioksidin kanssa ja sitä seuraavalla hydroksiryhmän vaihtamisella halogeeniin tai sulfo-nihappoesterij äännökseen.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaina emäksinä tai fysiologisesti vaarattomina happoadditiosuoloina kuten hyd-roklorideina, maleinaatteina tai sitraatteina.
Keksinnön mukaisilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erinomainen sienten kasvua estävä (antimykoottinen) ja virusvastai-nen (antiviraalinen) vaikutus yhtyneenä vähäiseen myrkyllisyyteen , 57588 ja hyvään sietoon. Virusvastaisina aineina niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten DNS- ja RNS-viruksia vastaan. Tällöin ne voidaan antaa joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta, rakei-na, tabletteina tai kapseleissa tai ulkoisesti voiteena, suihkeina ja muina sellaisina. Verrattuna tähän asti tunnettuihin tuotteisiin on niille ominaista samanaikaisesti DNS- ja RNS-virusten vastainen vaikutus ja se tosiasia, että niitä voidaan käyttää yhtä hyvin juuri ennen tartuntaa kuin tartunnan jälkeisenä lääkkeenä.
Virusvastaisen aineen kokeilu voi tapahtua kudosviljelyteknii-kalla tai eläinkokeilla. Taulukossa 1 on yleisen kaavan I mukaisten — yhdisteiden "virusvastaisuus,,-palstalla otettu huomioon molempien tek niikkojen mukaiset koejärjestelyt: 1. Levykoe, joka on tehty tartuttamalla kanan sidekudosemosolu- ^ kudosviljelystyyppisellä linturuttoviruksella (NDV).
2. Sairastumisen estäminen hiiren influenssaviruksella tartuttamisen jälkeen.
6 57588 cö to
CO I
Φ ci 41 « X X to cö O C p C (ftirf 4) co cö 3 ? Cd + *—' + *—* + + 3JU pH k P + + + + + + + + 0>H 4-t ·Η 03 — w •r+H C ·Η CÖ cfl2 ·η > >
P
n cö > toi 30) I i*-3> •pH Q >H2 cd c > p cö «"-v CO 5CÖ W CÖ + + + + + O 1) 34) + W + + + + — + Ό CO in CO 3 >>vH cö « r-l > > — co m on vo σ\ co in cjnvo •H OO C— C·- VO VO VO VO ΚΊ
E Φ pH pH pH rH pH pH pH pH
Cö P I I I I | I II
pHCOO-=rVOKVC--inCM CM pH ~ 3 -HO CO f— t— MD MD Ό VO tn
V) A H rH rH pH pH pH pH pH
E CM CM CM CM CM CM CM CM
I I I I I I
pH cmcmcmcmcmcm m cm O iP*S *»-N /-s
K CMCMCMCMCMCMCMCM
cc χχχχχχχχ X oooooooo N-/ N-/ ^ Sm·* S./
I I I I I I I I
Φ ό ό ό ό ci) ο ό
< I I I I I I I I
C— — I I I I I I I 33 η tninmininininm 2 2X222220
I ΡΛ CM CM CM CM CM CM CM I
2^ EK O O O O O O O C
°—V 2 I
\ O C—
\ >-« I I I I I I I X
xr ininininininintn
I 22222XXO
03 CM CM CM CM CM CM CM CM I
I 03 OOOOOOOG
< o 0
1 I I I I I
2 I I pH in a\ ON ΟΛ
/ \ m t— CM CM CM CM CM
/ \ pH pH X X X X X
cm m 2 2 o cm -=r -=r -=r 2 2 I MO OO rH I—1 r—1 I—I I—1
fnoOOOOOO pH 2 I I I I I I I
2 OCCGGCCC
pH
c
Ο *H
x X rr\ CM
X pH
3 0) oj «Ö pH E ·γ-3 σ\ o in -=r ·ρ-5 cn c~-
3 ·Η O pH
CÖ CO ·· OO pH
Eh WC
7 57588
I I
to co a> C to Φ (U -P r-> ϋ 3 B K O H 3 c *i—l S-ι CO ✓-»/-> ^ ^ CO *H C Ή CO + + + + + 3 tfd'HP + + w «%-/ + w %-/ + 3 *H >10 CO ·Η <0 ¢0 to Ή ϊ B B > (0
P
CO I
CO I CO
> Φ I ¢0 co ·>-3 3» > 3HP ίπ·Η 2 (Ö •H > +3 ++ + > co xd co + + + + + + w +
O M 3 C
Ό CO C CO 3 >>·Η ¢0 — S3 rH > +> co -=r ooo f-voco c-- cm
•H MDOO-a-^T CM -¾- CO ON
EQJ rHrHrHrHrHrHrHrH
¢0 +> I I I I I I I I
h b υ ο σ> in lt> -=r ι%- m o 3 ·ΗΟ VOC~--=TJ3· cm -=t co on
ΙΟ Qi rHHrHi—IHrH i—I rH
E t\J tn (M CM CM CM f\J CM
I I I I tn
cm to cm cm X I ι I
/-% <—% /-% /-% O-O-ffi CM CM
CM CM CM CM CM I /-%/-%
03 XXXXXCMCMCM
00000033333 »_/ %/ %/ %_/ OOO
I I I I I I I I
. όόόόόόόό
I I I I I I I I
t I III
m in ι in in in 33 33 to 33 33 33
to CM CM 33 CM CM CM
03 OOOOOO
o n II III ^—/ in in ι in in in 33 33 tn X X χ CM CM CM 33 CM CM CM + 03 OOOOOO +
CO
I I I I ® 3 m o\ σ\ σ\ +> to CM cm cm ·· co
33 33 33 X <0 CO
VO -=r -=r p > r~I I rH I I I rH rH (0 o tn o tn tn m o o 3co
rH I X I X X 33 I I +3 cO
03 CO COOO c C co 3*i to ro
- > E
C «H
•H .H O
.* ω > CL) lOrHCM-a-f-OOtniOT^
E rHrHrHrHrHrHrHJC
•rH O CO ·· ω c 8 57588
' I CO
xi ω+i o c ra £3 3 ·η $ B 2 ro 0 £-i W H *ri p ^ /~n /—>. x—s •3 3 $ § SI 3 ® + + (βΚϋ·Η m > w w ^ -p
M
§'i2 3 $% H O j£,l 3 -P + + + + + + + "s ti !§ ~ t .. ..
| OO C\J cd I—I LiA H OO MO f*- ra oo mo S o vo o σ\ k- mo
•d r—1 H >pj «H "Hr—I (H
g ro i o i ro o i ra o i ra i i
"3 ti r·, cm N- OH · O Äd UA SCO H LO
p.HO 00 Ή VOCdavOECiOvEr- VO
WC· H HS K HW ii H[i] H H
E CM CM CM CM CM C\]C\J
I I I I I I I
CM CM OJ C\J CM CM CM
^ ---V , V ---. ,—, N ,,—s ^
CM CM CM CM CM CM CM
S 33 33 K K « 33 o o o o o o o
03 I I I I V TY
Cd
I 33 I
K O-Z
S I
I CM
CM 33 ^
33 o I
O CM y-Z 33
CM ffi / \ I O I
i i K ιλο / 1 0 π I d 9
< z z I I— O I
1 I
m in m
M KK
KA CM CM CM
k .zazo oo o
UA UA UA
K KK
CM CM CM CM
03 ZKz o o o σ'. t— + CM KA + 33 33 3" oo h Hra O KA KA KA KA KA O <S> 3
H I 33 33 K 33 33 I -P
03 Coooo o £3 ..ra cö cd H > ra 3 ra h cd M ϋ ro ro
£3 > E
•cd ·Η
X KA -HO
Jh KA CM CU > ro E £3 £3
•H O ·Η ·Η X
m·· 3 O KA 3 -=3" VO C—
W£3 CM CM CM CM CM
9 57588 l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3_n-tetradekyyli-2-imidatsolidinoni-hydrokloridille (esimerkit 1 ja 2) saadaan virusvastaisen tehon kokeellisten tutkimusten tulokset seuraavasti : 1. Virusten vastustus kudosviljely-täplä-kokeessa. Ainelaimennuk-sen (emäksen) lisäys kudoksen viruksella tartuttamisen jälkeen taulukossa ilmoitettuna aikana. Aineen poisto ravintoliuoksen vaihdon avulla 3-4 tunnin kuluttua.
% viruksia sisältäviä täpliä (keskiarvo)
Herpes-virus (DNS-virus) Coxsackie-virus (RNS-virus) ^ samanai- ln 2h 3h 4h samanai- lh 2h 3h kaisesti kaisesti
Tsir*lei s * tuskoe 75 57 75 81 100 100 95 100 100 " Ιγ/ml 3 18 32 31 44 ./. 19 6 30 2y/ml 15 4 10 9 ./. ./. 13 ./. 8 2. Vaikutus hiiren influenssavirus-infektioon (A2/Hongkong-virus, RNS-virus). Annostus: 10 mg/kg (emästä). Suojausosamäärä (%), arvo ilmoitettu suojaindeksin K ja tarkistuskokeen LD^in (ID^Q) osamääränä.
Samanaikaisesti 2 1 tartutuksen 4n tartutuksen jälkeen jälkeen LDiO IDW LD30 ID50 LD50 m50 49 i 33 * 33 % 25 % 33 * 16 * 3. Vaccinia-virus-taudin (DNS-virus) paikallinen hoito kaniinin ihossa (2 eläintä ryhmässä). Hoidon aloitus täydellisen kehittymisen jälkeen 9. päivänä tartutuksen jälkeen päivittäisellä 0,005 i£:isen tehoaineen kertasivelyllä (9.-13· päivänä tartutuksen jälkeen).
Rokonvaivaamien määrä (%) päivää 9 10 11 12 13
Kontrolliryhmä 100 100 75 63 50
Hoitoryhmä 100 63 50 38 12,5
Seuraavat esimerkit valaisevat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä välituotteiden valmistusta.
Esimerkki 1 a) N-dietyylikarbamoyyli-piperat siini 226 g (1,43 moolia) monokarbetoksi-piperatsiinia ja 144,5 g (1,43 moolia) trietyyliamiinia liuotetaan kuivaan dioksaaniin. Siihen tiputetaan 2 tunnin aikana sekoittaen ja jäähdyttäen 194 g (1,43 moolia) aietyylikarbamidihappokloridia. Sen jälkeen sekoitetaan vielä tunti huoneenlämpötilassa ja 2 tuntia kiehuvana palautusjäähdyttäjän 10 S7588 alla. Jäähtymisen jälkeen imusuodatetaan saostunut trietyyliamiini-hydrokloridi, pestään dioksaanilla, suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja jäännös tislataan alennetussa paineessa. Saadaan N-karbetoksi-N'-(dietyylikarbamoyyli)-piperatsiinia (kp^ 2 153-155°C), jota pidetään kiehuvana 15 tuntia kalilipeän absoluuttisessa alkoholiliuoksessa (177 g XOH 1000 ml:ssa abs.etanolia) samalla sekoittaen. Sen jälkeen annetaan jäähtyä, imetään eroon saostuneesta kaliumkarbonaatista, pestään abs.etanolilla ja haihdutetaan suodos kuiviin. Keltainen jäännös uutetaan 5 n NaOK:lla ja ekstrahoidaan sitten kaksi kertaa eetterillä. Eetteriliuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, tislataan eetteri pois ja jakotislataan nestemäinen jäännös kaksi kertaa alenne- w tussa paineessa öljypumpputyhjössä. Saadaan 169,5 g ( = 64 % teoreettisesta) N-dietyylikarbamoyyli)-piperatsiinia; Kp^ 103-10Ö°C.
b) 1-/2-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3~n- — tetradekyyli-2-imidatsolidinoni 57,5 g (0,31 moolia) N-dietyylikarbamoyyli-piperatsiinia ja 106,9 g (0,31 moolia) l-n-tetradekyyli-3~(β-kloorietyyli)-imidatsoli-doni-(2):a (valmistettu l-n-tetradekyyli-imidatsolidoni-(2):sta ja l-kloori-2-bromietaanista tai etyleenioksidista ja seuraavasta hydrok-syyliryhmän vaihtamisesta klooriin tionyylikloridin avulla kloroformissa) keitetään 8 tunnin ajan palautusjäähdyttäjän alla 31,4 g:n (0,31 moolin) kanssa trietyyliamiinia 300 ml:ssa dioksaania. Jäähtyneestä reaktioseoksesta imusuodatetaan saostunut trietyyliamiinihydrokloridi, pestään dioksaanilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 400 ml:aan metyleenikloridia, tämä liuos pestään useita kertoja 400 ml vesimäärillä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuottimen tislauksen jälkeen saadaan tummaa öljyä. Raakasaalis: 134 g (87,6 % teor.) n^1: 1,4890.
1-/2-( l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetradekyyli-2-imidatsolidonin hydrokloridi saadaan tiputtamalla liuok- — seen, jossa on 133 g (0,27 moolia) ylläolevaa raakaemästä abs. eetterissä, laskettu määrä HCl-eetteriä, kuitenkin vain juuri happameen reaktioon saakka. Saostunut hydrokloridi imusuodatetaan ja kiteytetään 360 ml:sta asetoni/alkoholiseosta (5:1)· Sulamispiste: 158-lb4°C. Saalis: 83 g (58 % teor.).
Vielä puhtaampaan tuotteeseen päästään, jos suolahappoisella eetterillä saostettu hydrokloridi muutetaan takaisin emäkseksi ja sen nydrokloridisaostus eetteriliuoksessa suoritetaan sitten jaksottaisesti HCl-eetterillä. Tällä tavoin saadaan hydrokloridia, jolla asetoni/etanolista (5:1) uudelleenkiteytettynä on sulamispiste 162-165¾.
11 57588
Esimerkki 2 a) 1-/2-(1-piperatsinyyli)-etyyli/-3-n-tetradekyyli-2-imidatsoli-dinoni 104 g (0,3 moolia) l-n-tetradekyyli-3“fyf-kloorietyyli)-imidatso-lidoni-(2):a (valmistettu 1-n-tetradekyyli-imidatsolidoni-(2):sta ja l-kloori-2-bromi-etaanista), 47,5 g (0,3 moolia) monokarbotoksi-piper-atsiinia ja 30,3 g (0,3 moolia) trietyyliamiinia liuotetaan 200 ml:aan dioksaania ja pidetään kiehuvana 8 tuntia sekoituksen alaisena. Saostunut suola (trietyyliamiinihydrokloridi) imusuodatetaan,suodos haihdutetaan pienempään tilavuuteen, jäännös liuotetaan liuokseen, jossa ^ on 37 g 0,66 moolia) kaliumhydroksidia 200 ml:ssa abs.etanolia ja pidetään sen jälkeen 20 tuntia kiehuvana. Saostunut kaliumkarbonaatti imusuodatetaan pois, suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, jäännös ^ liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään useita kertoja vedellä. Liuos kuivataan naferiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja tislataan metyleeni-kloridi jälleen pois. Jäljelle jää tummanruskea rasvamainen massa (saalis dl g = 68,3 % teor.), joka voidaan puhdistaa dihydrokloridin kautta liuottamalla raakaemäs abs.eetteriin ja lisäämällä suolahappois-ta eetteriä sekoittaen ja jäähdyttäen lievästi happamaan reaktioon saakka. Saostunut saippuamainen suola (dihydrokloridi) uudelleenki-teytetään asetoni/etanolista. (Saalis: 27,5 g = 35 % teor.), sp. 176-250°C, vetävä. Dihydrokloridista vapautetaan emäs 2n-kaliumhydroksidi-liuoksella ja liuotetaan metyleenikloridiin. Tämän liuoksen kuivaamisen jälkeen tislataan liuotin pois. Saadaan 22,7 g (9& % teor.) 1-/2-(1-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetradekyyli-2-imidatsolidinonia, jota nyt käsitellään edelleen seuraavasti.
- b) 1-/2-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetra- dekyyli-2-imidatsolidinoni 39,5 g (0,1 moolia) 1-/2^(1-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetra-dekyyli-2-imidatsolidinonia (katso esim. 2a) ja 11,1 g (0,11 moolia) trietyyliamiinia liuotetaan 100 ml:aan dioksaania ja siihen saa vaikuttaa tipottain lisätty 14,9 g (0,11 moolia) dietyylikarbamidi-happokloridia.
Tämän jälkeen kuumennetaan reaktioseosta vielä 6 tuntia kiehu-mapisteessä palautusjäähdyttäjän alla. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetteri-uutteet pestään useita kertoja vedellä ja kuivataan sen jälkeen nat-riumsulfaatin päällä. Liuottimen poistislauksen jälkeen saadaan 40 g raakaemästä (00,9 % teor.).
Vastaava hydrokloridi saadaan siten, että liuokseen, jossa on 39,3 g (0,0d moolia) ylläolevaa raakaemästä abs. eetterissä, lisä- 12 57588 tään tipottain laskettu määrä HCl-eetteriä, kuitenkin vain juuri happa-meen reaktioon saakka. Saostunut hydrokloridi imusuodatetaan ja kiteytetään asetoni/etanolista.
Sulamispiste: 158-l64°C. Saalis: 18 g (42,4 % teor.).
Esimerkki 3 l-</3-(l-dietyylikarbamyyli-4-piperatsinyyli)propyyli7-3-n-tetradekyy-li-2-imiaatsolidinoni 18,0 g (0,05 moolia) l-n-tetradekyyli-3-(Y-klooripropyyli)-imidatsolidoni-(2):a (valmistettu ekvivalenteista määristä 1-kloori- 3-bromi-propaania ja l-n-tetradekyyli-imidatsolidoni-(2):a) ja 9,3 g (0,05 moolia) N-dietyylikarbamoyylipiperatsiinia (valmistettu esim. ~ la mukaan) kuumennetaan 6 tuntia palautusjäähdyttäjän alla liuoksen kanssa, jossa on 5,1 g (0,05 moolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa diok-saania. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan kaksi w kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt uutteet pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan metyleenikloridiliuos natriumsulfaatin päällä ja poistetaan lopuksi liuotin alennetussa paineessa. Saadaan 23,5 g (95 i teor.) raakaemästä.
Vastaava hydrokloridi saadaan seuraavasti: 23,4 g:aan (0,046 mooliin) öljymäistä raakaemästä liuotettuna abs.eetteriin lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen KCl-eetteriä lievästi happameen reaktioon asti. Saostunut suola kiteytetään kahdesti etikkaesteristä. Saadaan 10 g (40,0 % teor.) l-/3-(dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-propyy-li7-3-n-tetradekyyli-2-imidatsolidinonihydrokloridia.
Sp.: 162-169°C.
Samalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
1-/2-(l-morfolino-karbonyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetradekyy-li-2-imidatsolidinoni-hydrokloridi, sulamispiste: l82-l88°C
1-/2-(1-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli/-3_allyyli-2-imidatsolidinoni-hydrokloridi, sulamispiste: 167-169°C.
1-/7-( 1-diet yyl ikarbamoyyli-4-pipe rats iny yli)-et yyl i^7-3-ole yy li-2- imidatsolidinoni-hydrokloridi, sulamispiste: 155“158°C.
1-/7-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3~(1,4-dimetyy-lipentyyli)-2-imidatsolidinoni-hydrokloridi, sulamispiste: 179'1Ö2°C.
1- /2-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3~tert.-butyyli- 2- imidatsolidinoni-hydrokloridi, sulamispiste: 207-212°C.
1-/7-(l-di-isopropyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetra-dekyyli-2-imidatsolidinoni-hydrokloridi, sulamispiste: 217~219°0· 13 57588
Esimerkki 4 1- /2-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-dodekyyli- 2- imidatsolidinoni Tämä emäs saadaan esimerkin 3 kanssa analogisesti 1-n-dodekyyli-imidatsolidoni-(2):sta, etyleenioksidista, piperatsiinista tai N-karb-etoksi-piperatsiinista ja dietyylikarbamoyylikloridista ja viimeisessä vaiheessa 13,8 g:sta (0,05 moolista) l-n-dodekyyli-3~(8-kloorietyyli)-imidatsolidoni-(2):a, 9,3 g:sta (0,05 moolista) N-dietyylikarbamoyyli-piperatsiinia ja 5,1 g:sta (0,05 moolista) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania. Saalis 22 g (94,4 % teor.) raakaemästä.
Vastaava hydrokloridi voidaan valmistaa käsittelemällä 21,9 ^ g:a (0,04 moolia) raakaemästä suolahappoisella eetterillä analogisesti esimerkin 3 kanssa, kunnes reaktio on lievästi hapan. 600 ml:sta etikkaesteriä kiteytettynä äen sulamispiste on 165-168°C. Saalis: 16 g (67 % teor. ).
Esimerkki 5 1-/2-(1-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli/-3-n-dekyyli-2-irnidatsolidinoni Tämä emäs saadaan esimerkin 3 kanssa analogisesti viimeisessä vaiheessa 14,4 g:sta (0,05 moolista) l-n-dekyyli-3-(8-kloorietyyli)-imidatsolidoni-(2):a 9,3 g:sta (0,05 moolista) N-dietyylikarbamoyyli-piperatsiinia ja 5,1 g:sta (0,05 moolista) trietyyliamiinia 50 mlrssa dioksaania. Saalis: 21 g (93,9 % teor.) raakaemästä. Välituotteet valmistetaan kuvattujen esivaiheiden mukaisesti.
Saatua emästä vastaava hydrokloridi valmistetaan käsittelemällä 21,0 g:a raakaemästä suolanappoisella eetterillä esimerkin 3 kanssa analogisesti, kunnes reaktio on lievästi hapan. 600 ml:sta etikka-esteriä kiteytettynä on sen sulamispiste 167-169°C. Saalis: 15 g (65,8 % teor. ).
Esimerkki 6 ^ 1-/2-(1-dietyylikarbamoyyli)-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-heksadekyy- li-2-imidatsolidinoni Tämä emäs saadaan esimerkin 3 kanssa analogisesti viimeisessä vaiheessa lö,6 g:sta (0,05 moolista) l-n-heksadekyyli-3-(β-kloorietyy- li)-imidatsolidoni-(2):a, 9,3 g:sta (0,05 moolista) N-dietyylikarbamoyy-li-piperatsiinia ja 5,1 g:sta (0,05 moolista) trietyyliamiinia 30 ml:ssa dioksaania. Saalis: 20 g saippuamaisen kiinteätä raaka-emästä (76,6 % teor.).
Vastaava hydrokloridi valmistetaan käsittelemällä 19,6 g:a raakaemästä esimerkin 3 mukaisesti suolahappoisella eetterillä. Etik- kaesteristä kiteytettynä sen sulamispiste on I60-lo4°j. Saalis* 14 g (uu,0 % teor. ).
λΙ> 57588
Esimerkki 7 1-/2-( 1-di-n-propyylikarbamoyyli-piperatsinyyli )-etyyli7-3-n-tetra-dekyyli-2-imidatsolidinoni Tämä emäs valmistetaan esimerkin 3 kanssa analogisesti viimeisessä vaineessa 17,2 g:sta (0,05 moolista) l-n-tetradekyyli-3-(β-kloori-etyyli)-imidatsolidoni-(2):a, 10,7 g:sta (0,05 moolista) N-di-n-propyylikarbamoyyli-piperatsiinia ja 5,1 g:sta (0,05 moolista) tri-etyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania. Saalis: 25 g öljymäistä raaka-emästä (93,7 * teor.).
Ylläolevaa emästä vastaava hydrokloridi saadaan käsittelemällä 25 g:a raakaemästä esimerkin 3 mukaisesti suolahappoisella eetterillä. w Etikkaesteristä kahteen kertaan kiteytettynä sen sulamispiste on 131-136°C. Saalis: 9 g (33,6 % teor.).
Esimerkki 8 — 1-/2-(1-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-metyyli-2-imidatsolidinoni-hydrokloridi 15 g l-/2-(l-piperatsinyyli)-etyyli7-3-metyyli-2-imidatsolidi-nonia (valmistettu reagoittamalla ekvivalenttimäärät 3-metyyli-imidatso-lidon-(2):ia ja etyleenioksiaia, muuttamalla 3-hydroksietyyliyhdiste β-kloorietyyliyhdisteeksi, reagoittamalla saatu l-(0-kloorietyyli)-3-metyyli-imidatsoliaoni-(2) ja N-monokarbetoksi-piperatsiini keskenään ja lohkaisemalla karbetoksiryhmä) liuotetaan 100 ml:aan asetonia ja pidetään kiehuvana 6 tuntia palautusjäähdyttäjän alla sen jälkeen kun on lisätty 9,39 g dietyylikarbamidihappokloridia. Jäähtyessä saostuu reaktiotuote hydrokloridina. Se imusuodatetaan ja kiteytetään asetonista sen edelleen puhdistamiseksi. Sulamispiste: 184-185°C.
Saalis: 12,5 g (51 % teor.). ~
Esimerkki 9 1-/2-(1-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3~n-heksyyli-2-imidatsolidinoni Tämä emäs valmistetaan analogisesti esimerkin 3 kanssa viime vaiheessa 11,6 g:sta (0,05 moolista) l-n-heksyyli-3-(B-kloorietyyli)-imidatsolidoni-(2) 9,3 g:sta (0,05 moolista) N-dietyylikarbamoyyli-piperatsiinia ja 5,1 g:sta (0,05 moolista) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania. Saalis: 18 g öljymäistä raakaemästä (9*1,2 % teor.).
Ylläolevaa emästä vastaava hydrokloridi saadaan käsittelemällä 17,6 g:a (0,046 moolia) raakaemästä suolahappoisella eetterillä esimerkin 3 mukaisesti. Siten saatu hydrokloridi kiteytetään 600 ml:sta etikkaesteriä ja sen sulamispiste on 176-179°C. Saalis:ll g (57,2 % teor. ).
15 57588
Esimerkki 10 1-/2-(1-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli/-3-n-oktyyli-2-imidatsolidinoni Tämä emäs saadaan analogisesti esimerkin 3 kanssa viimeisessä vaiheessa 13 g:sta (0,05 moolista l-n-oktyyli-3-(3-kloorietyyli)-imidatsolidoni-(2):a, 9,3 g:sta (0,05 moolista) N-dietyylikarbamyyli-piperatsiinia ja 5,1 g:sta (0,05 moolista) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania. Saalis: 18,5 g öljymäistä raakaemästä (90,2 % teor.).
Vastaava hydrokloridi saadaan käsittelemällä 18,5 g (0,045 moolia) mainittua raakaemästä suolahappoisella eetterillä analogisesti ~ esimerkin 3 kanssa, kunnes reaktio on lievästi hapan. 600 ml:sta etikkaesteriä kiteytettynä sen sulamispiste on 173“176°C. Saalis 14 g (69,6 % teor. ).
Esimerkki 11 l-/J-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-propyyli/-3-metyyli-perhydro-2-pyrimidinoni 9,25 g (0,05 moolia) dietyylikarbamoyylipiperatsiinia (valmistettu esimerkin la mukaan) liuotetaan 100 ml:an dioksaania ja 9,6 g:n (0,05 moolin) l-metyyli-3-(γ-klooripropyyli)-heksahydro-pyrimidin-2-onia ja 5 g:n (0,05 moolin) trietyyliamiinia lisäämisen jälkeen pidettiin seos 5 tuntia kiehuvana palautusjäähdyttäjän alla. Jäähtymisen jälkeen imusuodatetaan saostunut trietyyliamiinihydrokloridi pois ja tislataan dioksaani pois höyryhauteella. Jäännös jakotislataan tyhjössä. Saadaan 13,5 g (71,8 % teor.) l-/J-(dietyylikarbarnoyyli-4-piperatsinyyli)-propyyli7-3-metyyli-perhydro-2-pyrimidinonia, jonka Kp,.. on 1Ö5-190°C.
^ Vastaava hydrokloridi saadaan seuraavasti: 10 g edellä mainittua emästä liuotetaan 250 ml:an abs.eetteriä ja siihen lisätään alhaisessa lämpötilassa laskettu määrä suolahappois-— ta eetteriä. Saostunut hydrokloridi imusuodatetaan ja liuotetaan noin 100 ml:aan kuivattua asetonia. Tämä liuos haihdutetaan puoleen tilavuuteensa. Jäähdytettäessä jää-ruokasuola-seoksessa kiteytyy hydrokloridi. Se pestään imusuodatuksen jälkeen eetterillä ja kuivataan tyhjökuivauskaapissa 120°C:ssa. Sulamispiste: 179-1Ö0°C.
Esimerkki 12 l-/2-(l-dimetyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetradekyy-li-2-imidatsolidinoni
Valmistus tapahtuu viimeisessä vaiheessa analogisesti esimerkin 3 kanssa 17,2 g:sta (0,05 moolista) l-n-tetradekyyli-3-(3“kloorietyyli)-imiuatsolidoni-(2):a (valmistettu l-n-tetradekyyli-imidatsolidoni-(2 ): sta ja l-kloori-2-bromi-etaanista), 7,9 g:sta (0,05 moolista) N-di- 16 57588 metyylikarbamoyylipiperatsiinia (valmistettu dimetyylikarbanidihappo-kloridista ja N-monokarbetoksipiperatsiinista ja lohkaisemalla karb-etoksiryhmä esimerkin la mukaisella menetelmällä) ja 5>1 g:sta (0,05 moolista) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania ja valmistamalla sen jälkeen hydrokloridi. Sulamispiste: 145-148°C.
Esimerkki 13 a) l-dietyylikarbamoyyli-4-3-kloorietyyli-piperatsiini 57 g (0,2 moolia) dietyylikarbamoyylipiperatsiinia (valmistettu esimerkin la mukaisesti) liuotetaan metanoliin ja siihen johdetaan huoneenlämmössä 2 tuntia etyleenioksidia. Sen jälkeen tislataan meta-noli höyryhauteella pois ja jakotislataan jäännös tyhjössä. KpQ on 130-135°C.
Saalis 27 ε· 23 £ (0*1 moolia) saatua l-dietyylikarbamoyyli-4-g-oksietyyli-piperatsiinia liuotetaan 150 ml:aan kloroformia ja HC1:äärjohdetaan ~ kyllästykseen asti. Tällöin muodostuu edellä olevän emäksen hydrokloridi. Nyt tiputetaan noin -5°C:ssa 12 g (0,1 moolia) tionyyliklo-ridia ja sen jälkeen lämmitetään reaktioseosta 2 tunnin ajan kiehuma-pisteeseen. Kloroformin poistislaamisen jälkeen jäävä 1-dietyyli-karbamoyyli-4-β-kloorietyylipiperatsiini-hydrokloridi-jäännös käsitellään edelleen raakana. l-dietyylikarbamoyyli-4-B-kloorietyyli-piper-atsiini saadaan hydrokloridistaan vapauttamalla emäs väkevän natron-lipeän avulla, liuottamalla se eetteriin ja tislaamalla liuotin pois.
b) 1-/2-(1-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli-3-metyyli- 2-imidatsolidinoni 5 ε (0,05 moolia) l-metyyli-imidatsolidoni-(2):a liuotetaan 250 ml:an abs.dioksaania ja 2 g:n (0,05 moolia) natriumamidia lisäämisen jälkeen pidetään 1 tunti palautusjäähdyttimen alla kiehuvana.
Sen jälkeen annetaan reaktioseoksen jäähtyä ja lisätään 11,7 E (0,05 moolia) l-dietyylikarbamoyyli-4-β-kloorietyyli-piperatsiinia. Lisäyksen jälkeen keitetään jälleen 5 tuntia palautusjäähdyttimen alla, imu-suodatetaan jäähtymisen jälkeen erilleen saostuneesta natriumkloridis-ta ja haihdutetaan suodos pienempään tilavuuteen tyhjössä höyryhauteella. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan abs. eetteriä ja siihen lisätään ainaisessa lämpötilassa laskettu määrä suolahappoista eetteriä. Saostunut hydrokloridi imusuodatetaan ja kiteytetään asetonista pienen metanolimäärän avulla.
Sulamispiste: 1Ö4-1Ö5°C.
Saalis: 2,5 g (14,4 % teor.).
Maleinaatin sulamispiste: 106-110°C (etikkaesteristä).
Sitraatin sulamispiste: 02°C kuplien muodostuessa (asetoni/metanolista 10:1).
17 57588
Esimerkki 14 1 -/2-(l-dietyylikarbamoyyli-iJ-per hydrodiatsepinyy li)-etyyli/-3-me tyyli- 2-imidatsolidinoni-hydrokloridi
Valmistus tapahtuu viimeisessä vaiheessa analogisesti esimerkin 8 kanssa 4,5 g:sta (0,02 moolista) 1-/2-(1-perhydrodiatsepinyyli)-etyyli7-i-metyyli-2-imidatsolidinonia ja 2,7 g:sta (0,02 moolista) dietyylikarbamidihappokloridia 100 ml:ssa asetonia. Sulamispiste: I4d-l47°c (asetonista ja pienestä määrästä metanolia).
Saalis: 3 g (41,7 % teor.).
Analogisesti valmistetaan vastaava perhydrodiatsosiiniyhdiste.
Esimerkki lp 1-/2-(l-piperidiinikarbonyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetrade- kyyli-2-imidatsolidinoni —' Tämä emäs valmistetaan viimeisessä vaiheessa analogisesti esi merkin 3 kanssa 20,3 g:sta (0,1 moolista) piperidiini-N-karbonyyli-piperatsiinia, 34,4 g:sta (0,1 moolista) l-n-tetradekyyli-3-($-kloori-etyyli)-imidatsolidoni-(2}:a ja 10,2 g:sta (0,1 moolia) trietyyliamii-nia 100 ml:ssa abs. dioksaania.
Saalis: 45,8 g (90,5 % teor.) raakaemästä.
Vastaava hydrokloridi saadaan analogisesti esimerkin 3 kanssa. Etikkaesteristä pienen etanolimäärän avulla (30:1) kiteytettynä sen sulamispiste on 185-187°C. (Saalis: 70 % teor.).
Esimerkki 16 1-/2-(l-heksametyleeni-iminokarbonyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-tetradekyyli-2-imidatsolidinoni Tämä emäs saadaan viimeisessä vaiheessa analogisesti esimerkin 3 kanssa 53,8 g:sta (0,25 moolista) heksametyleeni-imiinikarbonyyli-piperatsiinia, 86,3 g:sta (0,25 moolista) l-n-tetradekyyli-3-(3-kloori-etyyli)-imidatsolidoni-(2):a ja 25,3 g:sta (0,25 moolista) trietyyli-amiinia 250 ml:ssa abs. dioksaania.
Saalis: 107 g (82,3 % teor.) raakaemästä; petrolieetteristä kiteytettynä. Sulamispiste: 46-48°C.
Vastaava hydrokloridi voidaan valmistaa 39 g:sta edellä olevaa emästä analogisesti esimerkin 3 kanssa. Asetonista pienen alkoholimäärän (25:1) avulla kiteytettynä sen sulamispiste on 190-192°C. Saalis: 3b g (84 % teor.).
Esimerkki 17 l-_/^T-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-butyyli7-3-metyyli-2-imiaatsolidinoni Tämä emäs saadaan viimeisessä vaiheessa analogisesti esimerkin 3 kanssa 5 g:sta (0,026 moolista) l-metyyli-3“(m -kloori-n-butyyli)- 57588 :8 imidatsolidoni-(2):a, 4,7 g:sta (0,026 moolista) dietyylikarbamoyyli-piperatsiinia ja 2,6 g:sta (0,026 moolista) trietyyliamiinia 60 mlrssa abs. dioksaania.
Kiehumapiste: 190-195°0/0,01 mm.
Kydrokloridin sulamispiste: 124-126°C.
Esimerkki 18 a) l-dietyylikarbamoyyli-4-(β-klooripropyyli)-piperatsiini 22,26 g (0,12 moolia) dietyylikarbamoyylipiperatsiinia (valmistettu esimerkin la mukaan) liuotetaan 160 ml:aan metanolia ja siihen lisätään alhaisessa lämpötilassa 14,5 g (0,25 moolia) 1,2-propyleeni-oksidia. Annetaan seistä yön yli huoneenlämmössä ja sen jälkeen tis- ^ lataan alkoholi höyryhauteella pois. Jäännös jakotislataan tyhjössä.
Kp^ ^ on 130-135°C. Saalis: 20 g.
19,5 ε (o ,08 moolia) saadusta l-dietyylikarbamoyyli-4-(β-oksi- -propyyli)-piperatsiinista liuotetaan 100 ml:an kloroformia ja siihen lisätään huoneenlämmössä vähitellen 11,9 g tionyylikloridia (0,1 moolia). Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan sitten 3 tuntia palautusjääh-uyttäjän alla ja tislataan kloroformi pois höyryhauteella. Kiinteä jäännös kiteytetään asetonista pienen metanoliinäärän avulla. Sp.: 143-147°C. Vapaa emäs saadaan hydrokloridista väkevän natronlipeän avulla, liuottamalla emäs eetteriin ja tislaamalla liuotin pois. b ) l-/_2-( l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli )-l-metyyli-etyyli7- 3-metyyli-2-imidatsolidinoni / g (0,07 moolia) l-metyyli-imidatsolidoni-(2):a liuotetaan 150 ml:aan absol. dioksaania ja sen jälkeen kun on lisätty 3,1 g (0,Oo moolia) natriumamidia kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdyttäjän alla. Jäähtymisen jälkeen lisätään 18,3 g (0,07 moolia) 1-dietyyli-karbamoyyli-4-(B-klooripropyyli)-piperatsiinia ja reaktioseosta kuumennetaan uudelleen 12 tuntia palautusjäähdyttäjän alla kiehumapis-teessä. Jäähtymisen jälkeen imusuodatetaan erilleen saostuneesta ~ natriumkloridista ja dioksaanin poistislaamisen jälkeinen jäännös jakotislataan tyhjössä. Kiehumapiste: 180-182°C/0,01 mm. Saalis: 13 g.
Edellä olevan emäksen hydrokloridin valmistamiseksi liuotetaan se abs. eetteriin ja alhaisessa lämpötilassa lisätään suolahappoista eetteriä. Saostunut hydrokloridi kiteytetään imusuodatuksen jälkeen uudelleen asetonista.
Sulamispiste: 147-l4d°C.
19 57588
Esimerkki 19 1- < 2-/1-(2-pyrrolidoni-N-karbonyyli )-4-piperatsinyyl.L7-etyyli ) -3“ metyyli-2-imidatsolidinoni 14,8 g (0,1 moolia) 2-pyrrolidoni-N-karbonihappokloridia liuotetaan 20 ml:aan abs. dioksaania. Tämä liuos tiputetaan liuokseen, jossa on 21,2 g (0,1 moolia) 1-/2-(1-piperatsinyyli)-etyyli7-3-metyyli- 2- imidatsolidinonia (valmistettu esimerkin 2a mukaista menetelmää vastaavalla tavalla lisäämällä l-metyyli-imidatsolidoni-(2):a 1-n-tetradekyyli-imidatsolidoni-(2):n sijasta) ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia 30 ml:ssa abs. dioksaania samalla sekoittaen ja — jäähdyttäen. Sen jälkeen kuumennetaan reaktioseosta 1 tunti palautus-jäähdyttimen alla, haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan jäännös vähäiseen vesimäärään. Lisäämällä väkevää natronlipeää saadaan erotetuksi _ haluttu emäs öljymäisenä. Öljy uutetaan kahteen kertaan metyleeni- kloridilla ja uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä. Saadaan 21 g (65 % teor.) raakaemästä, joka muutetaan analogisesti esimerkin 3 kanssa hydrokloridiksi ja kiteytetään isopropanolista.
Saalis: 13,5 g (37,7 % teor.). hydrokloridin sulamispiste: 209-216°C.
Esimerkki 20 1-/2-( l-karbainoyyli-4-piper at sinyyli )-etyylS,-3“inetyyli-2-imidatsoli- dinoni 13,7 g (0,1 moolia) karbamidihappofenyyliesteriä, 21,23 g (0,1 moolia) 1-/2-(1-piperatsinyyli)-etyyli7-3-metyyli-2-imidatsoli-dinonia (valmistettu esimerkin 19 mukaan) ja 100 ml tislattua vettä sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämmössä ja sen jälkeen pidetään 2 tuntia kiehuvana palautusjäähdyttäjän alla. Jäähtymisen jälkeen erotetaan fenoli pois ja haihdutetaan emäksen vesiliuos kuiviin, öljy-mäinen jäännös jähmettyy eetterin kanssa hierrettäessä. Kiinteä tuote — imusuodatetaan ja kiteytetään etikkaesteri/metanolista (50:1).
Saalis: 13 g (50,9 % teor.). Sp.: 140-142°C.
Vastaava hydrokloridi saadaan seuraavasti: 5 g emästä liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja siihen lisätään vastaava määrä HCl-eette-riä. Saostunut hydrokloridi imusuodatetaan ja kiteytetään isopropanolista.
. . . o
Saalis: 4 g. Sulamispiste: 170 C.
Esimerkki 21 l-/7-(l-monometyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3~metyyli-2- imidatsolidinoni
Liuosta, jossa on 9,3 g (0,1 moolia) monometyylikarbamidihappo- 20 57588 kloridia 30 ;nl:ssa abs. dioksaania, tiputetaan sekoittamalla ja jäähdyttämällä liuokseen, jossa on 21,6 g (0,1 moolia) 1-/7-(1-piperatsinyy-li)-etyyli7-3-metyyli-2-imidatsolidinonia (valmistettu esimerkin ly mukaan) ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia 160 ml:ssa abs. dioksaania. Sen jälkeen sekoitetaan reaktioseosta 1 tunti huoneenlämmössä ja sen jälkeen vielä 2 tuntia kiehumispisteessä palautusjäähdyttäjän alla. Jäähtymisen jälkeen imusuodatetaan trietyyliamiinihydrokloridi, pestään dioksaanilla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä ja tähän liuokseen lisätään väkevää natron-lipeää kunnes emäs eroaa öljymäisenä. Nyt uutetaan kahteen kertaan metyleenikloridilla, kuivataan yhdistetyt metyleenikloridifaasit - natriumsulfaatin päällä ja poistetaan lopuksi metyleenikloridi tyhjössä. Jäännökseksi jää 27 g raakaemästä, joka kiteytyy jonkin ajan kuluttua, Etikkaesteristä uudelleenkiteytettynä saadaan 20 g emästä.
Saanto: 74 % teor. Sp.: 111-112°C. Hydrokloridin valmistus tapahtuu esimerkin 20 kanssa analogisesti. Hydrokloridin sulamispiste: 179-162°C (etikicaesteri/metanolista).
Esimerkki 22 1- /7-(l-di-n-butyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-metyyli- 2- iniuatsolidinoni Tämä emäs saadaan viimeisessä vaiheessa analogisesti esimerkin l'j kanssa ekvimolaarisista määristä di-n-butyylikarbamoyylikloridia, 1- /7-(1-piperatsinyyli )-etyyli7-3~metyyli-2-imidatsolidinonia ja trietyyliamiinia aioksaanissa.
Hydrokloridin sulamispiste: 112-ll4°d (etikkaesteristä).
Esimerkki 23 2- /7-( l-metyyli-2-okso-imidatsolidin-3-yyli )-etyyli-amino7-etyyli-virt sa-aine 16,6 g (0,1 moolia) N-/2-(l-metyyli-2-okso-imidatsolidin-3-yyli)-etyyli7-etyleeniaiamiinia ja 13,7 g (0,1 moolia) karbamidihappo- -fenyyliesteriä sekoitetaan keskenään. Lyhyen ajan kuluttua alkaa reaktio kehittäen lämpöä. Reaktion loppuunviemiseksi lämmitetään vielä 13 minuuttia vesihauteella ja laimennetaan sen jälkeen noin 100 ml :11a vettä. Annetaan jäähtyä ja saostunut fenoli imusuodatetaan pois. Suodosta uutetaan eetterillä fenolijäännösten poistamiseksi ja sitten Haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäljelle jää 19 g raaka-emästä (o2,9 ;i teor.).
daleinaatin valmistamiseksi liuotetaan 3 g emästä 100 ml:aan abs. asetonia ja siihen lisätään liuosta, jossa on ylimäärin maleiini-happoa abs. eetterissä. Yön yli seisomisen aikana saostuneeseen 2i 575 88 sitkeään tuotteeseen lisätään isopropyylialkoholia. Tällöin kiinteytynyttä maleinaattia käsitellään eetterillä paluujäähdyttäjän alla vielä jäljellä olevan maleiinihapon poistamiseksi ja imusuodatuksella saatu tuote kiteytetään asetoni/metanoliseoksesta.
Sp.: 160-162°C.
Analogisesti valmistetaan 3-/2-(l-metyyli-2-okso-imidatsolidin- 3-yyli)-etyyliamino7-propyylivirtsa-ainetta (sitraatin sp. : 113-H3°G) ja N-2-/_2-(l-metyyli-2-okso-imidatsolidin-3-yyli)-etyyli-metyyli-ami-no7-etyyli-N-metyyli-virtsa-ainetta (KpQ Q1 mm: 160-165°C).
Esimerkki 24 a) l-( 2-hydratsinoetyyli )-3-metyyli-2-imidatsolidinoni Liuokseen, jossa on 8l g l-metyyli-3-8-kloorietyyli-imidatsoli- doni-(2):a (0,5 moolia) 300 ml:ssa metanolia, lisätään 00 g hydrat-— siinihydraattia (80 $:ista; 2 moolia). Reaktioseosta pidetään viisi tuntia kiehuvana palautusjäähdyttimen alla ja sen jälkeen tislataan metanoli pois tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen ja reaktiotuote saostetaan väkevällä NaOH:lla öljynä. Se erotetaan erotussuppilossa ja uutetaan asetonilla. I^CO^ päällä kuivaamisen ja asetonin pois tislaamisen jälkeen jäävä jäännös uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet haihdutetaan kuiviin ja jäljellejäävä öljy jakotisla-taan tyhjössä. KpQ Q1 = 140-145°C; n~ = 1,5000.
Saalis: 47 g.
b) 1-/2-(1,5-diatsasyklo-okt-l-yyli)-etyyli7-3-metyyli-2-imidatso-lidinoni
Liuokseen, jossa on 15,8 g l-(2-hydratsiinoetyyli-3-metyyli- 2-imidatsolidinonia (0,1 moolia 200 ml:ssa etanolia, lisätään 40,2 g ~ 1,3-dibromipropaania (0,2 moolia) ja 21,2 g vedetöntä soodaa (0,2 moolia) ja pidetään sen jälkeen 8 tuntia kiehuvana. Noin 0°C:seen jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan liukenematon suola pois ja haih-dutetaan suodos tyhjössä kuiviin. Saatua jäännöstä uutetaan eetterillä eetteriliukoisten epäpuhtauksien poistamiseksi. 1-/2-(1-metyyli- 2-okso-imidatsoliain-3-yyli)-etyyli7-l,2-trimetyleenipyratsolidinium-bromidi-jäännöksen päälle kerrostetaan 20 g amalgamoituja alumiini-lastuja ja 250 ml eetteriä ja sen jälkeen lisätään jäilläjäähdytyksen alaisena annoksittain yhteensä 40 ml vettä. Reaktioseoksen annetaan seistä 48 tuntia, aluksi noin 0°C:ssa. Tänä aikana tapahtuu värin-rnuutos ruskeasta lähes värittömäksi. Reaktioseokseen lisätään sitten noin 0°G:ssa ylimäärin kiinteätä KOH, orgaaninen faasi erotetaan ja jäännöstä uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetteri-uutteet haihdutetaan kuiviin ja jäännös jakotislataan tyhjössä.
Kp0,01 = i55-lö8°C. nil = 1,5160.
22 5 7 5 8 8
Saalis: 7,5 g.
c) l-/2-(l-dietyylikarbamoyyli-l,5-diatsasyklo-okt-5-yyli)-etyyli7- 3-metyyli-2-imidatsolidinoni
Liuokseen, jossa on 7,2 2 1-/2-(1,5-diatsa-syklo-okt-l-yyli)-etyyli7-3-metyyli-2-imidatsolidinonia (0,03 moolia) ja 3 g trietyyli-amiinia (0,03 moolia) 100 ml:ssa asetonia, lisätään alhaisessa lämpötilassa 4,1 g dietyylikarbamiinihappokloridia (0,03 moolia). Sen jälkeen lämmitetään 2 tuntia höyryhauteella. Saostunut trietyyliamiini-hydrokloridi imusuodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, siihen lisätään väkevä iJaOH ja erottuva öljy uutetaan eetterillä. K^GO^in päällä kuivaa- -misen ja eetterin poistislaamisen jälkeen tislataan jäljelle jäävä öljy tyhjössä.
KpQ 01 = 195“193°C, saalis: 6 g. —
Esimerkki 25 a) p-tolueenisulfonihappo-/2-(3-metyyli-2-okso-imidatsolidin-l-yyli)-etyyli7-esteri 48,8 g (0,2 moolia) tolueenisulfonihappokloridia ja 28,8 g (0,2 moolia) l-(/3-hydroksietyyli-3-metyyli-2-imidatsolidinonia (valmistettu l-metyyli-imiaatsolidoni-(2):sta ja etyleenioksidista) liuotetaan 100 ml;an kloroformia ja liuokseen tiputetaan 35 g (0,35 moolia) trietyyli-amiinia. Lämpötila nousee tällöin huoneenlämmöstä 30°C:seen. Sekoitetaan kunnes kiteet erottuvat ja seos vaikuttaa sakealta. Saostuneet Kiteet imusuodatetaan erilleen, suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, siihen lisätään 150 ml bentseeniä ja ravistellaan 150 ml:n suuruisen vesimäärän kanssa. Bentseenifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan uudestaan pieneen tilavuuteen. Kylmässä ki- ~ teytyy tuote, joka voidaan kiteyttää uudelleen 80 ml:n eetteriä ja 5 ml:n asetonia seoksesta. Jääkaapissa saadaan haluttu yhdiste kiteytymään.
Sp.j 53-55°C.
Saalis: 22,4 g.
b) 1-/2-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-metyyli- 2-imidatsolidinoni
Liuosta, jossa on 15 g (0,05 moolia) p-tolueenisulfonihappo-/2-(3-metyyli-2-okso-imidatsolidin-l-yyli)-etyyli_7-esteriä ja 9 g (0,0p moolia) dietyylikarbamoyylipiperatsiinia (valmistettu esimerkin la mukaan) 30 ml:ssa tolueenia, pidetään 6 tuntia kiehuvana. Reaktio-seoksesta saostuu yön aikana jäähtyessä öljyisiä okrankeltaisia kiteitä, jotka lisättäessä 100 ml eetteriä muuttuvat kiinteiksi ja hiuta- lemaisi/csi. Kiteet erotetaan imusuodattamalla ja pestään 50 ml :11a eetteriä.
23 57588
Sen jälkeen liuotetaan tuote 70 ml:an 5 n natronlipeää ja ravistellaan 100 ml:n kanssa bentseeniä. Bentseenifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan rotaatio-haihdut timessa. Jäännös tislataan tyhjössä, jolloin pääjae kiehuu välillä l69-174°C/0,004 mm.
Saadaan 7 g suuruinen saalis (= 44,9 i teor.).
Esimerkki 26 l-/2-(l-dietyylikarbamoyyli-2,5-dimetyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7- 3-metyyli-2-imidatsolidinoni
Liuosta, jossa on 10,7 g (0,05 moolia) N-dietyylikarbamoyyli-- 2,5-dimetyyli-piperatsiinia (valmistettu analogisesti esimerkin la kanssa), 8,1 g (0,05 moolia) l-metyyli-3-( 0-kloorietyyli)-imidatsoli-doni-(2):a (valmistettu analogisesti esimerkin la kanssa) ja 5,1 g ^ (0,05 moolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa abs. dioksaania kuumennetaan palautusjäähdyttimen alla 15 tuntia. Jäähtyneestä reaktioseoksesta imusuodatetaan trietyyliamiinihydrokloridi pois pestään dioksaanilla ja suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä ja siihen lisätään väkevää natronlipeää, kunnes erottuu öljymäistä ainetta. Tämä erotetaan, liuotetaan metyleeni-kloridiin, liuos kuivataan natriumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan.
Raakatuote: 16,7 g = 98,2 % teor.
Hydrokloridin valmistamiseksi liuotetaan 16,6 g (0,049 moolia) raakaemästä abs. eetteriin ja siihen lisätään sekoittaen ja jäähdyttäen HCl-eetteriä lievästi happameen reaktioon saakaa. Eetteri kaadetaan pois osittain öljymäisenä saostuneesta hydrokloridista ja suola kiteytetään kahdesti asetonista.
Sp.: 171-17 6°C.
Esimerkki 27 1- /2-(l-dietyylikarbamoyyli-4-piperatsinyyli)-etyyli7-3-n-oktadekyyli- 2- imidatsolidinoni Tämä emäs saadaan viimeisessä vaiheessa esimerkin 1 kanssa analogisesti liuoksesta, jossa on 20,1 g (0,05 moolia) 1-n-oktadekyy-li-3~(β-kloorietyyli)-imidatsolidoni-(2):a, 9 g (0,05 moolia) n-dietyy-likarbamoyylipiperatsiinia ja 5,1 g (0,05 moolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania.
Saalis: 21,8 g raakaemästä.
Vastaavan hydrokloridin sulamispiste on 165-167°C. Se kiteytettiin etikKaesteri/metanolista 20:1.
Saalis: 44,8 i teor.

Claims (2)

  1. 2H 5*V 5 S δ Patenttivaatimus Analogiamenetelrtiä uusien antiviraalisesti vaikuttavien syklisten karbamidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava 0 2^N-CO-A - R - N-R, I NcH2,/ jossa m tarkoittaa lukua 2 tai 3, R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on 2-4 hiiliatomia, R^ tarkoittaa suora-ketjuista tai haarautunutta alkyyli- tai alkenyyliryhmää, jossa on 1-18 hiiliatomia, Rg ja R^, jotka voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, tai yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne on sidottu, piperidiini-, homopiperidiini- tai morfoliiniryhmää, ja A tarkoittaa kahdesta typpiatomistaan sidottua piperatsiiniryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metyyli-tai etyyliryhmällä, 1,4-diatsasykloheptaania tai 1,4- tai 1,5-di-atsasyklo-oktaania tai alifaattista diamiiniryhmää, jolla on kaava -^j-B-N-, jossa B tarkoittaa polymetyleeniryhmää, jossa on 2-3 hiili- R4 R5 atomia ja R^ ja R^ tarkoittavat vetyä tai alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (VI) V N-CO-A-H VI R3X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa yleisen kaavan (VII) 0 N-R1 mukaista yhdistettä tai b) yleisen kaavan (IX) N-CO-A-R-X IX R3^ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa
  2. 25 S7588 yleisen kaavan (V) H-N^ ^SN-R1 V X(CH2>^ mukaista yhdistettä, tai c) kaavan (II) ^^N-COY* II R3^ mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ekvivalenttisen määrän kanssa yleisen kaavan (VIII) Q VIII X<ch2)/ mukaista yhdistettä, joissa edellä esitetyissä kaavoissa X on reak-tiokykyisen esterin jäännös, sopivimmin halogeeniatomi tai sulfoni-happoesterin jäännös ja Y* on halogeeni, alempi alkoksiryhmä tai fenoksiryhmä, sopivimmin halogeeniatomi, ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, inertin liuottimen ja mahdollisesti emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, ja että saadut tuotteet haluttaessa saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa tai saadut suolat haluttaessa muutetaan vapaiksi emäksiksi. Analogiförfarande för framställning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, vilka föreningar har den allmänna formeln 0 2^N-CO-A — R —n/^N-R, I R3^ Nch2)/ väri m betecknar ett tai 2 eller 3, R är en rak eller förgrenad alkylengrupp med 2-4 kolatomer, R^ betecknar en rak eller förgrenad alkyl- eller alkenylgrupp med 1-18 kolatomer, och R^, som kan vara inbördes lika eller olika, betecknar väte eller alkylgrupper med 1-4 kolatomer eller tillsammans med den kväveatom, tili vilken de är bundna, en piperidin-, homopiperidin- eller morfolingrupp, och A betecknar en över sinä tvä kväveatomer bunden piperazingrupp, som eventuellt är 26 57588 substituerad med en eller tvä metyl- eller etylgrupper, 1,4-di-azacykloheptan eller 1,4- eller 1,5-diazacyklooktan eller en alifatisk diamingrupp med formeln —1ST-B—]JJ—, väri B betecknar en r4 R5 polymetylengrupp med 2-3 kolatomer och och betecknar väte eller alkylgrupper med 1-4 kolatomer, kännetecknat av att a) en förening med den allmänna formeln (VI) R2 ">___ c ‘N-CO-A-H VI R3^ omsättes med en ekvivalent mängd av en förening med den allmänna formeln (VII) f X-R-N^ ^i-R, VII X<CH2>{ eller b) en förening med den allmänna formeln (IX) R2\ ^ N-CO-A-R-X IX R3^ omsättes med en ekvivalent mängd av en förening med den allmänna formeln (V) 0 \ H-tr 71-^ V Χ<0Η2>{ eller - c) en förening med formeln (II) ^N-COY* II V omsättes med en ekvivalent mängd av en förening med den allmänna formeln (VIII) 0 H-A-R-1T ^N-R, VIII X(CH2>m
FI2770/72A 1971-10-09 1972-10-06 Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav FI57588C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2150438A DE2150438C3 (de) 1971-10-09 1971-10-09 Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate
DE2150438 1971-10-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57588B true FI57588B (fi) 1980-05-30
FI57588C FI57588C (fi) 1980-09-10

Family

ID=5821924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2770/72A FI57588C (fi) 1971-10-09 1972-10-06 Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav

Country Status (31)

Country Link
US (1) US3919233A (fi)
JP (1) JPS5728702B2 (fi)
KR (1) KR780000046B1 (fi)
AR (1) AR204390A1 (fi)
AT (1) AT315834B (fi)
AU (1) AU467578B2 (fi)
BE (1) BE789830A (fi)
CA (1) CA980774A (fi)
CH (1) CH586220A5 (fi)
CS (1) CS200165B2 (fi)
CU (1) CU33794A (fi)
DD (1) DD101159A5 (fi)
DE (1) DE2150438C3 (fi)
EG (1) EG11262A (fi)
ES (1) ES407203A1 (fi)
FI (1) FI57588C (fi)
FR (1) FR2157839B1 (fi)
GB (1) GB1359265A (fi)
HK (1) HK51777A (fi)
HU (1) HU165870B (fi)
IE (1) IE36716B1 (fi)
IL (1) IL40411A (fi)
LU (1) LU66250A1 (fi)
NL (1) NL7213559A (fi)
NO (1) NO137965C (fi)
OA (1) OA04193A (fi)
PL (1) PL89037B1 (fi)
SE (1) SE392896B (fi)
SU (1) SU505355A3 (fi)
YU (2) YU35365B (fi)
ZA (1) ZA726402B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2328346A1 (fr) * 1975-10-17 1977-05-13 Thomson Brandt Dispositif transcodeur de signaux de television en couleurs
DE2837794A1 (de) 1978-08-30 1980-03-13 Asta Werke Ag Chem Fab Basisch substituierte harnstoffe und thioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6042795B2 (ja) * 1978-10-23 1985-09-25 日本新薬株式会社 カルバモイルピペラジン誘導体
JPS56127369A (en) * 1980-02-15 1981-10-06 Mitsui Toatsu Chem Inc Nevel piperazine compound, its preparation and utilization
JPS58140078A (ja) * 1982-02-16 1983-08-19 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk メチル置換テトラヒドロ−2−ピリミジノン誘導体、その製法、その中間体及び該中間体の製法、並びに除草剤
JPS59131202U (ja) * 1983-02-22 1984-09-03 株式会社ケミカルマン 蒸留罐用架台
JPS59176604U (ja) * 1983-05-09 1984-11-26 株式会社 ケミカルマン 溶剤回収用蒸留器
JPS6039301U (ja) * 1983-08-27 1985-03-19 株式会社 ケミカルマン 蒸留器用連接具
JPS60108304U (ja) * 1983-12-23 1985-07-23 株式会社 ケミカルマン 溶剤回収器
JPS60108302U (ja) * 1983-12-23 1985-07-23 株式会社 ケミカルマン 溶剤回収用蒸溜器
JPS60143801A (ja) * 1983-12-29 1985-07-30 Kemikaruman:Kk 溶剤類の回収方法
US5399706A (en) * 1993-03-02 1995-03-21 H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. Imidazolidinone diamine and derivatives thereof
US5496907A (en) * 1993-03-02 1996-03-05 H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. Wet adhesion monomers with ureido functionality and polymers prepared therefrom

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3374237A (en) * 1965-05-21 1968-03-19 American Cyanamid Co 1-phenyl-3-(4-phenyl-1-piperazinoalkyl)-imidazolidinones and imidazolidinethiones
DE1695897C3 (de) * 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH541568A (de) * 1970-12-07 1973-10-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
US3919233A (en) 1975-11-11
YU35365B (en) 1980-12-31
FR2157839A1 (fi) 1973-06-08
ES407203A1 (es) 1975-11-01
LU66250A1 (fi) 1973-01-23
AU467578B2 (en) 1975-12-04
DE2150438C3 (de) 1979-03-22
OA04193A (fr) 1979-12-31
IE36716B1 (en) 1977-02-02
CU33794A (es) 1974-04-12
AR204390A1 (es) 1976-02-06
GB1359265A (en) 1974-07-10
JPS4844256A (fi) 1973-06-26
DE2150438A1 (de) 1973-04-12
NL7213559A (fi) 1973-04-11
AT315834B (de) 1974-06-10
ZA726402B (en) 1973-06-27
YU248472A (en) 1980-06-30
CS200165B2 (en) 1980-08-29
CA980774A (en) 1975-12-30
AU4700072A (en) 1974-03-28
DD101159A5 (fi) 1973-10-20
SU505355A3 (ru) 1976-02-28
NO137965B (no) 1978-02-20
PL89037B1 (fi) 1976-10-30
FR2157839B1 (fi) 1975-11-28
JPS5728702B2 (fi) 1982-06-18
HK51777A (en) 1977-10-14
FI57588C (fi) 1980-09-10
IL40411A (en) 1976-08-31
KR780000046B1 (en) 1978-03-16
IL40411A0 (en) 1972-11-28
SE392896B (sv) 1977-04-25
HU165870B (fi) 1974-12-28
DE2150438B2 (de) 1978-06-22
BE789830A (fr) 1973-02-01
EG11262A (en) 1977-08-15
YU152779A (en) 1980-10-31
IE36716L (en) 1973-04-09
NO137965C (no) 1978-05-31
YU35594B (en) 1981-04-30
CH586220A5 (fi) 1977-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI57588B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav
FI76325C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya nootropiska eventuellt i 1- och/eller 4-staellning substituerade 3-substituerade piperazin-2-oner.
AU657799B2 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
CA1217767A (en) Pyrimidones
CS227305B2 (en) Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives
SE453088B (sv) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl-)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidiner, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner
HU192439B (en) Process for producing n,n&#39;-piperazinyl- derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE70927B1 (en) New (1-naphtyl) piperazine derivatives process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
FR2670491A1 (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
Firke et al. Synthetic and pharmacological evaluation of some pyridine containing thiazolidinones
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
CS197300B2 (en) Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
NO178968B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater
CN103073524A (zh) 4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法
Baker et al. An antimalarial alkaloid from hydrangea. Iv. Functional derivatives of 3-alkyl-4-quinazolones
FI63393C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1(2h)-oner eller 1,6-naftyridin-5(6h)oner
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4877788A (en) New piperazinylalkylpiperazinedione compounds
EA025216B1 (ru) Производное 5-замещенной индол-3-карбоновой кислоты, обладающее противовирусным действием в отношении вируса гриппа а
DE60000500T2 (de) Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
FI97055C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten /(1-aryylipyrrolidin-2-yyli)metyyli/piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5420130A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics