DE2150438C3

DE2150438C3 - Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2150438C3
Application number: DE2150438A
Authority: DE
Inventors: Juergen Prof. Dr. Potel; Klaus Dr. 4803 Hoberge Pressler; Rolf Dipl.-Chem. Dr. 4800 Bielefeld Rebling
Original assignee: ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD
Current assignee: ASTA-WERKE AG CHEMISCHE FABRIK 4800 BIELEFELD
Priority date: 1971-10-09
Filing date: 1971-10-09
Publication date: 1979-03-22
Also published as: NL7213559A; YU152779A; CU33794A; AT315834B; FR2157839B1; YU35594B; LU66250A1; JPS4844256A; AU467578B2; ES407203A1; NO137965C; DE2150438A1; IE36716L; FI57588C; FI57588B; AR204390A1; NO137965B; PL89037B1; CH586220A5; YU248472A

Description

Die Erfindung betrifft basisch substituierte cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I

N —CO-A—R —N

N-R₁

(I)

\ /
(CH₃L

worin hi die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder yerzweigtketlige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R| ein gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzv/eigtkettiger aliphatischen Kohlenwasserstoffresl mit I bis 18 Kohlenstoffatomen, R, und R.,, die gleich oder verschieden voneinander sein können. Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, einen Pyrmlidonyl-, Piperidino-, Homopiperidino- oder Morpholino-Resi bedeuien und A der Rest eines über die beiden Stickstoffatome gebundenen unsubstituierlen oder mit einer oder mehreren Methyl- und/ oder Älhylgruppen substituierten Piperazine oder des über die beiden Stickstoffatome gebundenen 1,4-Diazacycluhcptans oder 1,4- oder !,S-Diazacyclooctans oder eines aliphatischen Diamins der Formel

- N B- N

ist,wobei Beine Polymclhylenkcl.cnil 2 bis3 Kohlcnsloffalomen und R₄. und Rs Wasserski oder Niederalkylreste mil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylengruppen, darstellen; die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

Der Rest des Piperazins ist vorzugsweise unsubstituierl oder mit I oder 2 Methyl- und/oder Äthylgruppen substituiert.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur

A) ein cyclischen Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Il

XR N

N R₁

(U)

(CH₂),,,

worin X der Rest eines reaktionsfähigen F.slers. vorzugsweise ein Halogenatom oder der Rest eines Fulfonsäurecsters ist und hi, R und R, die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III

N—CO-A-H

(III)

worin R₂, R₃ und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben oder

B) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel IV

(IV)

IO

\
H—A—R —N N-R,

(CH₂I_n,

worin π, /ii, R, R] und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,
mit linem Carbamidsäurederival der allgemeinen Formel V

N-COV

(V)

worin Y' ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest oder Phenoxyrest, vorzugsweise ein Halogenaiom ist und R₂ und R_-1 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder

C) ein cyclisches Harn .toffderival der allgemeinen Formel VI

]0

Mc-N N-R₁

(Vl)

worin R, und hi die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Me ein Alkalimetall, z. B. Natrium oder Kalium ist.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

40 N-CO AR Hai

(VlI)

worin R, R₂. R.i. A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogcnatorti ist, umsetzt und erhaltene Basen der Formel I.

falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säure oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei den Varianten A und B vorteilhafterweise in einem organischen inerten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in einem Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol. Als basisches Kondensalionsmillel wird vorzugsweise ein tertiäres Amin oder ein Alkaliderivaf.

wie Kaliumcarbonat, eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Triethylamin. Man kann aber auch ohne Kondcnsalionsmiüclzusatz arbeiten, wobei man sogleich die jeweiligen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, durchgeführt. Es werden bevorzugt äciuimolare Mengen der Reaktionskomponenlen angewandt. Bei der Verfah-

rensvariante C wird das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel VI mittels Natriumhydrid oder Natriumamid hergestellt. Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgt dann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Dioxan oder Toluol bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die bei diesem Verfahren zur Anwendung kommenden I -Alkyl-3-(, ,-halogenalkyl)-imidazolidon-(2)-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus N-(m-Ha-Iogenalkyl)-oxazolidonen und Alkylisocyanaten entsprechend der deutschen Patentschrift 12 26 589 zugängig.

Setzt man diese l-Alkyl-3-(r«-haIogenalkyI)-imidazo-Iidon-(2)-Verbindungen oder die entsprechenden Hexahydropyrimidin-on-(2)-Yerbindungen nach allgemein üblichen Methoden beispielsweise mit Mono-N-carbalkoxy-piperazin um und unterwirft das hieraus resultierende Reaklionsprodukt anschließend der alkalischen Hydrolyse mit alkoholischer Kalilauge, so erhält man ÄUbgangsprodukte, die den Verbindungen der allgemeinen Formel IV entsprechen.

Bei Verbindungen, in denen A ein aüphalisches Diamin darstellt, kann man wie folgt vorgehen:

Man setzt beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß (4fache der ber. Menge) an Alkylendiamin um und erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Diese Verbindungen werden dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel V entsprechend Verfahrensweg B zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise ebenfalls aus Mono-N-carbalkoxypiperazin und gegebenenfalls substituierten Carbamidsäurechloriden und anschließender alkalischer Hydrolyse des Reaklionsprodukts mit alkoholischer Kalilauge herstellen.

Ν—CO—A—R—N

N-R. ■ HCI

R₁
Tabelle :

(CH₂)_m

Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V ist allgemein in der Literatur bekannt. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich z. B. durch Umsetzung von Verbindungen

der allgemeinen Formel III milÄthylenoxyd und nachfolgendem Auslausch der Hydroxyverbindung gegen Halogen herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder als physiologisch unbedenkliche Säureadditionssaize wie z. B. Hydrochloride, Maleinate oder Citrate erhallen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch anlimykotische und antivirale Wirkung bei sehr geringer Toxizitäl und guter Verträglichkeil aus. Bei der Verwendung als antivirale Substanz können sie gegen DNS- und RNS-Viren bei Mensch und Tier eingesetzt werden. Hierzu werden sie entweder oral oder parenteral, als Dragee, Tablette oder in Kapsel., oder äußerlich als Salbe, Spray und dergleichen anger iU.1. Gegenüber bisher bekannten Produkten zeichnen sie sich durch gleichzeitige Wirkung gegen DNS- und RNS-Viren und durch die Tatsache aus, daß sie sowohl kurz vor der Ir/ektion als auch nach der Infektion zur Therapie benutzt werden können.

Die Prüfung einer virushemmenden Substanz kann mittels Gewebekulturtechnik oder Tierversuch erfolgen. In der Tabelle I für Verbindungen der allgemeinen Formel !.sind in der Spalte »Virushemmung« Versuchsanordnungen mit beiden Techniken berücksichtigt:

1. Plältchen-Test in der Gewebekultur bei der Infektion des Hühnerembryofibroblasiengewebes

mildem Virus der atypischen Geflügelpest (NDV).

2. Hemmung der Erkrankung nach Infektion der Maus mit Influenza-Virus.

Beispiel R₁

m Schmelzpunkt Virushemmung*)

Gewebe- Maus-

kultur Versuch

gegen gegen

NDV- Influens.-

Virus virus
(³C)

« u. 13	CH₃	CjH₅	CjH₅	— N \_
»	H-C₆H₁₃	CjH₅	CjH₅	/- — N V.
10		C₂H₅	CjH₅	/- -N
J		CjH₅	C₂H₅	/- —N
4		QH₅	C₂H₅	—ϊ/~ V-
1 u. 2	U-C₁₄Hj₉	C₂H₃	QH,	/-
N S
-\ N S
~\
_/
^/

-(CHjJj-

-(CH₂J₂-

-(CHj)₂-

-(CH₂J₂-

184—185 576—179 173—176 167—169 165—168 162—165

Fortsetzung

Beispiel

Ri

Rj m Schmelzpunkt Virushemmung·)

Gewebe- Mauskultur Versuch gegen gegen NDV- Influenza-Virus virus ("Q

3	D-Q₄H₂,	QH₃	0.	QH₅	— N \_	N
7	H-Q₄H₂,	n-QH,	n-QH₇	/~ —N \_	N N
6	H-Q₆H₃₃	QH₃	QH₅	—\C \_
11	CHj	QH₅	QH₅	-N^ "v_
12	H-Q₄H₂,	CH₃	CHj	/- \-
14	CH₃	QH₅	QH₅	/- —N
17	CH₃	QH₅	QH₅	N _/
18	CHj	QH₅	QH₅	N
15 16	H-C₁₄H₂₉ H-Q₄Hj₉	C C		-\ S
*)	Keine Hemmung: Starke Hemmung:		N

N
/—v. —: N N
/~ —N \_
/- \- /- \^

- -(CHj)₃-

- -(CH₂),-

CHj

- ^CH₂-C-

(CH₂J₂

- -(CH₂J₂-

162—169 131—136 160—164 179—180 145—148 145—147 124—126 147—148

185—187 190—192

Simultan LD₅₀

Für I - [2 - (I - Diäthylcarbamoyl -4 - piperazinyl)-äthyl] - 3 - η - tetradecyl - 2 - imidazolidinon - hydrochlorid (Beispiel 1 und 2) werden für die virushemmende Wirksamkeit Ergebnisse experimenteller Unter-

suchungen nachfolgend aufgeführt:

1. Hemmung von Virus im Gewebekultur-Plaque- 44% Test. Zugabe der Substanzverdünnungen (Base) nach Infektion des Gewebes mit Virus zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten. Entfernung de.· Substanz durch Wechsel der Nährlösung nach 3—4 Stunden.

ID₅₁₁

2hp.mf. LD₃₀

ID₅₀

33%

25%

4 h p. inf. LD₅₀

ID₅₀

33% 16%

% der virusbidingten Plaques (Mittelwert)

Herpes-Virus (DNS-Vir.) Coxsackie-Virus (RNS-Vir.)

si- lh 2h 3h 4h si- lh 2h 3h mul- mul-

tan tan

50

55

3. Lokale Behandlung der Vaccinia-Virus-Erkrankung (DNS-Virus) der Haut beim Kaninchen (2 Tiere/ Gruppe). Therapiebeginn nach Vollausbildung der Pusteln am 9. Tag nach Infektion bei täglich einmaliger Pinselung mit der Wirksubstanz 0,005% (9.—13. Tag nach Infektion).

Stärke (%) des Pockenbefalls Tag 9 10 11

Kontrolle 75 57 75 81
Iy/ ml 5 18 32 31
2₇/mI 15 4 10 9

2. Beeinflussung der Influenza-Virus-Infektion (A₂/ Hongkong-Virus, RNS-Virus) der Maus. Dosierung: 10 mg/kg (Base). Angabe des Schutzquotienten {%), ermittelt aus Quotienten von Schutzindex K und LD₅₀ (ID50) der Kontrolle.

100 100 95 100 100 Kontrollgruppe 100 100 75 63 50 44 ./. 19 6 30 60 Behandlungsgruppe 100 63 50 38 12,5 ./. ./. 13 ./. 6

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukte. Für die Herstellung der ansprnchsgernäß als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird ein Schutz nicht beeehrt.

Beispiel 1

!-[^-(l-Diäthylcarbamoyl^piperazinylJ-äthylJ-S-n-tetradecyl-Z-imidazolidinon

H₅C₂

N—CO— N N-CH₂CH₂-N

H₅C₂

57.5g(O,31 MoljN-Diäthylcarbamoyl-piperazinund 106,9 g iO.31 Mol) 1-n-TetradecyI-3-(^-thIoräthyl)-imidazolidon-(2) werden mit 31,4 g (0,31 Mol) Triäthylamin in 300 ml Dioxan 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Vom erkalteten Reaktionsgemisch is wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 400 ml Methylenchlorid auf, wäscht diese Lösung mehrmals mit je 4(X) ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Ucm Abziehen des LösungsmuUels erhält man ein dunkles öl.

Rohausbeute 134 g (87,6% d. Th.) n%: 1,4890.

Das Hydrochlorid des l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyI]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon wird erhalten, indem eine Lösung von 133 g (0,27 Mol) obiger Rohbase in abs. Äther mit der berechneten Menge HCI-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das ausrefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus 360 ml Aceton/Alkohol-Gemisch (5:1) um. Schmelzpunkt: 158—164' C. Ausbeute: 83 g (58% d. Th.).

Zu einem noch reineren Produkt gelangt man, wenn man aus dem mit salzsaurem Äther gefällten Hydrochlorid die Base zurückarbeitet und mit dieser nun eine fraktionierte Hydrochloridfällung in Äther mit HCI-Äther durchführt. Auf diese Weise erhält man ein Hydrochlorid, das aus Aceton/Äl.hanol (5:1) umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 162—165 C erreicht.

Das in diese Reaktion eingesetzte N-Diäthylcarbamoyl-piperazin kann wie folgt dargestellt werden:

226 g (1,43 Mol) Monocarbäthoxy-piperazin und 144,5 g (1,43 Mol) Triäthylamin werden in 850 ml trockenem Dioxan gelöst. Dazu wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren und Kühlung 194 g (1,43 MoI) Diäthylcarbamidsäurechlorid getropft. Anschließend rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden beim Sieden unter Rückflußbedingungen. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.

Man erhält N-Carbäthoxy-N'-(diäthylcarbamoyl)-piperazin (Kpo₂ 153—155° C), welches man in abs. alkoholischer Kalilauge (177 g KOH in 1000 ml abs. Äthanol) 15 Stunden unter Rühren zum Sieden er- ^N-CH₂(CHj)₁₂-CH₃

hitzt. Danach läßt man abkühlen, saugt vom ausgefallenen Kaliumcarbonat ab, wäscht mit abs. Äthanol nach und engt das Fillrat ein. Der gelbe Rückstand wird in 5 n-NaOH aufgenommen und dann zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung trockne! man über Natriumsulfat, zieht den Äther ab und fraktioniert den flüssigen Rückstand zweimal unter vermindertem Druck im ninumpenviikmim. Man erhält 169,5 g'= 64% d. Th.) N-(Diäthylcarbamoyl)-piperazin; Kpfl.oi 103— 108 C.

Beispiel 2

a) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyr]-3-n-tetradecyI-2-imidazolidinon

HN N-(CH₂J₂-N

104 g (0,3 Mol) I -n-Tetradecyl-3-(/f-chIoräthyl)-imidazoIidon-(2), 47,5 g (0,3 Mol) Monocarbäthoxypiperazin und 30,5 g (0,3 Mol) Triäthylamin werden in 200 ml Dioxan gelöst und unter Rühren 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man saugt das ausgefallene Salz (Triäthylaminhydrochlorid) ab, engt das Filtrat ein, löst den Rückstand in einer Lösung von 37 g(0,66 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 ml abs. Äthanol und erhitzt anschließend 20 Stunden zum Sieden. Das ausgefallene Kaliumcarbonat wird abgesaugt und verworfen, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Methylenchlorid anschließend wieder ab. Zurück bleibt eine dunkelbraune, fettartige Masse (Ausbeute 8Ig = 68,5% d. Th.), die man über das Dihydrochlorid reinigen kann, indem man die Rohbase in abs. Äther löst und unter Rühren und Kühlung mit salzsaurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene, seifige Salz (Dihydrochlorid) wird aus Aceton/Äthanol umkristallisiert (Ausbeute: 27,5 g = 35% d. Th.), F. 176 biV 250⁰C, ziehend. Aus dem Dihydrochlorid wird die Base mit 2 n-Kaliumhydroxydlösung freigesetzt und mit Melhylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen dieser Lösung wird das Lösungsmittel abgezogen.

Man erhält 22,7 g (98% d. Th.) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyI]-3-n-tetradecyI-2-imidazoIidinon, das nun wie folgt weiter umgesetzt wird.

b) l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazuIidinon H₅Q

N—CO—N N-CH₂CH₂-N H₅C₂

ϊ r^w

^N-CH₂(CH₂J₁₂-CH₃

Ma.n löst 39,5 g (0,1 Mol) l-[l-PiperazmyI}-äthyI]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon (siehe Beispiel 2a) und 11,1 g (0,11 Mol) Triäthylamin in 100 ml Dioxan und läßt 14,9 g (0,11 MoI) Diäthylcarbamidsäurechiorid tropfenweise einwirken.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch

Ii !2

6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das halten, daß eine Lösung von 39,5 g (0,08 Mol) obiger

erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben Rohbase in abs. Äther mit der berechneten Menge

und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten HCI-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben

ätherischen Auszüge werden mehrmals mit Wasser sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das ausgewaschen und anschließend über Natriumsulfat ge- 5 gefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus Ace-

tfocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält ton/Äthanol um.

man 40 g Rohbase i<30,9% d. Th.). Schmelzpunkt: 158—164 C.

Das entsprechende Hydrochlorid wird dadurch er- Ausbeute: 18 g (42,4% d. Th.).

Beispiel 3
l-[3-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon

H₅C,

Ν—CO—N N-CH₂-CH₂-CH₂-N—F=O

18,0 g (0,05 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(-chlorpropyl)- 20 folgt:

imidäzolidon-(2) und 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarb- 23,4 g (0,046 Mol) der öligen Rohbase, in abs. Äther amoylpiperazin werden mit 5,1 g (0,05 Mol) Triäthyl- gelöst, werden unter Rühren und Kühlung mit HClamin in 50 ml Dioxan 6 Stunden unter Rückfluß er- Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt; Das hitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser ausgefallene Salz wird zweimal aus Essigesler umgegeben und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. 25 kristallisiert. Manerhält 10 g(40,0%d. Th.) 1-[3-(1-Di-Die vereinigten Auszüge wäscht man zweimal mit athylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl]-3-n-tetra-Wasser, trocknet die Methylenchloridlösung über decyW-imidazolidinonhydrochlorid.
Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel zum F.: 162—169°C.

Schluß unter vermindertem Druck. Man erhält 23,5 g In entsprechender Weise wurden die folgenden Ver-

(95% d. Th.) Rohbase. 30 bindungen hergestellt:

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie

O N—CO—N N-CH₂CH₂-N—F=O · HCl

l-[2-(l-MorphoIino-carbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon-hydrochlorid

^N-CH₂-(CH₂)U-CH₃

j Schmelzpunkt: 182—188° C.

1 -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl-^piperazinylJ-äthyO-S-allyl^-imidazolidinon-hydrochlorid

H₅C,

N—CO—N N-CH₂CH₂-N—F=O · HCl

"5V2

N-CH₂-CH=CH₂

Schmelzpunkt: 167—169°C.
l-[2-(l-DiäthyIcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-oleyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid

H₅C,

N—CO—N N-CH₂CH₂-N—F=O - HCI

ο y \ N—CH,—(CH₂)₇—CH=CH—(CH₂J₇-CH₃

Schmelzpunkt: 155—158°C.
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-(l,4-dimethylpentyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid

HCl

N—CO—N N-CH₂CH₂-N

Schmelzpunkt: 179—182° C.

13 14

l-[2-(l-Diäthylcarban"öyl-4^pipefazifiyl)-äthyl]-3-feft.-bufyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid

K₅C₂

Ν—CO—N N-CH₂CH₂-N—ρΟ CH₃ -HCl

^W k/^N-^C <^CHi

CH₃

Schmelzpunkt: 207—212⁰C.

l-[2-(l-Diisopropylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon-hydröchldfid

ISO-H₇C,

Ν—CO—N N-CH₂CH₂-N—F=O · HCl

ISO-H₇C₃ ¹^N-CH₂-(CHj)₁₂-CH₃

Schiri eizpunki: 2ί7—2i9"C.

Beispiel 4
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-dodecyl-2-imidazolidinon

H₅C,

Ν—CO—N N-CH₂-CH₂-N—F=O
H₅C^ ^^ I_x^N-CH₂(CH₂),,,- CH₃

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 15,8 g 30 Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch

(0,05 Mol) l-n-Dodecyl-S-O^-chloräthylHmidazoli- Behandeln von 21,9 g (0,04 MoI) Rohbase mit salz-

don-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiper- saurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion analog

izin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- Beispiel 3 herstellen.Aus 600 ml Essigester umkristalli-

oxan. siert hat es einen Schmelzpunkt von 165—168°C.

Ausbeute: 22 g (94,4% d. Th.) Rohbase. 35 Ausbeute: 16 g (67% d. Th.).

Beispiel 5

!-^-(l-DiäthylcarbamoyM-piperazinylJ-äthy^-S-n-decyl^-imidazolidinon
H₅C,

N—CO—N N-CH₂-CH₂-N—j=O

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 14,4 g 45 Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch (0,05 Mol) 1 -n-Decyl-S-^-chloräthyli-imidazoli- Behandeln von 21,0 g Rohbase mit. salzsaurem Äther don-(2), 9,3 g (0,05 MoI) N-Diäthylcarbamoylpiper- bis zur schwach sauren Reaktion analog Beispiel 3. ■zin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- Aus 600 ml Essigester umkristallisiert hat es einen oxan. Schmelzpunkt, von 167—159° C.

Ausbeute: 21 g (95,9% d. Th.) Rohbase. 50 Ausbeute: 15 g (65,8% d. Th.).

Beispiel 6
φ l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl)-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-hexadecyl-2-imidazolidinon

H₅C,

p N—CO—N ^N-CH₂CH₂-N—j=O

η Q I N-CH₂(CHJ₁₄-CH₃

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 18,6 g d. Th.).

(0,05 Mol) l-n-Hexadecyl-3-(-chloräthyl)-imidazoli- Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch

don-(2), 9,3 g (0,05 MoI) N-Diäthylcarbamoyl-piper- 65 Behandeln von 19,8 g Rohbase mit salzsaurem Äther

azin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- analog Beispiel 3 herstellen. Aus Essigester umkristalli-

oxan. siert hat es einen Schmelzpunkt von 160—164° C.

Ausbeute: 20 g seifenartigfeste Rohbase (76,6% Ausbeute: 14 g (66,0% d. Th.).

15 16 I

Bei sp i el 7 l-[2-(l-Di-n-propylrarbamoyl^piperazinyI)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon 5 * il

η-Η_Ί€, §

\ /—\ ί

Ν—CO—N N-CH₂-CH₂-N—F=O |

_n η / ^V^ k N-CH₂(CH₂J₁₂-CH₃ I

n-n₇c₃ \/ g

Diese Base wird analog Beispiel 3 aus 17,2 g (0,05 Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base ϊ

Mol) 1 -n-TetradecylO-f/f-chloräthyll-imidazoIi- erhält man durch Behandeln von 25g Rohbase mit t don-(2), 10,7 g (0,05 MoI) N-Di-n-propylcarbamoyl- salzsaurem Äther analog Beispiel 3. Zweimal aus piperazin und 5,1 g (0,05 Mo!) Triäthylamin in 50 ml Essigesler umkristallisierl, hat es einen Schmelzpunkt Dioxan hergestellt. 15 von 131—136'C.

Ausbeute: 25 g ölige Rohbase (95,7% d. Th.). Ausbeute: 9 g (33,6% d. Th.).

Beispi el 8
!-[!-(l-Diäthylcarbamoyl-^-piperazinylJ-äthylJ-S-methyl-l-imidazolidinon-hydrochlorid

^Hs\

Ν—CO—N N-CH₂-CH₂-N—F=O · HCl

15 g l-[2-(l-PiperazinyI)-ätivI]-3-methyl-2-imid- chlorid aus. Es wird abgesaugt und zur weiteren Rei-

azolidinon werden in 100 ecm Aceton gelöst und nach 30 nigung aus Aceton umkrislallisiert. Zugabe von 9,59 g Diäthylcarbamidsäurechlorid Schmelzpunkt: 184 185 C.

6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Ausbeute: 12,5 g (51% d. Th.).

Erkalten fällt das Umsetzungsprodukt als Hydro-

Beispiel 9
l-t2-(l-DiäthylcarbamoyI-4-piperazinyI)-äthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon

N—CO—N N-CH₂-CH₂-N—F=O H₅C₂ ⁷ ^ ^N-CH₂-(CH₂U-CH₃

Diese Base wird analog Beispiel 3 aus 11.6 g (0,05 4> erhält man durch Behandeln von 17,6 g (0,046 Mol)

Mol) 1 -n-Hexyl-3-(/<-chloräthyl)-imidazolidon-(2), Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 3. Das

9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und so erhaltene Hydrochlorid wird aus ca. 600 ml Essig-

5.1 g (0.05 MoI) Triethylamin in 50 ml Dioxan her- ester umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt

gestellt. von 176 179 C.

Ausbeute: 18 g ölige Rohbase (94,2% d. Th.). 50 Ausbeute: 11 g (57.2% d. Th.).

Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base

Beispiel 10
1 -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyI]-3-n-octyl-2-imidazoIidinon

H₅C,

N—CO—N N-CH₂-CH₂-N-T=O

^{7 X}^ 1

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 13.0 g Behandeln von 18,5 g (0,045 Mol) obiger Rohbase mit

(0,05 Mol) l-n-Octyl^-f/i-chloräthylHmidazolidon- salzsaurcm Äther bis zur schwach sauren Reaktion

(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 65 analog Beispiel 3. Aus 600 ml Essigester umkristalli-

5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan. siert hai es einen Schmelzpunkt von 173- 176' C.

Ausbeute: 18,5 g ölige Rohbasc (90,2% d. Th.). Ausbeute: 14 g (69,6% d. Th.).

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch

909 012/159

Beispiel 11

l-[3-(l-DiäthyIcarbamoyl-4i3iperazinyl)-propyl]-3-methylperhydro-2-pyrimidinon

T-J Γ* Il

Ν—CO—N N-CH₁CH₁CH₁-N N-CH₃

H₅C₂

9,25 g (0,05 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 9,5 g (0,05 Mol) l-MelhyI-3-(}--chlorpropyI)-hexahydra-pyrimidin-2-on und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Triälhylaminhydrochlorid abgesaugt und das Dioxan aufdem Dampfbad abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert.

Man erhält 13,5 g (71,8% d. Th.) l-[3-(l-Diäthylcarbamoyl - 4 - piperazinyl) - propyl] - 3 - methyl - perhydro-2-pyrimidinon vom Kp<,._Oi 185—190 C.

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 10 g obiger Base werden in 250 ml absol. Äther

ii gelöst und in der Kälte mil der berechneten Menge salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und in ca. 100 ns' getrocknetem Aceton gelöst. Diese Lösung engt man auf die Hälfte ihres Volumens ein. Beim Abkühlen in Eis-Kochsalz-Mischung k/istallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird nach dem Absaugen mit Äther nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 120' C getrocknet.
Schmelzpunkt: 179- 180 C.

Beispiel 12
l-[2-(l-Dimethylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon

H₃C

CO—N N-CH₂CH₂-N—f=O

H₃C

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 aus 17,2 g (0,05 Mol) l-n-Tetradecyl-S-ffZ-chloräthyl-imidazolidon-(2), 7,9 g (0,05 Mol) N - Dimethylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml N-CH₂-(CH₂J₁₂-CH₃

Dioxan mit anschließender Bildung des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt: 145 148 C.

Beispiel 13

a) I -Diathylcarbamoyl^-zZ-oxyathyl-piperazin C₂H₅

N-CO-N N-CH₂CH₂OH

C₂H₅

37 g (0.2 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 100 ecm Methanol gelöst und bei Zimmertemperatui 2 Stunden Äthylenoxyd eingeleitet. Anschließend destilliert man das Methanol auf dem Dampfbad ab und fraktioniert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum. Kpo.ni 130 135 C.
Ausbeute: 27 g.

b) l-DiäthyIcarbamoyI-4-/f-chloräthyl-pipera7.in hydrochlorid

QH,

/\
N-CO-N N- CH₂CH₂Cl HCI

C₂H₅

23 g (0,1 Mol) I-Diälhylcarbamoyl-4-^-Oxyäthyl- zulropfen und erwärmt das Reaklionsgemisch an-

piperazin werden in 150 ecm Chloroform gelöst und 65 schließend 2 Stunden zum Sieden. Der nach dem Ab-

bis zur Sättigung HCl eingeleitet. Dabei bildet sich destillieren des Chloroforms verbleibende Rückstand

das Hydrochlorid obiger Base. Nun läßt man in der von I-DiathylcarbamoyM-zf-chlorathyl-piperaziii'

KLIte bei ca. —5° C 12 g (0,1 Mol) Thionylchlorid hydrochlorid wird roh weiterverarbeitet.

21 50

c) l-[2-(l-Diäthy!carbamoyl-4-piperuziny!)-äthyl]-3-methy!-2-imidazolidinon C₂H₅

C₂H₅

Ν—CO—N N-CH₂CH₂-N—F=O ^S^ L N-CH₃

5 g (0,05 MoI) N-Methyl-imidazoIidon-(2) werden to in 250 ml absol. Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2 g (0,05 Mol) Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und fügt 11,7 g (0,05 MoI) l-E)iäthylcarbamoyl-4-//-chIoräthyI-piperazin hinzu. \s (Das I-Diälhylcarbamoyl-^/i-chioräthyl-piperazin erhält man aus seinem Hydrochlorid durch Freisetzung der Base mittels konz. Natronlauge, Aufnahme derselben in Äthc und Abziehen des Lösungsmittels.)

Man erhitzt nach beendeter Zugabe weitere 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, saugt nach dem Erkallen vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum auf dem Dampfbad ein. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ecm absol. Äther aufgenommen und in der Kälte mit der berechneten Menfe salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 184-185' C.

Ausbeute: 2,5 g (14,4% d. Th.).

Schmelzpunkt des Maleinats: 106 110 C [aus Essigester).

Schmelzpunkt des Citrats: 62 C unter Blasenbildung (aus Aceton/Methano} 10: 1).

Beispiel 14
l-[2-{l-Diäthylcarbamoyl-4-p?rhydrodiazepinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-hydrochlGi-id

H₅G

Ν —CO —N N-CH₂CH₂-N-I=O H₅C₂ ⁷ U I N^CH₃

KCI

Die Darstellung erfolgt analog Beisr Λ 8 aus 4,5 g (0,02 MoI) l-[2-(I-PerhydrodiazepinyI)-äthyI]-3-mclhyl-2-imidazolidinon und 2,7 g (0,02 MoI) Diäthylcarbamidsäurcchlorid in 100 ml Aceton.

Schmelzpunkt: 145 147 C (aus Aceton und wenig

Methanol).

Ausbeute: 3 g (41,7% d. Th.).

Analog wird die entsprechende Perhydrodiazocinverbindung hergestellt.

Beispiel 15
l-[2-(l-Piperidinocarbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyI-2-imidazolidinon

—\

N-CO-N

^N-CH₂CH₂-N—F= { N- -CH₂-(CH₂J₁₂-CH,

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 20,3 g (0,1 Mol) Piperidin - N - carbonyl - piperazin, 34,4 g v> (0,1 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(/i-chIoräthyl)-imidazoIidon-(2) und 10,2 g (0,1 MoI) Triäthylamin in 100 ml abs. Dioxan.

Ausbeute: 45,8 g (90,5% d. Th.) Rohbase.

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man analog Beispie! 3. Aus Essigester mit wenig Älhynol (30: I) umkrisidllisierl hat es einen Schmelzpunkt von 185 bis 187 C (Ausbeute: 70% d. Th.).

Beispiel 16
1 -[2-( I -HexamethyleniminocarbonyM-piperazinyD-äthylj-S-n-tetradecyl^-imidazolidinon

N-CO-N N-CH₂CH₂-N—F=O ^N-CH₂-(CH₂J₁₂-CH₃

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 53,8 g punkt 46—48"C. Das entsprechende Hydrochlorid

(0,25 Mol) Hcxamelhylenimincarbony] - piperazin, läßt sich analog Beispiel 3 aus 39 g obiger Base dar*

86,3 g (0,25 MoI) l-n-Telradecyl-3*(/f«chloräthyl)- 65 stellen. Aus Aceton mit Wenig Alkohol (25:1) um-

imidazolidon-(2) und 25,3 g (0,25 Mol) Triälhylamin kristallisiert hai es einen Schmelzpunkt von 190 bis

in 250 ml abs. Dioxan. Ausbeute 107 g (82,3% d. Th.) 192" C.

Rohbase; aus Petroläther umkrislallisiert. Schmelz- Ausbeule: 35 g (84% d. Th.).

Beispiel !7

!-[^(i-Diäthylcarbamoyl-^piperaainylJ-butylJ'S-methyl-l-imidazoIidinon H₅G

Ν—CO— N^/r~^A>N — CH₂CH₂CH₂CH₂- N—ρ= Ο H₅C₂

N-CH₃

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 5 g Dioxan.

(0,026 Mol) l-Methyl-S-fo-chlor-n-butyU-imidazo- _]0 Siedepunkt: 190—195 C/0,01 mm. Iidon-(2), 4,7 g (0,02ö Mol) Diäthylcarbamoylpiper- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 124— 126"C.

azin und 2,6 g (0,026 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs.

Beispiel 18 a) l-Diäthy!carbamoyl-4-(/f-oxypropy])-piperazin

CH₃

C₂H

C₂H₅ N—CO—N N—CH₃-CH-OH

22,25 g (0,12 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 150 ecm Methanol gelöst und in des Kälte mit 14,5 g (0,25 Mol) 1,2-PropyIenoxyd versetzt. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und zieht anschließend den Alkohol auf dem Dampfbad ab. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.

Kp.o.₀₅ 130-135 C.

Alibeute: 20 g.

b) 1 -DiäthylcarbamoyM-f/i-chlor-propyl)- piperazin-hydrochlorid

CTT ^~*I_T

2 "5 L H₃

N—CO—N N-CH₂-CH-CI-HCl

C₂H₅

19,5 g (0,08 Mol) 1-DiälhylcarbamoyI-4-(/<-oxy- v-> Rückfluß und zieht das Chloroform auf dem Dampf-

propyl)-piperazin werden in 100 ecm Chloroform gelöst und bei Zimmertemperatur allmählich mit 11,9 g Thionylchlorid (0,1 Mol) versetzt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man anschließend 3 Stunden unter bad ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Aceton und etwas Methanol umkristallisierl. Fp.: 145-147 C.

c) l-[2-(l-DiäthyIcarbamoyl-4-piperazinyl)-l-methyl-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon

H₅Q

N—CO—N N-CH₁-CH-N

7 g (0,07MoI) l-Methyl-imidazoiidon-(2) werden in 150 ecm absol. Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3,1 g (0,08 Mol) Natnumamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 18,3 g (0,07 Mol) l-Diäthylcarbamoyl-4-(-/i-chlorpropyl)-piperazin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch erneut 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Vom ausgefallenen Natriumchlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und nach dem Abziehen des Dioxans der ver-

B e i s ρ i bleibende Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.

Siedepunkt: 180— 182 C/0,01 mm.

Ausbeule: 13 g

Zur Herstellung des Hydrochlorids wird obige Base in absol. Äther gelöst und in der Kälte mit salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird nach dem Absaugen aus Aceton umkristallisiert.

Schmelzpunkt· 147—148'C.

el

1- 2-f l-(2-Pyrrolidon-l-yl-N-carbonyl)-4-piperazinyl]-äthyl -3-mcthyl-2-imidazolidinon O

[^N-CO-N N-CH₂CH₂-N

^V^ I N-CH₃

14,8 g (0,1 Moll 2-Pyrrolidon-1-yl-N-carbonsäurechlorid werden in 2^mI abs. Dioxan gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer Lösung von 21,2 g(0,l Mol) l-[2-(]-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan unter Rühren und Kühlung. Danach erhitzt

24

man das Reaktionsgemisch I Stunde unter Rückfluß, engt ein und löst den Rückstand in wenig Wasser. Durch Zugabe von konz. Natronlauge wird die gewünschte Base als öl abgeschieden. Man extrahiert das öl zweimal mit Methylenchlorid und trocknet die Auszüge über Natriumsulfat. Man erhält 21 ji (65% d. Th.) Rohbase, die analog Beispiel 3 in das Hydrochloric! überführt und aus Isopropanol umkristallisiert werden.

Ausbeute: 13,5 g (57,7% d. Th.).

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 209 216 C.

Beispiel 20
-[2-(l-Carbomyl-4-piperazinyI)-älhyl]-3-methyl-2-imidazolidon

H₂N-CO-

J-CH₂CH₂-N—1=0

N-CH₃

13,7 g (O₁I Mol) Carbamidsäurcphenylcsler und 21,23 g (0,1 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-älhyl]-3-mclhyl-2-imidazolidinon werden mit 100 ml dest. Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gcriihrl und !tnRijhlir.ßfinrl 2 Stunden linier Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man das Phenol ab und engt die wäßrige Phase ein. Der ölige Rückstand erstarrt beim Anreiben mit Äther. Das Festprodukt wird abgesaugt und aus Essigester/ Methanol (50 : I) umkristallisiert.

B e i s ρ i

Ausbeute: 13 g (50,9% d. Th.).
Fp.: 140-142 C.

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 5 g der Base werden in 200 ml Aceton gelöst und

mit tier nnlsnrcchnnHnn Mp.nge HCl-Ä'.hsr VQfSStZl.

Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeule. 4 g.

Schmelzpunkt: 170' C.

el 21

I -[2-( I -Monomethylcarbamoyl-4-pipcrazinyl)-äthyl]-3-nicthyl-2-imida7olidinon
H

N—CO—N N-CH₂CH₂-N—j=O

H₃/ ^ I N-CH₃

Eine Lösung von 9,3 g (0,1 Mol) Monomcthylcarbamidsäurechlorid in 50 ml abs. Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 21,6 g (0,1 Mol) l-[-(I-Piperazinyl)-äthyI]-3-methyI-2-imidazolidinon und 10,1 g (0,1 MoI) Triäthylamin in 150 ml. abs. Dioxan. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend noch 2 Stunden in der Siedehitze unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Den Rückstand löst man in wenig Wasser und versetzt diese Lösung mit konz. Natronlauge bis zur öligen Abscheidung der Base. Nun extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchlorid-

phasen über Natriumsulfat und entfernt schließlich das Methylenchlorid im Vakuum. Als Rückstand bleiben 27 g Rohbase zurück, die nach einiger Zeit kristallisiert. Aus Essigester umkristallisiert wurden 20 g Base erhalten.

Ausbeute: 74% d. Th.
Fp.: Ill—112°C.

Darstellung des Hydrochlorids analog Beispiel 20. Schmelzpunkte des Hydrochlorids 179—182"C (aus Essigester/Methanol).

45

Beispiel

l-[2-(l-Di-n-butylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyI]-3-methyl-2-imidazoIidinon
n-H„Q£

J-CH₂CH₂-N—F=O

I N-CH₃

non und Triäthylamin in Dioxan.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112—114"C (aus Essigester).

N—CO-

Diese Base erhält man analog Beispiel 19 aus äquimolaren Mengen Di - η - butylcarbamoylchlorid, I-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyI-2-imidazoIidi-

Beispiel

2-[2-(l-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthyl-amino]-äthylharastoff
H₂N-CO-NH-CH₂CH₂-NH-CH₂Ch₂-N—j=O

^N-CH₃

18.6 g (0.1 Mol) N-[2-(l-MethyI-2-oxo-imidazoü- 65 Reaktion ein. Zur Beendigung der Reaktion wird noch

din-3-yl)-äthyl]-äthyIendiamin und 13,7 g (0,1 Mol) 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und an-

Carbamidsäurephenylester werden zusammenge- schließend mit ca. 100 ecm Wasser verdünnt. Man

bracht. Nach kurzer Zeit tritt unter Selbsterwärmung läßt erkalten und saugt vom ausgefallenen Phenol ab.

Das Filtrat wird zur Entfernung des restliehen Phenols mit Äther extrahiert und dann im Vakuum eingeengt. Es verbleiben '9 g Rohbase (82,9% d.Th.).

Zur Darstellung des Maleinats werden 5 g obiger Base in 100 ecm absol. Aceton gelöst und mit einer Lösung von überschüssiger Maleinsäure in absol. Äthir versetzt. Das nach dem Stehen über Nacht ausgefallene zähflüssige Produkt wird mit Isopropyl-

alkohol versetzt. Das dabei feslgewordene Malcinal wird unter Rückfluß mit Äther behandelt, um noch vorhandene Maleinsäure zu entfernen, und nach dem Absaugen aus einem Acelon/Meihanol-Gcmisch umkrislallisiert.

Fp.: 160-162 C.

Analog wurden 3-[2-(l-Melhyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthylamino]-propylharnstorf der Formel

H₂N-CO-NH-Ch₂CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-N—F=O

N-CH₃

(Citrat Fp.: 113—115° C) und N-2-[2-(l-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthyl-methyl-amino]-äthyl-N-methylharnstoff der Formel

CH₃ CH₃

H₂N-CO-N-CH₂CH₂-N-CH₂CH₂-N—F=O

N-CH₃

: 160—165°C) hergestellt.

Beispiel

1 -[2-(I -Diäthylcarbamoyl-1 ,S-diazacyclooct-S-yl)- äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon H₅C₂

N—CO—N I / I N-CH₂CH₂-N—F=O

Zu einer Lösung von 7,2g l-[2-(l,5-Diaza-cyclooct-l-yI)-äthyI]-3-methyl-2-imidazolidinon (0,03 Mol), hergestellt durch Umsetzung von l-(2-Hydrazinoäthyl)-3-methyl-2-imidazolidon und 1,3-Dibrompropan und anschließender Behandlung mit amalgierten Aluminiumspänen; Kp_fl,₀₁: 155—158°C, η'J= 1,5160, und 3 g Triäthylamin (0,03 Mol) in 100 ecm Aceton gibt man in der Kälte 4,1 g Diäthylcarbaminsäurechlorid (0,03 Mol). Anschließend wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wir«, in etwas H₂O aufgenommen, mit konz. NaOH versetzt und das sich abscheidende öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über K₂CO₃ und Abziehen des Äthers wird das zurückbleibende öl im Hochvakuum destilliert.
KP«.™ = 195—198"C, Ausbeute: 6 g.

Beispiel

l-P-O-DiäthylcarbamoyW-piperazinylJ-äthylJ-S-methyl^-imidazolidinon C₂H₅

N—CO—N N—CH₂CH-,-N

C₂H₅

15 g (0,05 MoI) p-ToluoIsuIfonsäure-[2-(3-melhyI-2 - oxoimidazolidin - 1 - yl) - äthyl] - ester (hergestellt durch Umsetzung von Toluolsulfonsäurechlond und 1 -(/J-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-imidazolidon; Fp.: 53—55° C) und 9 g(0,05 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 30 ml Toluol etwa 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Im Reaktionsgemisch fallen über Nacht durch Abkühlung schmierige, ockergelbe Kristalle aus, die durch Zusatz von 100 ml Äther fest und flockig werden. Die Kristalle werden durch Absaugen isoliert und mit 50 ml Äther gewaschen.

Anschließend wird das Produkt in 70 ml 5 n-Natronlauge aufgenommen und mit 100 ml Benzol ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der Hauptiauf zwischen 169 und 174" C bei 0,004 mm übergeht.
Es werden 7 g Ausbeute erzielt (=ϊ 44,9% d. Th.).

27 28

Beispiel 26 l-[2-(I-DiäthylcarbamoyI-2,5-dimcthyl-4-piperaziny!)-äthy!]-3-meliiyI-2-imidazolidinon

CHj
\

H₅Q

N—CO—N N — CI-UCH₂- N—(=0

N-CH₃

10,7 g (0,05 Mol) N - Diäthylcarbamoyl - 2,5 - dimelhyl-pipcraziii und 8,1 g (0,05 Mol) I-Methyk3-(//-chloräthyI)-imidazolidöii-(2) weiden mit 5,1 g (0,05 MoI) Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Vom erkalteten Reaklionsgcmisch wird das Triälhylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit konz. Natronlauge bis zur öligen Abscheidung versetzt. Man trennt dies ab, nimmt in Methylenchlorid auf und trocknet über Na-SuHuI.
Rohausbeute: ί 6,7 g = 98,2% d. Th.
Zur Darstellung des Hydrochlorids werden 16.6 g (0,049 Mol) Rohbase in abs. Äther gelöst und unter Rühren und Kühlung mit HCI-Äther bis zur schwach sauren Reaktion Versetzt. Der Äther wird vom z. T. schmierij· ausgefallenen Hydrochlorid abgegossen im<J das Salz zweimal aus Aceton umkristallisicrt.
Fp.: I7I —176"C.

Beispiel 27 l-[2-(l-DiäthylcarbamoyI-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-octadecyl-2-imidazolidinon

₅Q

H₅C₂

N—CO—N N-CH₂CH₂-N—F=O

^W I N-CH₂-(CHJ₁₆-

-CH₁

Diese Base erhält man analog Beispiel I aus 20,1 g (0,05 MoI) l-n-Octadecyl-S-t^chloräthylHmidazolfdon-(2), 9 g (0,05 Mol) n-Diälhylcarbamoylpipcrazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan.

Ausbeute: 21,8 g Rohbase.

Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 165—167"C. Es wurde aus Essigestcr/Methanol 20: I umkristallisierl.

Ausbeute: 44,8% d. Th.

Claims

X—R—N N-R₁ (II)

(CH₂L
Worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters ist

25

10

Pateniansprüche:

I. Cyclische Harnstofiderivate der allgemeinen Formel I

N —CO-A —R —N N-R, (I) _|0

R₃ (CH₂)_m

in der »i die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder verzweigtkeitige Alkylengrappe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ ein gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffres;t mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden voneinander sein können. Wasserstoff oder Niederalkylreste mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidonyl-, Piperidino-, Homopiperidino- oder Morpholino-Rest bedeuten und A der Rest eines über die beiden Stickstoffatome gebundenen unsubstituierten oder mit einer oder mehreren Me- thyl- und/oder Äthylgruppen substituierten Piperazins oder des über die beiden Stickstoffatome gebundenen 1.4-Diazacycloheptans oder 1.4- oder I.S-DiazacycIooctans oder der Rest eines aliphatischen Diamins der Formel

-N- B-N

ist. wobei B eine Polymethylenkeltc mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₄ und R₅ Wasserstoff oder Niederalkylreste mit I bis 4 Kohlenstoffatomen sind, und deren Sal/c mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

2. 1 -[2-(I - Diälhylcarbamoyl -4-pipera/inyllälhvl]-3-n-tetradccyl-2-imida/oIidinon und seine Sal/e mil pharmakologisch unbedenklichen Säuren

.V I -[2-(I - Diälhylcarbamoyl-4-pipcra/inyl)-äthyl]-.<-n-decyl-2-imida/olidinon und seine Sal7c mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

4 1 -[2-(I - Diälhvlcarhiimoyi -4-pipcra/inylläthvl]-1-metliyl-2-imida/ohdinon und seine Sal/e mit ph.irm.iKnlogisch unbedenklichen Säuren

5 I - ( 2 -(I ■ DiälhvIcarbamoyl-4-piperazinylläth>l|-'-melliyl-2-imida/olidinon-hydrochIorid.

ή Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen I 6. dadurch gekennzeichnet. diiH niiin in an sich bekannier Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls eines basischen Kondcnsationsmitlels bei erhöhter Temperatur

al ein cyclischen Harnstoffderivat der allgemeinen formel II

51 >

60

65 und m, R und R_t die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,

mit einem Diamin der allgemeinen Formel Hl

N —CO-A-H

(III)

R₃

worin R₂, R₃ und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder

b) ein cyclisches Harnstoffderi vat der allgemeinen Formel IV

H-A-R-N

N-R, (IV)

(CH₂).

worin /11, R, R₁ und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,
mit einem Carbamidsäurcderival der allgemeinen Formel V

N-COY' (V)

R₃

worin Y' ein Halogenatom oder ein Nicderalkoxyrest ist und Rj und R₃ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder

c) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel VI

Mc N

χ /
(CH₂),,

N -R₁

(VlI

worin R| und in die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Mc ein Alkalimetall ist. mil einer Verbindung dv.r allgemeinen Formel VII

N CO AR Hai

(VII)

R.»

worin R. R₂. R₃. A und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogenalom darstellt,
umsetzt und erhaltene Basen der Formel I, falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.

7. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 —3 und üblichen Träger· und/oder Verdünnüngsstöffen.