DE2150438C3 - Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate - Google Patents
Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische PräparateInfo
- Publication number
- DE2150438C3 DE2150438C3 DE2150438A DE2150438A DE2150438C3 DE 2150438 C3 DE2150438 C3 DE 2150438C3 DE 2150438 A DE2150438 A DE 2150438A DE 2150438 A DE2150438 A DE 2150438A DE 2150438 C3 DE2150438 C3 DE 2150438C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- mol
- hydrochloride
- same meaning
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft basisch substituierte cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I
N —CO-A—R —N
N-R1
(I)
\ /
(CH3L
(CH3L
worin hi die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder yerzweigtketlige
Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R| ein gesättigter oder ungesättigter, gerad-
oder verzv/eigtkettiger aliphatischen Kohlenwasserstoffresl
mit I bis 18 Kohlenstoffatomen, R, und R.,, die gleich oder verschieden voneinander sein
können. Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit
dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind,
einen Pyrmlidonyl-, Piperidino-, Homopiperidino-
oder Morpholino-Resi bedeuien und A der Rest eines
über die beiden Stickstoffatome gebundenen unsubstituierlen oder mit einer oder mehreren Methyl- und/
oder Älhylgruppen substituierten Piperazine oder des über die beiden Stickstoffatome gebundenen 1,4-Diazacycluhcptans
oder 1,4- oder !,S-Diazacyclooctans
oder eines aliphatischen Diamins der Formel
- N B- N
ist,wobei Beine Polymclhylenkcl.cnil 2 bis3 Kohlcnsloffalomen
und R4. und Rs Wasserski oder Niederalkylreste
mil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylengruppen, darstellen; die vorliegende
Erfindung betrifft weiter die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmakologisch unbedenklichen
Säuren.
Der Rest des Piperazins ist vorzugsweise unsubstituierl oder mit I oder 2 Methyl- und/oder Äthylgruppen
substituiert.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur
A) ein cyclischen Harnstoffderivat der allgemeinen Formel Il
XR N
N R1
(U)
(CH2),,,
worin X der Rest eines reaktionsfähigen F.slers. vorzugsweise
ein Halogenatom oder der Rest eines Fulfonsäurecsters ist und hi, R und R, die gleiche Bedeutung
wie in der allgemeinen Formel I haben, mit einem Diamin der allgemeinen Formel III
N—CO-A-H
(III)
worin R2, R3 und A die gleiche Bedeutung wie in der
allgemeinen Formel I haben oder
B) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel IV
(IV)
IO
\
H—A—R —N N-R,
H—A—R —N N-R,
(CH2In,
worin π, /ii, R, R] und A die gleiche Bedeutung wie in
der allgemeinen Formel I haben,
mit linem Carbamidsäurederival der allgemeinen Formel V
mit linem Carbamidsäurederival der allgemeinen Formel V
N-COV
(V)
worin Y' ein Halogenatom oder ein Niederalkoxyrest
oder Phenoxyrest, vorzugsweise ein Halogenaiom ist
und R2 und R-1 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel I haben, oder
C) ein cyclisches Harn .toffderival der allgemeinen Formel VI
]0
Mc-N N-R1
(Vl)
worin R, und hi die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen
Formel I haben und Me ein Alkalimetall, z. B. Natrium oder Kalium ist.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
40 N-CO AR Hai
(VlI)
worin R, R2. R.i. A die gleiche Bedeutung wie in der
allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogcnatorti
ist, umsetzt und erhaltene Basen der Formel I.
falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen
Säure oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei den
Varianten A und B vorteilhafterweise in einem organischen inerten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise
in einem Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder
Xylol. Als basisches Kondensalionsmillel wird vorzugsweise ein tertiäres Amin oder ein Alkaliderivaf.
wie Kaliumcarbonat, eingesetzt. Besonders bevorzugt
ist Triethylamin. Man kann aber auch ohne Kondcnsalionsmiüclzusatz
arbeiten, wobei man sogleich die jeweiligen Salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim
Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, durchgeführt. Es werden bevorzugt äciuimolare Mengen der
Reaktionskomponenlen angewandt. Bei der Verfah-
rensvariante C wird das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel VI mittels Natriumhydrid oder
Natriumamid hergestellt. Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgt dann
in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Dioxan oder Toluol bei erhöhter Temperatur, insbesondere
beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die bei diesem Verfahren zur Anwendung kommenden
I -Alkyl-3-(, ,-halogenalkyl)-imidazolidon-(2)-Verbindungen
der allgemeinen Formel II sind aus N-(m-Ha-Iogenalkyl)-oxazolidonen
und Alkylisocyanaten entsprechend der deutschen Patentschrift 12 26 589 zugängig.
Setzt man diese l-Alkyl-3-(r«-haIogenalkyI)-imidazo-Iidon-(2)-Verbindungen
oder die entsprechenden Hexahydropyrimidin-on-(2)-Yerbindungen nach allgemein üblichen Methoden beispielsweise mit Mono-N-carbalkoxy-piperazin
um und unterwirft das hieraus resultierende Reaklionsprodukt anschließend der alkalischen
Hydrolyse mit alkoholischer Kalilauge, so erhält man ÄUbgangsprodukte, die den Verbindungen
der allgemeinen Formel IV entsprechen.
Bei Verbindungen, in denen A ein aüphalisches Diamin darstellt, kann man wie folgt vorgehen:
Man setzt beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß (4fache der
ber. Menge) an Alkylendiamin um und erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Diese Verbindungen
werden dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel V entsprechend Verfahrensweg B zu
Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise ebenfalls aus Mono-N-carbalkoxypiperazin
und gegebenenfalls substituierten Carbamidsäurechloriden und anschließender alkalischer Hydrolyse des Reaklionsprodukts mit
alkoholischer Kalilauge herstellen.
Ν—CO—A—R—N
N-R. ■ HCI
R1
Tabelle :
Tabelle :
(CH2)m
Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V ist allgemein in der Literatur bekannt. Die
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich z. B. durch Umsetzung von Verbindungen
der allgemeinen Formel III milÄthylenoxyd und nachfolgendem
Auslausch der Hydroxyverbindung gegen Halogen herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder als
physiologisch unbedenkliche Säureadditionssaize wie z. B. Hydrochloride, Maleinate oder Citrate erhallen
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch anlimykotische
und antivirale Wirkung bei sehr geringer Toxizitäl und guter Verträglichkeil aus. Bei der Verwendung als
antivirale Substanz können sie gegen DNS- und RNS-Viren bei Mensch und Tier eingesetzt werden.
Hierzu werden sie entweder oral oder parenteral, als Dragee, Tablette oder in Kapsel., oder äußerlich als
Salbe, Spray und dergleichen anger iU.1. Gegenüber
bisher bekannten Produkten zeichnen sie sich durch gleichzeitige Wirkung gegen DNS- und RNS-Viren
und durch die Tatsache aus, daß sie sowohl kurz vor der Ir/ektion als auch nach der Infektion zur Therapie
benutzt werden können.
Die Prüfung einer virushemmenden Substanz kann mittels Gewebekulturtechnik oder Tierversuch erfolgen.
In der Tabelle I für Verbindungen der allgemeinen Formel !.sind in der Spalte »Virushemmung«
Versuchsanordnungen mit beiden Techniken berücksichtigt:
1. Plältchen-Test in der Gewebekultur bei der
Infektion des Hühnerembryofibroblasiengewebes
mildem Virus der atypischen Geflügelpest (NDV).
2. Hemmung der Erkrankung nach Infektion der Maus mit Influenza-Virus.
m Schmelzpunkt Virushemmung*)
Gewebe- Maus-
kultur Versuch
gegen gegen
NDV- Influens.-
Virus virus
(3C)
(3C)
« u. 13 | CH3 | CjH5 | CjH5 | — N \_ |
» | H-C6H13 | CjH5 | CjH5 | /- — N V. |
10 | C2H5 | CjH5 | /- -N |
|
J | CjH5 | C2H5 | /- —N |
|
4 | QH5 | C2H5 | —ϊ/~ V- |
|
1 u. 2 | U-C14Hj9 | C2H3 | QH, | /- |
N S |
||||
-\ N S |
||||
~\ | ||||
_/ | ||||
^/ | ||||
-(CHjJj-
-(CH2J2-
-(CHj)2-
-(CH2J2-
184—185
576—179
173—176
167—169
165—168
162—165
Fortsetzung
Ri
Ri
Rj
m Schmelzpunkt Virushemmung·)
Gewebe- Mauskultur Versuch gegen gegen NDV- Influenza-Virus virus
("Q
3 | D-Q4H2, | QH3 | 0. | QH5 |
— N
\_ |
N |
7 | H-Q4H2, | n-QH, | n-QH7 |
/~
—N \_ |
N
N |
|
6 | H-Q6H33 | QH3 | QH5 | —\C \_ |
||
11 | CHj | QH5 | QH5 | -N^ "v_ |
||
12 | H-Q4H2, | CH3 | CHj |
/-
\- |
||
14 | CH3 | QH5 | QH5 | /- —N |
||
17 | CH3 | QH5 | QH5 |
N
_/ |
||
18 | CHj | QH5 | QH5 | N | ||
15
16 |
H-C14H29
H-Q4Hj9 |
C
C |
-\
S |
|||
*) |
Keine Hemmung:
Starke Hemmung: |
N | ||||
N | ||||||
/—v. —: N N |
||||||
/~
—N \_ |
||||||
/-
\- /- \^ |
||||||
-
-(CHj)3-
- -(CH2),-
- -(CH2),-
- -(CH2),-
CHj
- ^CH2-C-
(CH2J2
- -(CH2J2-
162—169 131—136 160—164 179—180 145—148
145—147 124—126 147—148
185—187 190—192
Simultan LD50
Für I - [2 - (I - Diäthylcarbamoyl -4 - piperazinyl)-äthyl]
- 3 - η - tetradecyl - 2 - imidazolidinon - hydrochlorid (Beispiel 1 und 2) werden für die virushemmende
Wirksamkeit Ergebnisse experimenteller Unter-
suchungen nachfolgend aufgeführt:
1. Hemmung von Virus im Gewebekultur-Plaque- 44% Test. Zugabe der Substanzverdünnungen (Base) nach
Infektion des Gewebes mit Virus zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten. Entfernung de.· Substanz durch
Wechsel der Nährlösung nach 3—4 Stunden.
ID511
2hp.mf. LD30
ID50
33%
33%
25%
4 h p. inf. LD50
ID50
33% 16%
% der virusbidingten Plaques (Mittelwert)
Herpes-Virus (DNS-Vir.) Coxsackie-Virus
(RNS-Vir.)
si- lh 2h 3h 4h si- lh 2h 3h mul- mul-
tan tan
50
55
3. Lokale Behandlung der Vaccinia-Virus-Erkrankung (DNS-Virus) der Haut beim Kaninchen (2 Tiere/
Gruppe). Therapiebeginn nach Vollausbildung der Pusteln am 9. Tag nach Infektion bei täglich einmaliger
Pinselung mit der Wirksubstanz 0,005% (9.—13. Tag nach Infektion).
Stärke (%) des Pockenbefalls Tag 9 10 11
Kontrolle 75 57 75 81
Iy/ ml 5 18 32 31
27/mI 15 4 10 9
Iy/ ml 5 18 32 31
27/mI 15 4 10 9
2. Beeinflussung der Influenza-Virus-Infektion (A2/
Hongkong-Virus, RNS-Virus) der Maus. Dosierung: 10 mg/kg (Base). Angabe des Schutzquotienten {%),
ermittelt aus Quotienten von Schutzindex K und LD50
(ID50) der Kontrolle.
100 100 95 100 100 Kontrollgruppe 100 100 75 63 50
44 ./. 19 6 30 60 Behandlungsgruppe 100 63 50 38 12,5
./. ./. 13 ./. 6
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie die bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukte. Für die Herstellung der ansprnchsgernäß als
Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird ein Schutz nicht beeehrt.
!-[^-(l-Diäthylcarbamoyl^piperazinylJ-äthylJ-S-n-tetradecyl-Z-imidazolidinon
H5C2
N—CO— N N-CH2CH2-N
H5C2
57.5g(O,31 MoljN-Diäthylcarbamoyl-piperazinund
106,9 g iO.31 Mol) 1-n-TetradecyI-3-(^-thIoräthyl)-imidazolidon-(2)
werden mit 31,4 g (0,31 Mol) Triäthylamin in 300 ml Dioxan 8 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Vom erkalteten Reaktionsgemisch is
wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat
eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 400 ml Methylenchlorid auf, wäscht diese Lösung mehrmals mit
je 4(X) ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Ucm Abziehen des LösungsmuUels erhält man
ein dunkles öl.
Rohausbeute 134 g (87,6% d. Th.) n%: 1,4890.
Das Hydrochlorid des l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyI]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
wird erhalten, indem eine Lösung von 133 g (0,27 Mol) obiger Rohbase in abs. Äther mit der berechneten
Menge HCI-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das
ausrefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus
360 ml Aceton/Alkohol-Gemisch (5:1) um. Schmelzpunkt: 158—164' C. Ausbeute: 83 g (58% d. Th.).
Zu einem noch reineren Produkt gelangt man, wenn man aus dem mit salzsaurem Äther gefällten
Hydrochlorid die Base zurückarbeitet und mit dieser nun eine fraktionierte Hydrochloridfällung in Äther
mit HCI-Äther durchführt. Auf diese Weise erhält man ein Hydrochlorid, das aus Aceton/Äl.hanol (5:1) umkristallisiert,
einen Schmelzpunkt von 162—165 C
erreicht.
Das in diese Reaktion eingesetzte N-Diäthylcarbamoyl-piperazin
kann wie folgt dargestellt werden:
226 g (1,43 Mol) Monocarbäthoxy-piperazin und 144,5 g (1,43 Mol) Triäthylamin werden in 850 ml
trockenem Dioxan gelöst. Dazu wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren und Kühlung 194 g (1,43 MoI)
Diäthylcarbamidsäurechlorid getropft. Anschließend rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und
2 Stunden beim Sieden unter Rückflußbedingungen. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid
abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert.
Man erhält N-Carbäthoxy-N'-(diäthylcarbamoyl)-piperazin
(Kpo2 153—155° C), welches man in abs.
alkoholischer Kalilauge (177 g KOH in 1000 ml abs. Äthanol) 15 Stunden unter Rühren zum Sieden er-
^N-CH2(CHj)12-CH3
hitzt. Danach läßt man abkühlen, saugt vom ausgefallenen
Kaliumcarbonat ab, wäscht mit abs. Äthanol nach und engt das Fillrat ein. Der gelbe Rückstand
wird in 5 n-NaOH aufgenommen und dann zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung trockne!
man über Natriumsulfat, zieht den Äther ab und fraktioniert den flüssigen Rückstand zweimal unter
vermindertem Druck im ninumpenviikmim. Man
erhält 169,5 g'= 64% d. Th.) N-(Diäthylcarbamoyl)-piperazin;
Kpfl.oi 103— 108 C.
a) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyr]-3-n-tetradecyI-2-imidazolidinon
HN N-(CH2J2-N
104 g (0,3 Mol) I -n-Tetradecyl-3-(/f-chIoräthyl)-imidazoIidon-(2),
47,5 g (0,3 Mol) Monocarbäthoxypiperazin und 30,5 g (0,3 Mol) Triäthylamin werden
in 200 ml Dioxan gelöst und unter Rühren 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man saugt das ausgefallene Salz
(Triäthylaminhydrochlorid) ab, engt das Filtrat ein, löst den Rückstand in einer Lösung von 37 g(0,66 Mol)
Kaliumhydroxyd in 200 ml abs. Äthanol und erhitzt anschließend 20 Stunden zum Sieden. Das ausgefallene
Kaliumcarbonat wird abgesaugt und verworfen, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid
aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat,
filtriert und destilliert das Methylenchlorid anschließend wieder ab. Zurück bleibt eine dunkelbraune,
fettartige Masse (Ausbeute 8Ig = 68,5% d. Th.), die man über das Dihydrochlorid reinigen kann, indem
man die Rohbase in abs. Äther löst und unter Rühren und Kühlung mit salzsaurem Äther bis zur schwach
sauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene, seifige Salz (Dihydrochlorid) wird aus Aceton/Äthanol umkristallisiert
(Ausbeute: 27,5 g = 35% d. Th.), F. 176 biV 2500C, ziehend. Aus dem Dihydrochlorid wird die
Base mit 2 n-Kaliumhydroxydlösung freigesetzt und mit Melhylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen
dieser Lösung wird das Lösungsmittel abgezogen.
Man erhält 22,7 g (98% d. Th.) l-[2-(l-Piperazinyl)-äthyI]-3-n-tetradecyI-2-imidazoIidinon,
das nun wie folgt weiter umgesetzt wird.
b) l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazuIidinon
H5Q
N—CO—N N-CH2CH2-N
H5C2
ϊ rw
^N-CH2(CH2J12-CH3
Ma.n löst 39,5 g (0,1 Mol) l-[l-PiperazmyI}-äthyI]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
(siehe Beispiel 2a) und 11,1 g (0,11 Mol) Triäthylamin in 100 ml Dioxan und
läßt 14,9 g (0,11 MoI) Diäthylcarbamidsäurechiorid
tropfenweise einwirken.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch
Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch
Ii !2
6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das halten, daß eine Lösung von 39,5 g (0,08 Mol) obiger
erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben Rohbase in abs. Äther mit der berechneten Menge
und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten HCI-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben
ätherischen Auszüge werden mehrmals mit Wasser sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das ausgewaschen
und anschließend über Natriumsulfat ge- 5 gefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus Ace-
tfocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält ton/Äthanol um.
man 40 g Rohbase i<30,9% d. Th.). Schmelzpunkt: 158—164 C.
Das entsprechende Hydrochlorid wird dadurch er- Ausbeute: 18 g (42,4% d. Th.).
Beispiel 3
l-[3-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon
l-[3-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon
H5C,
Ν—CO—N N-CH2-CH2-CH2-N—F=O
18,0 g (0,05 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(-chlorpropyl)- 20 folgt:
imidäzolidon-(2) und 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarb- 23,4 g (0,046 Mol) der öligen Rohbase, in abs. Äther
amoylpiperazin werden mit 5,1 g (0,05 Mol) Triäthyl- gelöst, werden unter Rühren und Kühlung mit HClamin
in 50 ml Dioxan 6 Stunden unter Rückfluß er- Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt; Das
hitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser ausgefallene Salz wird zweimal aus Essigesler umgegeben
und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. 25 kristallisiert. Manerhält 10 g(40,0%d. Th.) 1-[3-(1-Di-Die
vereinigten Auszüge wäscht man zweimal mit athylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl]-3-n-tetra-Wasser,
trocknet die Methylenchloridlösung über decyW-imidazolidinonhydrochlorid.
Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel zum F.: 162—169°C.
Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel zum F.: 162—169°C.
Schluß unter vermindertem Druck. Man erhält 23,5 g In entsprechender Weise wurden die folgenden Ver-
(95% d. Th.) Rohbase. 30 bindungen hergestellt:
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie
O N—CO—N N-CH2CH2-N—F=O · HCl
l-[2-(l-MorphoIino-carbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon-hydrochlorid
^N-CH2-(CH2)U-CH3
j Schmelzpunkt: 182—188° C.
1 -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl-^piperazinylJ-äthyO-S-allyl^-imidazolidinon-hydrochlorid
H5C,
N—CO—N N-CH2CH2-N—F=O · HCl
"5V2
N-CH2-CH=CH2
Schmelzpunkt: 167—169°C.
l-[2-(l-DiäthyIcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-oleyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
l-[2-(l-DiäthyIcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-oleyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
H5C,
N—CO—N N-CH2CH2-N—F=O - HCI
ο y \ N—CH,—(CH2)7—CH=CH—(CH2J7-CH3
Schmelzpunkt: 155—158°C.
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-(l,4-dimethylpentyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-(l,4-dimethylpentyl)-2-imidazolidinon-hydrochlorid
HCl
N—CO—N N-CH2CH2-N
Schmelzpunkt: 179—182° C.
13 14
l-[2-(l-Diäthylcarban"öyl-4^pipefazifiyl)-äthyl]-3-feft.-bufyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid
K5C2
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—ρΟ CH3 -HCl
W k/N-C <CHi
CH3
Schmelzpunkt: 207—2120C.
l-[2-(l-Diisopropylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon-hydröchldfid
ISO-H7C,
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—F=O · HCl
ISO-H7C3 1^N-CH2-(CHj)12-CH3
Schiri eizpunki: 2ί7—2i9"C.
Beispiel 4
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-dodecyl-2-imidazolidinon
l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-dodecyl-2-imidazolidinon
H5C,
Ν—CO—N N-CH2-CH2-N—F=O
H5C^ ^^ Ix^N-CH2(CH2),,,- CH3
H5C^ ^^ Ix^N-CH2(CH2),,,- CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 15,8 g 30 Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch
(0,05 Mol) l-n-Dodecyl-S-O^-chloräthylHmidazoli- Behandeln von 21,9 g (0,04 MoI) Rohbase mit salz-
don-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiper- saurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion analog
izin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- Beispiel 3 herstellen.Aus 600 ml Essigester umkristalli-
oxan. siert hat es einen Schmelzpunkt von 165—168°C.
Ausbeute: 22 g (94,4% d. Th.) Rohbase. 35 Ausbeute: 16 g (67% d. Th.).
!-^-(l-DiäthylcarbamoyM-piperazinylJ-äthy^-S-n-decyl^-imidazolidinon
H5C,
H5C,
N—CO—N N-CH2-CH2-N—j=O
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 14,4 g 45 Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch
(0,05 Mol) 1 -n-Decyl-S-^-chloräthyli-imidazoli- Behandeln von 21,0 g Rohbase mit. salzsaurem Äther
don-(2), 9,3 g (0,05 MoI) N-Diäthylcarbamoylpiper- bis zur schwach sauren Reaktion analog Beispiel 3.
■zin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- Aus 600 ml Essigester umkristallisiert hat es einen
oxan. Schmelzpunkt, von 167—159° C.
Ausbeute: 21 g (95,9% d. Th.) Rohbase. 50 Ausbeute: 15 g (65,8% d. Th.).
Beispiel 6
φ l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl)-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-hexadecyl-2-imidazolidinon
φ l-[2-(l-Diäthylcarbamoyl)-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-hexadecyl-2-imidazolidinon
H5C,
p N—CO—N ^N-CH2CH2-N—j=O
η Q I N-CH2(CHJ14-CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 18,6 g d. Th.).
(0,05 Mol) l-n-Hexadecyl-3-(-chloräthyl)-imidazoli- Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch
don-(2), 9,3 g (0,05 MoI) N-Diäthylcarbamoyl-piper- 65 Behandeln von 19,8 g Rohbase mit salzsaurem Äther
azin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Di- analog Beispiel 3 herstellen. Aus Essigester umkristalli-
oxan. siert hat es einen Schmelzpunkt von 160—164° C.
Ausbeute: 20 g seifenartigfeste Rohbase (76,6% Ausbeute: 14 g (66,0% d. Th.).
15 16 I
Bei sp i el 7 l-[2-(l-Di-n-propylrarbamoyl^piperazinyI)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon 5 * il
η-ΗΊ€, §
\ /—\ ί
Ν—CO—N N-CH2-CH2-N—F=O |
n η / V^ k N-CH2(CH2J12-CH3 I
n-n7c3 \/ g
Diese Base wird analog Beispiel 3 aus 17,2 g (0,05 Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base ϊ
Mol) 1 -n-TetradecylO-f/f-chloräthyll-imidazoIi- erhält man durch Behandeln von 25g Rohbase mit t
don-(2), 10,7 g (0,05 MoI) N-Di-n-propylcarbamoyl- salzsaurem Äther analog Beispiel 3. Zweimal aus
piperazin und 5,1 g (0,05 Mo!) Triäthylamin in 50 ml Essigesler umkristallisierl, hat es einen Schmelzpunkt
Dioxan hergestellt. 15 von 131—136'C.
Ausbeute: 25 g ölige Rohbase (95,7% d. Th.). Ausbeute: 9 g (33,6% d. Th.).
Beispi el 8
!-[!-(l-Diäthylcarbamoyl-^-piperazinylJ-äthylJ-S-methyl-l-imidazolidinon-hydrochlorid
!-[!-(l-Diäthylcarbamoyl-^-piperazinylJ-äthylJ-S-methyl-l-imidazolidinon-hydrochlorid
Hs\
Ν—CO—N N-CH2-CH2-N—F=O · HCl
15 g l-[2-(l-PiperazinyI)-ätivI]-3-methyl-2-imid- chlorid aus. Es wird abgesaugt und zur weiteren Rei-
azolidinon werden in 100 ecm Aceton gelöst und nach 30 nigung aus Aceton umkrislallisiert.
Zugabe von 9,59 g Diäthylcarbamidsäurechlorid Schmelzpunkt: 184 185 C.
6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Ausbeute: 12,5 g (51% d. Th.).
Erkalten fällt das Umsetzungsprodukt als Hydro-
Beispiel 9
l-t2-(l-DiäthylcarbamoyI-4-piperazinyI)-äthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon
l-t2-(l-DiäthylcarbamoyI-4-piperazinyI)-äthyl]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon
N—CO—N N-CH2-CH2-N—F=O
H5C2 7 ^ ^N-CH2-(CH2U-CH3
Diese Base wird analog Beispiel 3 aus 11.6 g (0,05 4>
erhält man durch Behandeln von 17,6 g (0,046 Mol)
Mol) 1 -n-Hexyl-3-(/<-chloräthyl)-imidazolidon-(2), Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 3. Das
9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und so erhaltene Hydrochlorid wird aus ca. 600 ml Essig-
5.1 g (0.05 MoI) Triethylamin in 50 ml Dioxan her- ester umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt
gestellt. von 176 179 C.
Ausbeute: 18 g ölige Rohbase (94,2% d. Th.). 50 Ausbeute: 11 g (57.2% d. Th.).
Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base
Beispiel 10
1 -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyI]-3-n-octyl-2-imidazoIidinon
1 -[2-( 1 -Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyI]-3-n-octyl-2-imidazoIidinon
H5C,
N—CO—N N-CH2-CH2-N-T=O
7 X^ 1
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 13.0 g Behandeln von 18,5 g (0,045 Mol) obiger Rohbase mit
(0,05 Mol) l-n-Octyl^-f/i-chloräthylHmidazolidon- salzsaurcm Äther bis zur schwach sauren Reaktion
(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 65 analog Beispiel 3. Aus 600 ml Essigester umkristalli-
5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan. siert hai es einen Schmelzpunkt von 173- 176' C.
Ausbeute: 18,5 g ölige Rohbasc (90,2% d. Th.). Ausbeute: 14 g (69,6% d. Th.).
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch
909 012/159
l-[3-(l-DiäthyIcarbamoyl-4i3iperazinyl)-propyl]-3-methylperhydro-2-pyrimidinon
T-J Γ*
Il
Ν—CO—N N-CH1CH1CH1-N N-CH3
H5C2
9,25 g (0,05 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von
9,5 g (0,05 Mol) l-MelhyI-3-(}--chlorpropyI)-hexahydra-pyrimidin-2-on
und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Triälhylaminhydrochlorid abgesaugt und das Dioxan aufdem
Dampfbad abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert.
Man erhält 13,5 g (71,8% d. Th.) l-[3-(l-Diäthylcarbamoyl
- 4 - piperazinyl) - propyl] - 3 - methyl - perhydro-2-pyrimidinon
vom Kp<,.Oi 185—190 C.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 10 g obiger Base werden in 250 ml absol. Äther
ii gelöst und in der Kälte mil der berechneten Menge
salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und in ca. 100 ns' getrocknetem
Aceton gelöst. Diese Lösung engt man auf die Hälfte ihres Volumens ein. Beim Abkühlen in Eis-Kochsalz-Mischung
k/istallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird nach dem Absaugen mit Äther nachgewaschen
und im Vakuumtrockenschrank bei 120' C
getrocknet.
Schmelzpunkt: 179- 180 C.
Schmelzpunkt: 179- 180 C.
Beispiel 12
l-[2-(l-Dimethylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon
l-[2-(l-Dimethylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyl-2-imidazoIidinon
H3C
CO—N N-CH2CH2-N—f=O
H3C
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 aus 17,2 g
(0,05 Mol) l-n-Tetradecyl-S-ffZ-chloräthyl-imidazolidon-(2),
7,9 g (0,05 Mol) N - Dimethylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml
N-CH2-(CH2J12-CH3
Dioxan mit anschließender Bildung des Hydrochlorids.
Schmelzpunkt: 145 148 C.
Schmelzpunkt: 145 148 C.
a) I -Diathylcarbamoyl^-zZ-oxyathyl-piperazin
C2H5
N-CO-N N-CH2CH2OH
C2H5
37 g (0.2 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 100 ecm Methanol gelöst und bei Zimmertemperatui
2 Stunden Äthylenoxyd eingeleitet. Anschließend destilliert man das Methanol auf dem Dampfbad ab
und fraktioniert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum. Kpo.ni 130 135 C.
Ausbeute: 27 g.
Ausbeute: 27 g.
b) l-DiäthyIcarbamoyI-4-/f-chloräthyl-pipera7.in hydrochlorid
QH,
/\
N-CO-N N- CH2CH2Cl HCI
N-CO-N N- CH2CH2Cl HCI
C2H5
23 g (0,1 Mol) I-Diälhylcarbamoyl-4-^-Oxyäthyl- zulropfen und erwärmt das Reaklionsgemisch an-
piperazin werden in 150 ecm Chloroform gelöst und 65 schließend 2 Stunden zum Sieden. Der nach dem Ab-
bis zur Sättigung HCl eingeleitet. Dabei bildet sich destillieren des Chloroforms verbleibende Rückstand
das Hydrochlorid obiger Base. Nun läßt man in der von I-DiathylcarbamoyM-zf-chlorathyl-piperaziii'
KLIte bei ca. —5° C 12 g (0,1 Mol) Thionylchlorid hydrochlorid wird roh weiterverarbeitet.
21 50
c) l-[2-(l-Diäthy!carbamoyl-4-piperuziny!)-äthyl]-3-methy!-2-imidazolidinon
C2H5
C2H5
Ν—CO—N N-CH2CH2-N—F=O
S^ L N-CH3
5 g (0,05 MoI) N-Methyl-imidazoIidon-(2) werden to in 250 ml absol. Dioxan gelöst und nach Zugabe von
2 g (0,05 Mol) Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch
abkühlen und fügt 11,7 g (0,05 MoI) l-E)iäthylcarbamoyl-4-//-chIoräthyI-piperazin hinzu. \s
(Das I-Diälhylcarbamoyl-^/i-chioräthyl-piperazin
erhält man aus seinem Hydrochlorid durch Freisetzung der Base mittels konz. Natronlauge, Aufnahme
derselben in Äthc und Abziehen des Lösungsmittels.)
Man erhitzt nach beendeter Zugabe weitere 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, saugt nach dem Erkallen
vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum auf dem Dampfbad ein. Der
verbleibende Rückstand wird in 200 ecm absol. Äther aufgenommen und in der Kälte mit der berechneten
Menfe salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Aceton mit
wenig Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 184-185' C.
Ausbeute: 2,5 g (14,4% d. Th.).
Schmelzpunkt des Maleinats: 106 110 C [aus
Essigester).
Schmelzpunkt des Citrats: 62 C unter Blasenbildung (aus Aceton/Methano} 10: 1).
Beispiel 14
l-[2-{l-Diäthylcarbamoyl-4-p?rhydrodiazepinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-hydrochlGi-id
l-[2-{l-Diäthylcarbamoyl-4-p?rhydrodiazepinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon-hydrochlGi-id
H5G
Ν —CO —N N-CH2CH2-N-I=O
H5C2 7 U I N^CH3
KCI
Die Darstellung erfolgt analog Beisr Λ 8 aus 4,5 g
(0,02 MoI) l-[2-(I-PerhydrodiazepinyI)-äthyI]-3-mclhyl-2-imidazolidinon
und 2,7 g (0,02 MoI) Diäthylcarbamidsäurcchlorid in 100 ml Aceton.
Schmelzpunkt: 145 147 C (aus Aceton und wenig
Methanol).
Ausbeute: 3 g (41,7% d. Th.).
Analog wird die entsprechende Perhydrodiazocinverbindung hergestellt.
Beispiel 15
l-[2-(l-Piperidinocarbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyI-2-imidazolidinon
l-[2-(l-Piperidinocarbonyl-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-tetradecyI-2-imidazolidinon
—\
N-CO-N
^N-CH2CH2-N—F=
{ N- -CH2-(CH2J12-CH,
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 20,3 g (0,1 Mol) Piperidin - N - carbonyl - piperazin, 34,4 g v>
(0,1 Mol) l-n-Tetradecyl-3-(/i-chIoräthyl)-imidazoIidon-(2)
und 10,2 g (0,1 MoI) Triäthylamin in 100 ml
abs. Dioxan.
Ausbeute: 45,8 g (90,5% d. Th.) Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man analog Beispie! 3. Aus Essigester mit wenig Älhynol (30: I)
umkrisidllisierl hat es einen Schmelzpunkt von 185
bis 187 C (Ausbeute: 70% d. Th.).
Beispiel 16
1 -[2-( I -HexamethyleniminocarbonyM-piperazinyD-äthylj-S-n-tetradecyl^-imidazolidinon
1 -[2-( I -HexamethyleniminocarbonyM-piperazinyD-äthylj-S-n-tetradecyl^-imidazolidinon
N-CO-N N-CH2CH2-N—F=O
^N-CH2-(CH2J12-CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 53,8 g punkt 46—48"C. Das entsprechende Hydrochlorid
(0,25 Mol) Hcxamelhylenimincarbony] - piperazin, läßt sich analog Beispiel 3 aus 39 g obiger Base dar*
86,3 g (0,25 MoI) l-n-Telradecyl-3*(/f«chloräthyl)- 65 stellen. Aus Aceton mit Wenig Alkohol (25:1) um-
imidazolidon-(2) und 25,3 g (0,25 Mol) Triälhylamin kristallisiert hai es einen Schmelzpunkt von 190 bis
in 250 ml abs. Dioxan. Ausbeute 107 g (82,3% d. Th.) 192" C.
Rohbase; aus Petroläther umkrislallisiert. Schmelz- Ausbeule: 35 g (84% d. Th.).
!-[^(i-Diäthylcarbamoyl-^piperaainylJ-butylJ'S-methyl-l-imidazoIidinon
H5G
Ν—CO— N/r~A>N — CH2CH2CH2CH2- N—ρ= Ο
H5C2
N-CH3
Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 5 g Dioxan.
(0,026 Mol) l-Methyl-S-fo-chlor-n-butyU-imidazo- ]0 Siedepunkt: 190—195 C/0,01 mm.
Iidon-(2), 4,7 g (0,02ö Mol) Diäthylcarbamoylpiper- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 124— 126"C.
azin und 2,6 g (0,026 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs.
Beispiel 18 a) l-Diäthy!carbamoyl-4-(/f-oxypropy])-piperazin
CH3
C2H
C2H5 N—CO—N N—CH3-CH-OH
22,25 g (0,12 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 150 ecm Methanol gelöst und in des Kälte mit
14,5 g (0,25 Mol) 1,2-PropyIenoxyd versetzt. Man läßt
über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und zieht anschließend den Alkohol auf dem Dampfbad ab.
Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Kp.o.05 130-135 C.
Alibeute: 20 g.
b) 1 -DiäthylcarbamoyM-f/i-chlor-propyl)- piperazin-hydrochlorid
CTT ^~*I_T
2 "5 L H3
N—CO—N N-CH2-CH-CI-HCl
C2H5
19,5 g (0,08 Mol) 1-DiälhylcarbamoyI-4-(/<-oxy- v->
Rückfluß und zieht das Chloroform auf dem Dampf-
propyl)-piperazin werden in 100 ecm Chloroform gelöst
und bei Zimmertemperatur allmählich mit 11,9 g Thionylchlorid (0,1 Mol) versetzt. Nach beendeter
Zugabe erhitzt man anschließend 3 Stunden unter bad ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus
Aceton und etwas Methanol umkristallisierl. Fp.: 145-147 C.
c) l-[2-(l-DiäthyIcarbamoyl-4-piperazinyl)-l-methyl-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
H5Q
N—CO—N N-CH1-CH-N
7 g (0,07MoI) l-Methyl-imidazoiidon-(2) werden in 150 ecm absol. Dioxan gelöst und nach Zugabe von
3,1 g (0,08 Mol) Natnumamid 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 18,3 g (0,07 Mol) l-Diäthylcarbamoyl-4-(-/i-chlorpropyl)-piperazin
zu und erhitzt das Reaktionsgemisch erneut 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Vom ausgefallenen
Natriumchlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und nach dem Abziehen des Dioxans der ver-
B e i s ρ i bleibende Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.
Siedepunkt: 180— 182 C/0,01 mm.
Ausbeule: 13 g
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird obige Base in absol. Äther gelöst und in der Kälte mit salzsaurem
Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird nach dem Absaugen aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt· 147—148'C.
el
1- 2-f l-(2-Pyrrolidon-l-yl-N-carbonyl)-4-piperazinyl]-äthyl -3-mcthyl-2-imidazolidinon
O
[^N-CO-N N-CH2CH2-N
V^ I N-CH3
14,8 g (0,1 Moll 2-Pyrrolidon-1-yl-N-carbonsäurechlorid
werden in 2^mI abs. Dioxan gelöst. Diese
Lösung tropft man zu einer Lösung von 21,2 g(0,l Mol) l-[2-(]-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan unter Rühren und Kühlung. Danach erhitzt
24
man das Reaktionsgemisch I Stunde unter Rückfluß,
engt ein und löst den Rückstand in wenig Wasser. Durch Zugabe von konz. Natronlauge wird die gewünschte
Base als öl abgeschieden. Man extrahiert das öl zweimal mit Methylenchlorid und trocknet
die Auszüge über Natriumsulfat. Man erhält 21 ji
(65% d. Th.) Rohbase, die analog Beispiel 3 in das Hydrochloric! überführt und aus Isopropanol umkristallisiert
werden.
Ausbeute: 13,5 g (57,7% d. Th.).
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 209 216 C.
Beispiel 20
-[2-(l-Carbomyl-4-piperazinyI)-älhyl]-3-methyl-2-imidazolidon
-[2-(l-Carbomyl-4-piperazinyI)-älhyl]-3-methyl-2-imidazolidon
H2N-CO-
J-CH2CH2-N—1=0
N-CH3
13,7 g (O1I Mol) Carbamidsäurcphenylcsler und
21,23 g (0,1 Mol) l-[2-(l-Piperazinyl)-älhyl]-3-mclhyl-2-imidazolidinon
werden mit 100 ml dest. Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gcriihrl
und !tnRijhlir.ßfinrl 2 Stunden linier Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man das Phenol ab und engt die wäßrige Phase ein. Der
ölige Rückstand erstarrt beim Anreiben mit Äther. Das Festprodukt wird abgesaugt und aus Essigester/
Methanol (50 : I) umkristallisiert.
B e i s ρ i
Ausbeute: 13 g (50,9% d. Th.).
Fp.: 140-142 C.
Fp.: 140-142 C.
Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 5 g der Base werden in 200 ml Aceton gelöst und
mit tier nnlsnrcchnnHnn Mp.nge HCl-Ä'.hsr VQfSStZl.
Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeule. 4 g.
Schmelzpunkt: 170' C.
el 21
I -[2-( I -Monomethylcarbamoyl-4-pipcrazinyl)-äthyl]-3-nicthyl-2-imida7olidinon
H
H
N—CO—N N-CH2CH2-N—j=O
H3/ ^ I N-CH3
Eine Lösung von 9,3 g (0,1 Mol) Monomcthylcarbamidsäurechlorid
in 50 ml abs. Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 21,6 g
(0,1 Mol) l-[-(I-Piperazinyl)-äthyI]-3-methyI-2-imidazolidinon
und 10,1 g (0,1 MoI) Triäthylamin in 150 ml. abs. Dioxan. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend
noch 2 Stunden in der Siedehitze unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Triäthylaminhydrochlorid
abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Den Rückstand löst man in wenig Wasser und versetzt diese Lösung
mit konz. Natronlauge bis zur öligen Abscheidung der Base. Nun extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid,
trocknet die vereinigten Methylenchlorid-
phasen über Natriumsulfat und entfernt schließlich das Methylenchlorid im Vakuum. Als Rückstand bleiben
27 g Rohbase zurück, die nach einiger Zeit kristallisiert. Aus Essigester umkristallisiert wurden
20 g Base erhalten.
Ausbeute: 74% d. Th.
Fp.: Ill—112°C.
Fp.: Ill—112°C.
Darstellung des Hydrochlorids analog Beispiel 20. Schmelzpunkte des Hydrochlorids 179—182"C (aus
Essigester/Methanol).
45
l-[2-(l-Di-n-butylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyI]-3-methyl-2-imidazoIidinon
n-H„Q£
n-H„Q£
J-CH2CH2-N—F=O
I N-CH3
non und Triäthylamin in Dioxan.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112—114"C (aus
Essigester).
N—CO-
Diese Base erhält man analog Beispiel 19 aus äquimolaren
Mengen Di - η - butylcarbamoylchlorid,
I-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-3-methyI-2-imidazoIidi-
2-[2-(l-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthyl-amino]-äthylharastoff
H2N-CO-NH-CH2CH2-NH-CH2Ch2-N—j=O
H2N-CO-NH-CH2CH2-NH-CH2Ch2-N—j=O
^N-CH3
18.6 g (0.1 Mol) N-[2-(l-MethyI-2-oxo-imidazoü- 65 Reaktion ein. Zur Beendigung der Reaktion wird noch
din-3-yl)-äthyl]-äthyIendiamin und 13,7 g (0,1 Mol) 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und an-
Carbamidsäurephenylester werden zusammenge- schließend mit ca. 100 ecm Wasser verdünnt. Man
bracht. Nach kurzer Zeit tritt unter Selbsterwärmung läßt erkalten und saugt vom ausgefallenen Phenol ab.
Das Filtrat wird zur Entfernung des restliehen Phenols
mit Äther extrahiert und dann im Vakuum eingeengt. Es verbleiben '9 g Rohbase (82,9% d.Th.).
Zur Darstellung des Maleinats werden 5 g obiger Base in 100 ecm absol. Aceton gelöst und mit einer
Lösung von überschüssiger Maleinsäure in absol. Äthir versetzt. Das nach dem Stehen über Nacht ausgefallene
zähflüssige Produkt wird mit Isopropyl-
alkohol versetzt. Das dabei feslgewordene Malcinal wird unter Rückfluß mit Äther behandelt, um noch
vorhandene Maleinsäure zu entfernen, und nach dem Absaugen aus einem Acelon/Meihanol-Gcmisch umkrislallisiert.
Fp.: 160-162 C.
Analog wurden 3-[2-(l-Melhyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthylamino]-propylharnstorf
der Formel
H2N-CO-NH-Ch2CH2CH2-NH-CH2CH2-N—F=O
N-CH3
(Citrat Fp.: 113—115° C) und N-2-[2-(l-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthyl-methyl-amino]-äthyl-N-methylharnstoff
der Formel
CH3 CH3
H2N-CO-N-CH2CH2-N-CH2CH2-N—F=O
N-CH3
: 160—165°C) hergestellt.
1 -[2-(I -Diäthylcarbamoyl-1 ,S-diazacyclooct-S-yl)- äthyl]-3-methyl-2-imidazolidinon
H5C2
N—CO—N I
/ I N-CH2CH2-N—F=O
Zu einer Lösung von 7,2g l-[2-(l,5-Diaza-cyclooct-l-yI)-äthyI]-3-methyl-2-imidazolidinon
(0,03 Mol), hergestellt durch Umsetzung von l-(2-Hydrazinoäthyl)-3-methyl-2-imidazolidon
und 1,3-Dibrompropan und anschließender Behandlung mit amalgierten
Aluminiumspänen; Kpfl,01: 155—158°C, η'J= 1,5160,
und 3 g Triäthylamin (0,03 Mol) in 100 ecm Aceton gibt man in der Kälte 4,1 g Diäthylcarbaminsäurechlorid
(0,03 Mol). Anschließend wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid
wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wir«,
in etwas H2O aufgenommen, mit konz. NaOH versetzt und das sich abscheidende öl in Äther aufgenommen.
Nach dem Trocknen über K2CO3 und Abziehen
des Äthers wird das zurückbleibende öl im Hochvakuum destilliert.
KP«.™ = 195—198"C, Ausbeute: 6 g.
KP«.™ = 195—198"C, Ausbeute: 6 g.
l-P-O-DiäthylcarbamoyW-piperazinylJ-äthylJ-S-methyl^-imidazolidinon
C2H5
N—CO—N N—CH2CH-,-N
C2H5
15 g (0,05 MoI) p-ToluoIsuIfonsäure-[2-(3-melhyI-2
- oxoimidazolidin - 1 - yl) - äthyl] - ester (hergestellt
durch Umsetzung von Toluolsulfonsäurechlond und 1 -(/J-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-imidazolidon; Fp.:
53—55° C) und 9 g(0,05 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin
werden in 30 ml Toluol etwa 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Im Reaktionsgemisch fallen über Nacht
durch Abkühlung schmierige, ockergelbe Kristalle aus, die durch Zusatz von 100 ml Äther fest und flockig
werden. Die Kristalle werden durch Absaugen isoliert und mit 50 ml Äther gewaschen.
Anschließend wird das Produkt in 70 ml 5 n-Natronlauge aufgenommen und mit 100 ml Benzol ausgeschüttelt.
Die Benzolphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer
eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei der Hauptiauf zwischen 169 und
174" C bei 0,004 mm übergeht.
Es werden 7 g Ausbeute erzielt (=ϊ 44,9% d. Th.).
Es werden 7 g Ausbeute erzielt (=ϊ 44,9% d. Th.).
27 28
Beispiel 26
l-[2-(I-DiäthylcarbamoyI-2,5-dimcthyl-4-piperaziny!)-äthy!]-3-meliiyI-2-imidazolidinon
CHj
\
\
H5Q
N—CO—N N — CI-UCH2- N—(=0
N-CH3
10,7 g (0,05 Mol) N - Diäthylcarbamoyl - 2,5 - dimelhyl-pipcraziii
und 8,1 g (0,05 Mol) I-Methyk3-(//-chloräthyI)-imidazolidöii-(2)
weiden mit 5,1 g (0,05 MoI) Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan 15 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Vom erkalteten Reaklionsgcmisch wird das Triälhylaminhydrochlorid abgesaugt,
mit Dioxan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst
und mit konz. Natronlauge bis zur öligen Abscheidung versetzt. Man trennt dies ab, nimmt in Methylenchlorid
auf und trocknet über Na-SuHuI.
Rohausbeute: ί 6,7 g = 98,2% d. Th.
Zur Darstellung des Hydrochlorids werden 16.6 g (0,049 Mol) Rohbase in abs. Äther gelöst und unter Rühren und Kühlung mit HCI-Äther bis zur schwach sauren Reaktion Versetzt. Der Äther wird vom z. T. schmierij· ausgefallenen Hydrochlorid abgegossen im<J das Salz zweimal aus Aceton umkristallisicrt.
Fp.: I7I —176"C.
Rohausbeute: ί 6,7 g = 98,2% d. Th.
Zur Darstellung des Hydrochlorids werden 16.6 g (0,049 Mol) Rohbase in abs. Äther gelöst und unter Rühren und Kühlung mit HCI-Äther bis zur schwach sauren Reaktion Versetzt. Der Äther wird vom z. T. schmierij· ausgefallenen Hydrochlorid abgegossen im<J das Salz zweimal aus Aceton umkristallisicrt.
Fp.: I7I —176"C.
Beispiel 27
l-[2-(l-DiäthylcarbamoyI-4-piperazinyl)-äthyl]-3-n-octadecyl-2-imidazolidinon
5Q
H5C2
N—CO—N N-CH2CH2-N—F=O
W I N-CH2-(CHJ16-
-CH1
Diese Base erhält man analog Beispiel I aus 20,1 g (0,05 MoI) l-n-Octadecyl-S-t^chloräthylHmidazolfdon-(2),
9 g (0,05 Mol) n-Diälhylcarbamoylpipcrazin
und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan.
Ausbeute: 21,8 g Rohbase.
Das entsprechende Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 165—167"C. Es wurde aus Essigestcr/Methanol
20: I umkristallisierl.
Ausbeute: 44,8% d. Th.
Claims (1)
- X—R—N N-R1 (II)(CH2L
Worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters ist2510Pateniansprüche:I. Cyclische Harnstofiderivate der allgemeinen Formel IN —CO-A —R —N N-R, (I) |0R3 (CH2)min der »i die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder verzweigtkeitige Alkylengrappe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffres;t mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können. Wasserstoff oder Niederalkylreste mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidonyl-, Piperidino-, Homopiperidino- oder Morpholino-Rest bedeuten und A der Rest eines über die beiden Stickstoffatome gebundenen unsubstituierten oder mit einer oder mehreren Me- thyl- und/oder Äthylgruppen substituierten Piperazins oder des über die beiden Stickstoffatome gebundenen 1.4-Diazacycloheptans oder 1.4- oder I.S-DiazacycIooctans oder der Rest eines aliphatischen Diamins der Formel-N- B-Nist. wobei B eine Polymethylenkeltc mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkylreste mit I bis 4 Kohlenstoffatomen sind, und deren Sal/c mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.2. 1 -[2-(I - Diälhylcarbamoyl -4-pipera/inyllälhvl]-3-n-tetradccyl-2-imida/oIidinon und seine Sal/e mil pharmakologisch unbedenklichen Säuren.V I -[2-(I - Diälhylcarbamoyl-4-pipcra/inyl)-äthyl]-.<-n-decyl-2-imida/olidinon und seine Sal7c mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.4 1 -[2-(I - Diälhvlcarhiimoyi -4-pipcra/inylläthvl]-1-metliyl-2-imida/ohdinon und seine Sal/e mit ph.irm.iKnlogisch unbedenklichen Säuren5 I - ( 2 -(I ■ DiälhvIcarbamoyl-4-piperazinylläth>l|-'-melliyl-2-imida/olidinon-hydrochIorid.ή Verfahren /ur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen I 6. dadurch gekennzeichnet. diiH niiin in an sich bekannier Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls eines basischen Kondcnsationsmitlels bei erhöhter Temperatural ein cyclischen Harnstoffderivat der allgemeinen formel II51 >6065 und m, R und Rt die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,mit einem Diamin der allgemeinen Formel HlN —CO-A-H(III)R3worin R2, R3 und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oderb) ein cyclisches Harnstoffderi vat der allgemeinen Formel IVH-A-R-NN-R, (IV)(CH2).worin /11, R, R1 und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,
mit einem Carbamidsäurcderival der allgemeinen Formel VN-COY' (V)R3worin Y' ein Halogenatom oder ein Nicderalkoxyrest ist und Rj und R3 die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oderc) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel VIMc Nχ /
(CH2),,N -R1(VlIworin R| und in die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Mc ein Alkalimetall ist. mil einer Verbindung dv.r allgemeinen Formel VIIN CO AR Hai(VII)R.»worin R. R2. R3. A und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogenalom darstellt,
umsetzt und erhaltene Basen der Formel I, falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.7. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 —3 und üblichen Träger· und/oder Verdünnüngsstöffen.
Priority Applications (33)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE789830D BE789830A (fr) | 1971-10-09 | Procede de preparation de nouveaux derives cycliques d'uree et de leurssels avec des acides pharmacologiquement acceptables | |
DE2150438A DE2150438C3 (de) | 1971-10-09 | 1971-10-09 | Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate |
AR244518A AR204390A1 (es) | 1971-10-09 | 1972-01-01 | Procedimiento de preparacion de derivados de imidazolidinonas y perhidropirimidinonas n,n' bisustituidas |
ZA726402A ZA726402B (en) | 1971-10-09 | 1972-09-19 | New cyclic urea derivatives and salt thereof,process for the production thereof and pharmaceutical preparations containing the same |
IE1277/72A IE36716B1 (en) | 1971-10-09 | 1972-09-19 | Substituted cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CH1375872A CH586220A5 (de) | 1971-10-09 | 1972-09-20 | |
AT812072A AT315834B (de) | 1971-10-09 | 1972-09-21 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen und ihrer Salze |
IL40411A IL40411A (en) | 1971-10-09 | 1972-09-22 | History of imidazolidinone and casahi-dropyrimidinone and their salts and their pharmaceutical preparations |
AU47000/72A AU467578B2 (en) | 1971-10-09 | 1972-09-22 | New cyclic urea derivatives and salts thereof process forthe production thereof and pharmaceutical preparations containing thesame |
ES407203A ES407203A1 (es) | 1971-10-09 | 1972-09-30 | Procedimiento para la produccion de nuevos derivados cicli-cos de la urea y de sus sales, con acidos farmacologicamenteinofensivos. |
CU33794A CU33794A (es) | 1971-10-09 | 1972-10-02 | Nuevos derivados cíclicos de urea, sus sales y proceso para la producción de las mismas. |
US294623A US3919233A (en) | 1971-10-09 | 1972-10-03 | Cyclic urea derivatives and salts thereof |
YU2484/72A YU35365B (en) | 1971-10-09 | 1972-10-03 | Process for obtaining novel cyclic carbamide derivatives |
NO3522/72A NO137965C (no) | 1971-10-09 | 1972-10-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmasoeytisk akseptable syrer |
OA54712A OA04193A (fr) | 1971-10-09 | 1972-10-05 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'urée cyclique et leurs sels. |
SE7212933A SE392896B (sv) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | Sett att framstella nya cykliska karbamidderivat jemte deras salter med virushemmande effekt |
DD166078A DD101159A5 (de) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | |
NL7213559A NL7213559A (de) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | |
PL1972158116A PL89037B1 (de) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | |
GB4614172A GB1359265A (en) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | Substituted cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
LU66250A LU66250A1 (de) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | |
HUAA713A HU165870B (de) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | |
FI2770/72A FI57588C (fi) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav |
CA153,419A CA980774A (en) | 1971-10-09 | 1972-10-06 | Process for the production of new cyclic urea derivatives and salts thereof |
EG406/72A EG11262A (en) | 1971-10-09 | 1972-10-07 | Process for the production of new cyclic urea derivatives and salts thereof and pharmaceutical preparations containing the same |
KR7201506A KR780000046B1 (en) | 1971-10-09 | 1972-10-07 | Process for the production of new cyclic urea derivatives |
SU1835805A SU505355A3 (ru) | 1971-10-09 | 1972-10-09 | Способ получени замещенных |
FR7235692A FR2157839B1 (de) | 1971-10-09 | 1972-10-09 | |
CS726803A CS200165B2 (en) | 1971-10-09 | 1972-10-09 | Method of preparing novel cyclic derivatives of urea |
JP10147872A JPS5728702B2 (de) | 1971-10-09 | 1972-10-09 | |
IN56/CAL/75A IN139297B (de) | 1971-10-09 | 1975-01-09 | |
HK517/77A HK51777A (en) | 1971-10-09 | 1977-10-06 | Substituted cyclic urea derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
YU1527/79A YU35594B (en) | 1971-10-09 | 1979-06-27 | Process for preparing novel cyclic carbamide derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2150438A DE2150438C3 (de) | 1971-10-09 | 1971-10-09 | Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2150438A1 DE2150438A1 (de) | 1973-04-12 |
DE2150438B2 DE2150438B2 (de) | 1978-06-22 |
DE2150438C3 true DE2150438C3 (de) | 1979-03-22 |
Family
ID=5821924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2150438A Expired DE2150438C3 (de) | 1971-10-09 | 1971-10-09 | Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3919233A (de) |
JP (1) | JPS5728702B2 (de) |
KR (1) | KR780000046B1 (de) |
AR (1) | AR204390A1 (de) |
AT (1) | AT315834B (de) |
AU (1) | AU467578B2 (de) |
BE (1) | BE789830A (de) |
CA (1) | CA980774A (de) |
CH (1) | CH586220A5 (de) |
CS (1) | CS200165B2 (de) |
CU (1) | CU33794A (de) |
DD (1) | DD101159A5 (de) |
DE (1) | DE2150438C3 (de) |
EG (1) | EG11262A (de) |
ES (1) | ES407203A1 (de) |
FI (1) | FI57588C (de) |
FR (1) | FR2157839B1 (de) |
GB (1) | GB1359265A (de) |
HK (1) | HK51777A (de) |
HU (1) | HU165870B (de) |
IE (1) | IE36716B1 (de) |
IL (1) | IL40411A (de) |
LU (1) | LU66250A1 (de) |
NL (1) | NL7213559A (de) |
NO (1) | NO137965C (de) |
OA (1) | OA04193A (de) |
PL (1) | PL89037B1 (de) |
SE (1) | SE392896B (de) |
SU (1) | SU505355A3 (de) |
YU (2) | YU35365B (de) |
ZA (1) | ZA726402B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4239761A (en) | 1978-08-30 | 1980-12-16 | Asta-Werke Aktiengesellschaft, Chemische Fabrik | Basically substituted ureas and processes for the treatment of virus diseases |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2328346A1 (fr) * | 1975-10-17 | 1977-05-13 | Thomson Brandt | Dispositif transcodeur de signaux de television en couleurs |
JPS6042795B2 (ja) * | 1978-10-23 | 1985-09-25 | 日本新薬株式会社 | カルバモイルピペラジン誘導体 |
JPS56127369A (en) * | 1980-02-15 | 1981-10-06 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Nevel piperazine compound, its preparation and utilization |
JPS58140078A (ja) * | 1982-02-16 | 1983-08-19 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | メチル置換テトラヒドロ−2−ピリミジノン誘導体、その製法、その中間体及び該中間体の製法、並びに除草剤 |
JPS59131202U (ja) * | 1983-02-22 | 1984-09-03 | 株式会社ケミカルマン | 蒸留罐用架台 |
JPS59176604U (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-26 | 株式会社 ケミカルマン | 溶剤回収用蒸留器 |
JPS6039301U (ja) * | 1983-08-27 | 1985-03-19 | 株式会社 ケミカルマン | 蒸留器用連接具 |
JPS60108302U (ja) * | 1983-12-23 | 1985-07-23 | 株式会社 ケミカルマン | 溶剤回収用蒸溜器 |
JPS60108304U (ja) * | 1983-12-23 | 1985-07-23 | 株式会社 ケミカルマン | 溶剤回収器 |
JPS60143801A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-30 | Kemikaruman:Kk | 溶剤類の回収方法 |
US5399706A (en) * | 1993-03-02 | 1995-03-21 | H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. | Imidazolidinone diamine and derivatives thereof |
US5496907A (en) * | 1993-03-02 | 1996-03-05 | H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. | Wet adhesion monomers with ureido functionality and polymers prepared therefrom |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3374237A (en) * | 1965-05-21 | 1968-03-19 | American Cyanamid Co | 1-phenyl-3-(4-phenyl-1-piperazinoalkyl)-imidazolidinones and imidazolidinethiones |
DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
CH541568A (de) * | 1970-12-07 | 1973-10-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten |
-
0
- BE BE789830D patent/BE789830A/xx unknown
-
1971
- 1971-10-09 DE DE2150438A patent/DE2150438C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-01-01 AR AR244518A patent/AR204390A1/es active
- 1972-09-19 IE IE1277/72A patent/IE36716B1/xx unknown
- 1972-09-19 ZA ZA726402A patent/ZA726402B/xx unknown
- 1972-09-20 CH CH1375872A patent/CH586220A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-09-21 AT AT812072A patent/AT315834B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-09-22 IL IL40411A patent/IL40411A/en unknown
- 1972-09-22 AU AU47000/72A patent/AU467578B2/en not_active Expired
- 1972-09-30 ES ES407203A patent/ES407203A1/es not_active Expired
- 1972-10-02 CU CU33794A patent/CU33794A/es unknown
- 1972-10-03 YU YU2484/72A patent/YU35365B/xx unknown
- 1972-10-03 US US294623A patent/US3919233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-10-03 NO NO3522/72A patent/NO137965C/no unknown
- 1972-10-05 OA OA54712A patent/OA04193A/xx unknown
- 1972-10-06 CA CA153,419A patent/CA980774A/en not_active Expired
- 1972-10-06 FI FI2770/72A patent/FI57588C/fi active
- 1972-10-06 GB GB4614172A patent/GB1359265A/en not_active Expired
- 1972-10-06 SE SE7212933A patent/SE392896B/xx unknown
- 1972-10-06 LU LU66250A patent/LU66250A1/xx unknown
- 1972-10-06 NL NL7213559A patent/NL7213559A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-10-06 HU HUAA713A patent/HU165870B/hu unknown
- 1972-10-06 DD DD166078A patent/DD101159A5/xx unknown
- 1972-10-06 PL PL1972158116A patent/PL89037B1/pl unknown
- 1972-10-07 EG EG406/72A patent/EG11262A/xx active
- 1972-10-07 KR KR7201506A patent/KR780000046B1/ko active
- 1972-10-09 CS CS726803A patent/CS200165B2/cs unknown
- 1972-10-09 SU SU1835805A patent/SU505355A3/ru active
- 1972-10-09 JP JP10147872A patent/JPS5728702B2/ja not_active Expired
- 1972-10-09 FR FR7235692A patent/FR2157839B1/fr not_active Expired
-
1977
- 1977-10-06 HK HK517/77A patent/HK51777A/xx unknown
-
1979
- 1979-06-27 YU YU1527/79A patent/YU35594B/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4239761A (en) | 1978-08-30 | 1980-12-16 | Asta-Werke Aktiengesellschaft, Chemische Fabrik | Basically substituted ureas and processes for the treatment of virus diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2150438C3 (de) | Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate | |
DE1670849C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 8-Acylamino-1,23,4-tetrahydroisochinolinen | |
CH522668A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Aminoketone | |
DE1670274A1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2) | |
DE1620449B2 (de) | Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
EP0105210B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
DE2313258A1 (de) | Verfahren zur herstellung von butyrophenonderivaten und ihren salzen neue butyrophenonderivate, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE3218792C2 (de) | Isoprenylaminderivate und deren Säureadditionssalze, sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE3008318A1 (de) | Theobromin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelzusammensetzungen | |
DE2044172A1 (de) | Neue Pyrroldenvate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittelzubereitungen | |
DE2300018C2 (de) | 1-[N-Methyl-N-(&beta;-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge | |
DE2114884A1 (de) | Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons | |
DE1115259B (de) | Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzylen | |
DE2914166A1 (de) | Arylsubstituierte furane und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2241241C3 (de) | Thiazolo eckige klammer auf 3.2-a eckige klammer zu -pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2509797C2 (de) | Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2144077B2 (de) | Hydroxyaethylaminoalkylpiperazine und verfahren zu deren herstellung | |
DE971002C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thioxanthonen | |
DE2145682C3 (de) | 1,4-disubstituierte Piperazin-Derivate und deren Säureadditionsverbindungen | |
DE1168434B (de) | Verfahren zur Herstellung von 10-(3'-Piperazinopropyl)-phenthiazinverbindungen | |
DE1620171A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen | |
DE2704794C3 (de) | Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy-l^-benzisothiazols | |
DE2020233A1 (de) | Basisch substituierte Derivate des 4(3H)-Chinazolinons | |
DE3146373A1 (de) | 2-aminoaethanolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |