DE953803C

DE953803C - Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern von 4-Amino-2-oxybenzoesaeure, die am N-und O-Atom alkyliert sind

Info

Publication number: DE953803C
Application number: DEG7833A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Walter Grimme; Dipl-Chem Dr Heinrich Schmitz; Dipl-Chem Dr Hans Emde
Original assignee: Rheinpreussen AG fuer Bergbau und Chemie
Current assignee: Rheinpreussen AG fuer Bergbau und Chemie
Priority date: 1952-01-01
Filing date: 1952-01-01
Publication date: 1956-12-06

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern von 4 -Amino - 2 - oxybenzoesäure, die am N- und 0 -Atom alkyliert sind Alkaminester der p-Aminobenzoesäure, der Salicylsäure sowie der am N-Atom alkyliertenp-Aminobenzoesäuren sind bekannt. Hingegen sind Alkaminester von 4-Amino-2-oxybenzoesäuren, die am N- und 0-Atom alkyliert sind, noch nicht beschrieben worden.
Die Herstellung der neuen Ester kann in der Weise erfolgen, daß man am N- und 0-Atom alkylierte 4-Amino-2-oxybenzoesäuren in die Ester der am Stickstoffatom substituierten Aminoalkohole überführt, insbesondere dadurch, daß man diese Veresterung in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder einer Arylsulfonsäure durchführt. Als starke Mineralsäure kann z. B. konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Phosphorsäure sowie Chlorwasserstoff, als Arylsulfonsäuren z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure angewandt werden. Als Ausgangsverbindungen können 4-Amino-2-oxybenzoesäuren verwandt werden, die am N- und 0-Atom durch beliebige Alkyl-oder Alkyloxyalkylgruppen substituiert sind, wie 4-Butylamino-?,-butoxybenzoesäure, 4-ß-Methoxyäthylamino-2-propoxybenzoesäure oder4-Hexylamino-2-isopropoxybenzoesäure.
Als Aminoalkohole können beliebige Alkohole der allgemeinen Formel H 0 - R - N (R, R2) angewandt werden, in der R, und R, beliebige, gegebenenfalls auch substituierte Alkyl- oder Aryl-, Arylalkyl- oder Alkylarylreste, R, und R, gegebenenfalls auch H, und N(R,R.) gegebenenfalls auch ein stickstoffhaltiges hydriertes heterocyclisches Ringsystem darstellen können. R bezeichnet einen gradkettigen, verzweigten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu io C-Atomen. Geeignete Aminoalkohole sind z. B. Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol, Diisopropylaminoäthanol,Methyläthylaminoäthanol,Äthylisopropylaminoäthanol, Methylaminoäthanol, Äthylaminoäthanol, Hexylaminoäthanol, Diphenylaminoäthanol, Benzylaminoäthanol, Di-(phenyläthyl)-aminoäthanol, o-Nitro-phenylaminoäthanol, Di-(p-tolyl)-aminoäthanol,Di-(p-äthylphenyl)-aminoäthanol, Piperidinoäthanol, Pyrrolidinoäthanol und Thiazolidinoäthanol sowie die analog substituierten Aminopropanole, Aminobutanole, Aminopentanole, Aminohexanole, die entsprechenden Derivate der höheren Aminoalkohole sowie ihre Isomeren mit verzweigter oder substituierter Kette, wie i-Methyl-9--diäthylaminoäthanol-(i) von der Formel: 2-Phenyl-3-isopropylamino-propanol-(i) von der Formel: oder 2-Brom-3-diäthylamino-propanol-(i:) von der Formel: Die Veresterung erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa o und 2oo'. Man kann ferner in an sich bekannter Weise das entstehende Reaktionswasser durch Zusatz geeigneter Flüssigkeiten, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan oder ähnlicher wasserunlöslicher Flüssigkeiten, die mit Wasser azeotrop destillieren, als azeotropes Gemisch destillativ entfernen, wodurch eine Steigerung der Esterausbeuten erzielt wird.
Es wurde ferner gefunden, daß zur Herstellung der neuen Verbindungen an Stelle der direkten Veresterung die am N- und 0-Atom allzylierten 4-Amino-2-oxybenzoesäuren zunächst mit einem halogenierten Alkohol, z. B. Äthylenchlorhydrin, 3-Brompropanol oder 3-Chlor-2-phenylpropanol, in Gegenwart einer Mineralsäure oder Arylsulfonsäure verestert und die dabei entstehenden ' Halogenalkylester anschließend, gegebenenfalls unter Druck, mit einem primären oder sekundären Amin zur Umsetzung gebracht werden können. Das primäre oder sekundäre Amin kann aliphatisch, aromatisch oder aliphatisch-aromatisch sein. Als Amine können ferner auch stickstoffhaltige hydrierte heteroeyclische Verbindungen zur Anwendung kommen. Geeignete Amine sind z. B. Diäthylamin, Phenyläthylamin, Benzylamin, Di-(p-tolyl)-amin, Piperidin und Thiazolidin. Die Veresterung der am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxybenzoesäuren mit halogenierten Alkoholen erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa o und 2oo'. Die nachfolgende Umsetzung der Halogenalkylester mit einem Amin kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Verteilungsmittels erfolgen. Man arbeitet auch bei dieser Umsetzung, die in glatter Reaktion verläuft, im allgemeinen bei Temperaturen maximal bis zu 2oo', zweckmäßig unter Druck.
Es wurde weiterhin gefunden, daß man zur Herstellung der neuen Verbindungen statt der freien, am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxybenzoesäuren deren Metallsalze und an Stelle der Aminoalkoliole deren Halogenwasserstoffsäureester anwenden kann. Als Salze kommen vornehmlich die Alkalisalze, gegebenenfalls auch die Erdalkahsalze einschließlich der des Magnesiums zur Anwendung. Als Halogenwasserstoffsäureester der Aminoalkohole sind z. B. i-Chlor-2-diäthylaminoäthan, i-Chlor-3-benzylaminopropan oder i-Brom-:2-phenyl-3-(phenyl-äthyl-amino)-propan von der Formel: geeignet. Die Umsetzung der Salze der vorgenannten substituierten 4-Amino-2-oxybenzoesäuren mit den Halogenwasserstoffsäureestern erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Druck. Als Lösungsmittel eignen sich unter anderem Äthylacetat, Isopropanol, Butanol, Benzol und Nitrobenzol.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die Herstellung der neuen Ester auch durch eine Umesterungsreaktion erfolgen kann. So können als Ausgangsstoffe an Stelle der freien substituierten 4-Amino-2-o.xybenzoesäuren deren niedrigmolekulare Ester dienen, beispielsweise deren Methyl- oder Äthylester, die dann bei der Umsetzung mit einem Aminoalkohol die gewünschten Ester ergeben. Die Umsetzungen erfolgen durch längeres Erhitzen der Komponenten auf Temperaturen von etwa 8o bis 150'. Zur Steigerung der Ausbeute ist es zweckmäßig, dem Umesterungsgemisch eine geringe Menge eines Alkoholates, wie Natriumäthylat, zuzusetzen und den bei der Umesterungsreaktion gebildeten niedrigmolekularen Alkohol kontinuierlich abzudestillieren. Beispiel i 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester a) 26,5 9 (l/io MOI) 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure gibt man zu einem unter Eiskühlung bereiteten Gemisch von ioo ccm konzentrierter Schwefelsäure und 8o g ß-Dimethylaminoäthylalkohol. Nach ig,stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad gießt man das Real,--tionsgut auf Eis, gibt unter Rühren bis zur stark alkalischen Reaktion Kaliumcarbonat zu und extrahiert den gebildeten 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäurediinethylaminoäthylester mit Äther. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers erhält man den Ester in kristalliner Form vom Schmelzpunkt 47'(aus Ligroin). Hydrochlorid: Prismen aus Methyläthylketon vom Schmelzpunkt 126'.
b) 159 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure, 5o g p-Toluolsulfonsäure, 50 g Dimethylaminoäthylalkohol, und 2oo ccm Toluol werden fin Ölbad so lange zum Sieden erhitzt, bis im angeschlossenen Wasserabscheider die Abtrennung vom Wasser beendet ist. Man gießt das Reaktionsgut in Eiswasser und alkalisiert unter Rühren mit Kaliumcarbonat. Nach dem Abtrennen der wäßrigen Lösung wird die Toluollösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene rohe 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester wird durch Umkristallisation aus Ligroin gereinigt. Schmelzpunkt 47'.
Beispiel 2 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester 15 g 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure werden mit 5o ccm konzentrierter Schwefelsäure und ioog Äthylenchlorhydrin io Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Äthylenchlorhydrins im Vakuum wird das Reaktionsgut in Eiswasser gegossen, die Lösung mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert und der gebildete Chloräthylester der 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure durch Extraktion mit Essigester isoliert. Nach dem Trocknen der Lösung und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den rohen Ester, der ohne weitere Reinigung, in 50 cem Benzol gelöst, mit 2o g Dimethylamin in einem Autoklav 8 Stunden bei i?,o bis 130' zur Reaktion gebracht wird. Der Autoklavinhalt wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Benzolschicht abgetrennt und die saure Lösung bis zur alkalischen Reaktion mit Natriumcarbonat versetzt. Der abgeschiedene Dirnethylaminoäthylester der 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 126' (Prismen aus Methyläthylketon).
Beispiel 3 4-n-Butylamino-2-methoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester 15 g 4-n-Butylamino-2-methoxybenzoesäure werden mit 50 ccm konzentrierter Schwefelsäure und ioo g Äthylenchlorhydrin io Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Äthylenchlorhydrins im Vakuum wird das Reaktionsgut in Eiswasser gegossen, die Lösung mit Natriumcarbonat neutralisiert und der gebildete Chloräthylester der 4-n-Butylamino-?,-methoxybenzoesäure durch Extraktion mit Essigester isoliert. Nach demTrocknen der Lösung und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den rohen Ester als Öl, der ohne weitere Reinigung, in 5o ccm Benzol gelöst, Mit 20 g Diäthylamin in einem Autoklav 8 Stunden bei i2o bis 130' zur Reaktion gebracht wird.
Der Autoklavinhalt wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Benzolschicht abgetrennt und die saure Lösung bis zur alkalischen Reaktion mit Natriumcarbonat versetzt. Der abgeschiedene ölige 4-n-Butylamino -:z - methoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Dihydrochlorid: Schmelzpunkt 143'.
Beispiel 4 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester 1,15 g Natrium werden in 3ooccm wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. In die heiße Alkoholatlösung gibt man sodann 13,3 9 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäure und tropft innerhalb i Stunde unter Sieden und Rühren die Lösung von 9 g Dimethylaminoäthylehlorid in 2o ccm Benzol ein. Nach einer weiteren Stunde wird gekühlt, filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropylchlorid gelöst und die Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Isopropylchloridlösung und dem Ab- dampfen des Lösungsmittels erhält man den kristallinen4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: Beispiel 5 4-n-Butylamino-2-isopropoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester 25,1 9 4-n-Butylamino-2-isopropoxybenzoesäure gibt man zu einer Natriumisopropylatlösung, die bei 6o bis 70' aus 500 ccm wasserfreiem Isopropylalkohol und 2,3 g Natrium bereitet wurde. Unter Rühren und Sieden tropft man nun innerhalb 3 Stunden die Lösung von 11,7 g Dimethylaminoäthylchlorid in 2o ccm Benzol ein und erhitzt dann weitere 2 Stunden unter Rückfluß.
Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mehrmals mit Isopropylchlorid ausgeschüttelt.
Die wäßrige saure Lösung wird nun mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt und der gebildete 4-n-Butylamino-2-isopropoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester durch Extraktion mit Isopropylchlorid isoliert, Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Ester als Öl erhalten.
Das salzsaure Salz der Verbindung kristallisiert aus Methyläthylketon in Nadeln vom Schmelzpunkt 81'. Beispiel 6 4-Isopropylamin0-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester 20 9 4-Isopropylamino-2-n-butoxybenzoesäuremethylester werden mit 2oo g Dimethylaminoäthylalkohol und ig Natriummethylat so lange auf i2,o bis 130' im Ölbad erhitzt, bis kein Methylalkohol, mehr abdestilliert. Das Reaktionsgut wird sodann im Vakuum auf 5o bis 6o' erhitzt, wobei der überschüssige Dimethylaminoäthylalkohol abdestilliert. Das im Kolben verbleibende Produkt wird mit Isopropylchlorid aufgenommen, die Lösung mitWasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der anfallende rohe 4-Isopropylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylar£iinoäthylester wird über sein Pikrat gereinigt. Schmelzpunkt des Pikrates: 158' (Nadeln aus Isopropylalkohol). Hydrochlorid: Schmelzpunkt 175'.
Die Herstellung der erfmdungsgemäßen neuen Ester kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man 4-Amino-2-alkoxybenzoesäuren in die Ester der am Stickstoffatom substituierten Aminoalkohole überführt und die gebildeten Alkaminester der 4-Amino-2-alkoxybenzoesäuren anschließend durch Umsetzung mit alkylierenden Mitteln in 4-Alkamino-2-alkoxybenzoesäurealkan-iinester überführt.
Diese Einfüh-rung einer Alkylgruppe kann z. B. durch Umsatz der Alkaminester von 4-Amino-2-alkoxybenzoesäuren mit Alkylhalogeniden, zweckmäßig mit Bromiden, erfolgen. Diese Umsetzung kann ferner in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin, in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel, wie Benzol oder absoluten Alkoholen durchgeführt werden.
Auch hat sich die Anwendung einer inerten Gasatmosphäre, z. B. Stickstoff oder Kohlensäure, gegebenenfalls unter Druck, als zweckmäßig erwiesen.
An Stelle der Alkylierung der aromatischen Aminogruppe mittels eines Alkylhalogenids kann die Herstellung der neuen Verbindungen auch in der Weis e erfolgen, daß die Alkaminester der 4-Amino-2-alkoxybenzoesäuren zunächst mit einfachen oder substituierten Aldehyden oder Ketonen (bzw. mit Alkyloxyaldehyden oder Alkyloxyketonen) zweckmäßig in saurem Medium kondensiert werden, wobei die aromatische Aminogruppe der 4-Amino-2-alkoxybenzoesäurealkaminester mit den Aldehyden bzw. Ketonen in bekannter Weise Schiffsche Basen bilden, die anschließend nach bekannten Methoden zu den entsprechenden N-Monoalkylverbindungen hydriert werden. Die Kondensation mit Aldehyden oder Ketonen kann auch unter hydrierenden Bedingungen in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie z. B. Nickel-oder Platinoxyd, durchgeführt werden. Diese Arbeitsweise hat den Vorteil, daß eine Isolierung der Kondensationsprodukte aus Alkaminestem und Aldehyden bzw. Ketonen nicht erforderlich ist.
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann ferner auch in der Weise durchgeführt werden, daß man 4-Amino-2-alkoxybenzoesäuren zunächst in ihre niedermolekularen Alk-ylester überführt und in die Aminogruppe dieser eine Alkylgruppe nach den obigen bekannten Methoden einführt. Die so gebildeten 4-Alkamino-2-alkoxybenzoesäurealkylester werden dann anschließend mit einem Aminoalkohol zu den gewünschten Alkaminestern der 4-Allz:amino-2-alkoxybenzoesäure umgeestert.
Ferner kann dieHerstellung der neuen Verbindungen in der Weise durchgeführt werden, daß man Halogenalkylester von 4-Amino-2-alkoxybenzoesäuren durch Behandlung mit alkylierenden Mitteln in 4-Alkamino-2-alkoxybenzoesäurehalogenalkylester überführt und in diesen anschließend durch Umsetzung mit einem Amin bei Temperaturen von o bis 2oo', gegebenenfalls unter Anwendung von Drücken bis 2oo atm und/oder in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. Stickstoff, das Halogenatom gegen eine Aminogruppe austauscht.
Beispiel 7 4-Allylamino-2-n-butoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester 3o,8 g4-Amino-?,-n-butoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester werden mit 13,3 g Allylbromid in 25o cem 8o0/,igem Isopropylalkohol 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Sodann wird die alkoholische Lösung bei 25 bis 30' im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung bis zur stark alkalischen Reaktion mit Kaliumcarbonat versetzt. Die abgeschiedene Base des gebildeten 4 - Allylamino - 2 - n - butoxybenzoesäurediäthylaminoäthylesters wird durch Extraktion mit Isopropylchlorid und nachfolgendes Abdampfen des Extraktionsmittels als Öl isoliert. Der Ester bildet ein Pikrat vom Schmelzpunkt 142' (Kristalle aus absolutem Isopropylalkohol).
Beispiel 8 4-n-Butylanüno-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester 25 94-Amino-?--n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthyle,ster werden in Form des salzsauren Salzes in 5oo ccm 8o0/,igem Methanol gelöst und mit 5 9 Raneynickel in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei man innerhalb von io Stunden 25 g n-Butyraldehyd, in 50 ccm Methanol gelöst, tropfenweise zugibt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und dieLösung im Vakuum eingedampft. Das entstandene salzsaure Salz des 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylesters wird durch Umkristallisieren aus Methyläthylketon vom Schmelzpunkt 126' rein erhalten.
Beispiel 9 4-Isobutylamino-2-n-propoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester 33 9 Monochlorhydrat des 4-Amino-2-n-propoxybenzoesäurediäthylaminoäthylesters vom Schmelzpunkt i5o' werden in 400 ccm absolutem Isopropylalkohol suspendiert und mit 5 g Raneynickel bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei man gleichzeitig die Lösung von 15 9 Isobutyraldehyd in 2oo ccm absolutem Isopropanol innerhalb von 2o Stunden allmählich eintropft. Nach dieser Zeit ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft die alkoholische Lösung im Vakuum ein. Der sirupöse Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und bis zur stark alkalischen Reaktion mit einer konzentrierten Natriumcarbonatlösung versetzt. Der sich ölig abscheidende 4-Isobutylamino-2-n-propoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man den Ester als Öl. Pikrat: Schmelzpunkt 170'. Beispiel io 4-Isopropylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester 32 9 4 - Amino - 9, - n - butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylestermonochlorhydrat werden in 300 ccm Methanol und in Gegenwart von 5 g Raneynickel in einem versüberten Autoklaven in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Unter einem Wasserstoffdruck von 3o Atmosphären und einer Temperatur von 6o bis 7o' tropft man nun eine Lösung von 7o g Aceton in ioo ccm Methanol innerhalb von 12 Stunden zu. Nach Beendigung der Reaktion wird filtriert und die methylalkoholische Lösung eingedampft. Der Kolbeninhalt wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Der abgeschiedene gebildete 4-Isopropylamino -:2 - n - butoxybenzoesäuredimethylaminoäthyl -ester wird durch Extraktion mit Isopropylchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels nach dem Trocknen als Öl isoliert.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus absolutem Isopropanol vom Schmelzpunkt 175'.
Beispiel ii 4-n-Butylamino-2-isopropoxybenzoesäuredimetliylaminoäthylester 219 4-Amino-2,-isopropoxybenzoesäuremethylester werden in 300 ccm Äthanol in Gegenwart von x g Platinoxyd bei einer Temperatur von 4o bis 5o' in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Innerhalb von 2o Stunden tropft man sodann die Lösung von 25 9 n-Butyraldehyd in 50 ccm Äthanol zu, filtriert und dampft den Alkohol im Vakuum ab. Der gebildete 4-n-Butylamino-:z -isopropoxybenzoesäuremethylester wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umesterungsreaktion eingesetzt: 15 g dieses Esters werden mit ioo g Dimethylaminoäthanol unter Zusatz von 0,5 g Natriummethylat bis zur Beendigung der Methanolbildung auf igo bis 125' erhitzt. Nach dem Ab- dampfen des überschüssigen Dimethylaxninoäthanols im Vakuum wird in sekundärem Butylchlorid gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene rohe 4-n-Butylamino-2-isopropoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester Wird in sein Hydrochlorid übergeführt, das aus Methyläthylketon in Nadeln vom Schmelzpunkt 81' kristallisiert. Beispiel 12 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäurepiperidinoäthylester 25 9 4 -Amino - n - butoxybenzoesäurechloräthylester werden in 250 ccm Isopropylalkohol gelöst. Nach Zugabe von 3 g Raneynickel wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, wobei unter einem Druck von io bis 15 atm und einer Temperatur von 40' innerhalb von 5 Stunden die Lösung von 2o g n-Butyraldehyd in 50 ccm Isopropylalkohol zugetropft wird. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator filtriert und die Lösung eingedampft. Der gebildete rohe 4-n-Butylamino-?,-n-butoxybenzoesäurechloräthylester kristallisiert und schmilzt bei 56'. 15 g dieses Esters werden mit io g Piperidin 12 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Ab- dampfen im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und ungelöste Anteile durch Ausziehen mit Äther entfernt. Die saure Lösung wird mit festem Kaliumcarbonat bis zur stark, alkalischen Reaktion versetzt, wobei der gebildete 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäurepiperidinoäthylester in öliger Form abgeschieden wird. Nach der Isolierung des Esters durch Extraktion mit Äther wird der Ester als Öl erhalten. Pikrat: Schmelzpunkt 145'.
Die Herstellung der neuen Ester kann ferner in der Weise erfolgen, daß man von Alkaminestern solcher 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren ausgeht, die an der aromatischen Aminogruppe alkyliert sind, und in diesen in Gegenwart von Alkalien die Oxygruppe veräthert. Diese Alkylierung oder Verätherung der Oxygruppe kann durch verschiedene Alkylierungsmittel erreicht werden, z. B. durch Aryl- oder Alkylarylsulfonsäurealkylester, oder mittels Alkylhalogeniden, namentlich den Bromiden oder Jodiden, bei Temperaturen von 2o bis 2oo'. Diese Umsetzung kann ferner in einem wasserfreien Lösungs- oder Verteilungsmittel, wie Benzol oder absoluten Alkoholen, durchgeführt werden. Auch hat sich die Anwendung einer inerten Gasatmosphäre, z. B. Stickstoff, gegebenenfalls unter Anwendung von Druck bis zu 2oo atm als zweckmäßig erwiesen.
Vorteilhaft verwendet man als Ausgangsmaterial die meist gut isolierbaren Alkaliphenolate von Alkaminestern der 4-Alkamino-7,-oxy-benzoesäuren, z. B. das Kahumphenolat eines solchen Esters, das dann mit dem jeweiligen Alkylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.
Als Alkylierungsmittel zur Verätherung der Oxygruppe können z. B. dienen-. Benzolsulfonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäureäthylester, Isopropyljodid, n-Butylbromid, Allylbromid, ß-Methoxyäthylchlorid u. a.
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann ferner auch in der Weise durchgeführt werden, daß man 4-AII<amino-?.-oxy-benzoesäuren zunächst in ihre niedermolekularen Alkylester überführt und in diesen nach den obigen bekannten Methoden die Oxygruppe veräthert. Die so erhaltenen 4-Alkamino-2-alkoxybenzoesäurealkylester werden dann anschließend mit einem am Stickstoffatom substituierten Aminoalkohol zu Alkaminestem der 4-Alkamino-2-alkoxybenzoesäuren umgeestert.
Ferner kann die Herstellung der neuen Verbindungen in der Weise durchgeführt werden, daß man die Oxygruppe in Halogenalkylestern der 4-Alkamino-2-oxy-benzoesäuren veräthert und in den so entstandenen 4-Alkamino-2-alkoxybenzoesäurehalogenalkylestem anschließend durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin bei Temperaturen von o bis 2oo', gegebenenfalls unter Anwendung von Drucken bis 2oo atm und/oder in einer inerten Gasatmosphäre, z. B. Stickstoff, das Halogenatom gegen eine substituierte Aminogruppe austauscht.
Die auf diesen Wegen hergestellten neuen basischen Ester von 4-Alkamino-2,-alkoxybenzoesäuren zeichnen sich zum Teil durch eine außerordentlich gesteigerte lokalanästhetische Wirkung aus, welche diejenige von bisher bekannten lokalanästhetisch wirkenden Verbindungen weit übertrifft, wobei die Giftigkeit der neuen Verbindungen zum Teil bemerkenswert gering ist.
Beispiel 13 4-Allylamino-2-n-propoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester 28 9 4-Allylamino-2-oxy-benzoesäurediäthylaminoäthylester werden in iooccm absolutem Äthanol gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxyd in ioo ccm absolutem Äthanol und 12,3 9 n-Propylbromid wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Kaliumbromids wird die alkoholische Lösung im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und zwecks Entfernung von Nebenprodukten mit Isopropylchlorid einige Male ausgezogen.
Nach dem Klären der salzsauren Lösung mit Aktivkohle wird mit Ammoniak alkalisiert und der gebildete Diäthylaminoäthylester der 4 - Allylamino - 2, - n - propoxybenzoesäure durch Extraktion mit Isopropylchlorid isoliert. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Ester als Öl erhalten. Die Verbindung bildet ein Pikrat, das aus absolutem Isopropanol umkristaRisiert wird und bei 131' schmilzt.
Beispiel 14 4-Isobutylamino-2-n-propoxybenzoesäurecliäthylaminoäthylester 259 Kaliumphenolat des 4-Isobutylamino-2-oxybenzoesäurediäthylaminoäthylesters (hergestellt aus dem Ester, gelöst in Isopropylalkohol, nach Zugabe der berechneten Menge isopropylalkoholischer Kalilauge) werden in 2oo cem absolutem Isopropanol mit 17 g p-Toluolsulfonsäure-n-propylester 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Filtrieren wird eingedampft, der ölige Rückstand in verdünnter Schwefelsäure gelöst und die Lösung mit Äther extrahiert, um nicht basische Anteile zu entfernen. Sodann wird die saure Lösung mit Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Der gebildete, sich ölig abscheidende 4-Isobutylamino-2-n-propoxybenzoesäurediäthylaminoäthylester wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Ester als Öl erhalten. Pikrat (aus Isopropanol) Schmelzpunkt i7o'.
Beispiel 15 4-n-Butylarnino-2-n-butoxy-benzoesäuredimethylaminoäthylester Eine Lösung von 28 g Kaliumhydroxyd in 500 ccm absolutem Isopropylalkohol wird zu einer Lösung von 112 g 4-n-Butylamino-2-oxy-benzoesäuremethylester in 5oo ccm absolutem Isopropylalkohol gegeben. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Kaliumsalz des Esters aus. Ausbeute 97 g (75 11/0) - Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum erhält man weitere Mengen des Produktes. Für den nachfolgenden Umsatz des Kaliumsalzes mit n-Butylbromid in absolutem Isopropylalkohol ist die gesonderte Isolierung des Kaliumsalzes nicht erforderlich. Man kann alle Reaktionskomponenten unmittelbar aufeinander einwirken lassen: 46 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 11 Isopropylalkohol, 18?, 9 4-n-Butylamino-2-oxybenzoesäuremethylester und 140 g n-Butylbromid werden 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen wird die Lösung im Vakuum. eingedampft und der ölige Rückstand in 11 Isopropylchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der entstandene 4-n-Butylamino-?,-n-butoxy-benzoesäuremethylester wird durch Destillation im Hochvakuum als ölige Fraktion vom Siedepunkt 18o bis igo'fo,i Tort abgetrennt.
2o g dieses Esters werden mit 2oo g Dimethylaminoäthylalkohol und i g Natriummethylat so lange auf i:2o bis 130' im Olbad erhitzt, bis die Destillation von Methylalkohol praktisch aufhört. Das Reaktionsgut wird sodann im Vakuum auf 7o bis 8o' erhitzt, wobei der überschüssige Dimethylaminoäthylalkohol abdestilliert. Das im Kolben verbleibende Produkt wird mit Isopropylchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser wiederholt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der anfallende rohe 4-n-Butylamino-2-nbutoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester wird in das Hydrochlorid übergeführt, das durch Umkristallisation aus Methyläthylketon in reiner Form vom Schmelzpunkt 126' erhalten wird.
Beispiel :[6 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester 1319 Kaliumphenolat des 4-n-Butylamino-2-oxybenzoesäuremethylesters (hergestellt aus dem Ester, gelöst in Isopropylalkohol und der äquivalenten Menge Kaliumhydroxyd, gelöst in Isopropylalkohol) werden mit 7o g n-Butylbromid und 11 wasserfreiem Isopropyla].kohol in einem Autoklav 3 Stunden unter Stickstoff auf no' erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des abgeschiedenen Kaliumbromids wird die isopropylalkoholische Lösung im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand destilliert, wobei der gebildete 4-n-Butylamino - 2 - n - butoxybenzoesäuremethylester als hellgelbes Öl erhalten wird. Kp.", 185 bis 189', Ausbeute: 105 g.
50 g dieses Esters werden in einem Ölbad nach Zugabe von i g Natriummethylat und 2oo g Dimethylaminoäthanol auf no' so lange erhitzt, bis die Destillation von Methylalkohol beendet ist. Sodann wird im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird mehrmals mit Isopropylchlorid ausgezogen, um nicht basisch reagierende Anteile zu entfernen. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion wird der abgeschiedene gebildete 4-n-Butylamino - 2 - n - butoxybenzoesäuredimethylaminoäthylester durch Extraktion mit Isopropylchlorid isoliert. Der Auszug wird getrocknet und eingedampft. Der rohe ölige Ester kristaRisiert nach einiger Zeit. Es wird nach dem Umkristallisieren aus Ligroin rein vom Schmelzpunkt 47' erhalten.
Beispiel 17 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäurepiperidinoäthylester 27 9 4-n-Butylamino-2-oxy-benzoesäurechloräthylester vom Schmelzpunkt 68' werden in ioo ccm absolutem Isopropylalkohol gelöst, 5,6 g Kaliumhydroxyd, gelöst in 2oo ccm absolutem Isopropylalkohol, und 2o g n-Butyliodid werden zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Filtrieren wird im Vakuum eingedampft. Der erhaltene rohe 4-n-Butylamino-2-n-butoxybenzoesäurechloräthylester wird ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Umsetzung mit Piperidin verwendet.
15 g dieses Esters werden mit 30 ccm Benzol und io g Piperidin in einem Autoklav 4 Stunden auf :i2o' erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in verdünnter Salzsäure gelöst und das Benzol abgetrennt. Nach dem Alkalisieren der wäßrigen Lösung mit Natriumcarbonatlösung wird der gebildete 4-n-Butylamino-2-nbutoxybenzoesäurepiperidinoäthylester durch Ausziehen mit Isopropylchlorid isoliert. Nach dem Trocknen der Lösung und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Ester als Öl erhalten. Sein Pikrat kristallisiert aus Äthanol. Schmelzpunkt 145'.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern von 4-Amino-2-oxy-benzoesäure, die am N- und 0-Atom alkyliert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man am N- und 0-Atom alkylierte 4-Amino-:z-oxy-benzoesäuren in die Ester von Aminoalkoholen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man am N- und 0-Atom alkylierte 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder Arylsulfonsäure mit einem Aminoalkohol verestert. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung in Gegenwart von mit Wasser azeotrop destillierenden Schlepperflüssigkeiten durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man am N- und 0-Atom alkylierte 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder Arylsulfonsäure zunächst mit einem halogenierten Alkohol verestert und die entstandenen Halogenalkylester anschließend, gegebenenfalls unter Druck, mit einem Amin 'umsetzt. 5. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäure mit einem Halogenwasserstoffsäureester eines Aminoalkohols, zweckmäßig in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Druck umsetzt. 6. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man niedrigmolekulare Alkylester von am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren mit einem Aminoalkohol umestert. 7. Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern von 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren, die am N- und 0-Atom alkyliert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in die aromatische Aminogruppe eines Alkaminesters einer 4-Amino-2-alkoxybenzoesäure eine einfache oder substituierte Alkylgruppe einführt. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkaminester einer 4-Amüio-7,-alkoxy-benzoesäure mit einem Alkylhalogenid umsetzt. g. Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindendeil Mittels, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck inerter Gase erfolgt. io. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkaminester einer 4-Amino-2-alkoxybenzoesäure zweckmäßig in saurem Medium mit einem einfachen oder substituierten Aldehyd oder Keton umgesetzt und das dabei entstehende Kondensationsprodukt zu einem an der aromatischen Aminogruppe alkylierten 4-Amino-2-alkoxybenzoesäurealkaminester hydriert wird. ii. Verfahren nach Anspruch 7 und io, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der Alkaminester mit den Aldehyden oder Ketonen unter hydrierenden Bedingungen durchgeführt wird. 12. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 7 bis ii, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung an Stelle eines Alkaminesters einer 4-Amino-2-alkoxy-benzoesäure einen niedrigmolekularen Alkylester dieser Säuren verwendet und den erhaltenen niedrigmolekularen. Alkylester einer am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxybenzoesäure mit einem Aminoalkohol zu dem gewünschten Alkaminester einer am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-?,-oxy-benzoesäure umestert. 13. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 7 bis ii, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung an Stelle eines Alkaminesters einer 4-Amino-?,-alkoxybenzoesäure einen Halogenalkylester dieser Säuren verwendet und den erhaltenen Halogenalkylester einer am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäure mit einem Amin zur Umsetzung bringt. 14. Verfahren zur Herstellung von Alkaminestern von 4-Amino-2-oxy-benzoesäuren, die am N- und 0-Atom alkyliert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Alkaminester einer an der aromatischen Aminogruppe alkylierten 4-An-iino-2-oxy-benzoesäure durch Einwirkung von Alkalien in sein Alkaliphenolat überführt und dieses anschließend mit alkylierenden Mitteln zur Reaktion bringt. 15- Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel Aryl- oder Alkarylsulfonsäurealkylester verwendet. 16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel einfache oder substituierte Alkylhalogenide verwendet. 17. Verfahren nach Anspruch 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung eines Alkaminesters einer 4-Alkamino-2-oxy-benzoesäure mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart wasserfreier Lösungsmittel bei Temperaturen bis 2oo' durchgeführt wird. 18. Verfahren nach Anspruch 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls unter Anwendung von Drücken bis zu 2oo atm, gegebenenfalls in einer inerten Gasatmosphäre durchgeführt wird. ig. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man aif Stelle eines Alkaminesters einer 4-Alkamino-2-oxy-benzoesäure einen niedrigmolekularen Alkyl- ester dieser Säuren verwendet und den bei der Umsetzung erhaltenen niedrigmolekularen Alkylester einer am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-2-oxy-benzoesäure mit einem Aminoalkohol umestert. 2o. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle eines Alkaminesters einer 4-Alkamino-2-oxy-benzoesäure einen Halogenalkylester dieser Säure verwendet und den bei der Umsetzung erhaltenen Halogenalkylester einer am N- und 0-Atom alkylierten 4-Amino-z-oxy-benzoesäure mit einem Amin zur Umsetzung bringt. In Betracht gezogene Druckschriften: I. of the Amer. chem. Soc., Bd. 73 [19511, S. 3677.