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Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen basischen Äthern
endocyclisda. substituierter Carbinole und ihren Salzen Die Erfindung betrifft die
Herstellung von basischen Äthern endocyclisch substituierter Carbinole der allgemeinen
Formel
und ihren tertiären und quaternären Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel
in denen Endocy cl. den 2, 5-Endomethylencyclohexyl-oder den 2, 5-Endomethylen-d
3-cyclohexenylrest, X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette, Am einen
Dialkylamin,- den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest, R' den 2, 5-Endomethylen-d
3-cyclohexylen- oder den 2, 5-Endomethylencyclohexyl-, Pyridyl- oder einen substituierten
Phenylrest der Formel
mit der Bedeutung von Z gleich H, Alkyl-, Alkoxy-oder Halogen, R" gleich H, Alkyl-,
Aralkyl- und Y Halogen, - S O4 Alkyl oder ein Anion einer. organischen Carbonsäure
oder anorganischen Säure bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren
besteht darin, daß man endocvclisch substituierte Carbinole der all-
| gemeinen Formel H |
| Endocycl. - C - O H |
in an sich bekannter Weise mit tertiären Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel
Halogen - X - Am in der Endocycl., R', X und Am die oben angegebene Bedeutung haben,
in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Alkohol, in
Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln, wie Alkalimetall, Alkaliamid,
Alkalialkoholat oder Alkalihydroxyd, umsetzt und die erhaltenen, therapeutisch wertvollen
Aminoäther mit geeigneten anorganischen Säuren, z. B: Halogenwasserstoffsäure, mit
organischen Carbonsäuren, z. B. Citronensäure, oder mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden
oder mit Dialkylsulfaten in ihre Salze überführt.
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Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 2o und i50°. Bei Anwesenheit
eines Lösungsmittels wird vorteilhafterweise bei der Siedetemperatur desselben gearbeitet.
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Als Halogenwasserstoff bindende Mittel finden vorzugsweise Natrium,
Natriumamid, Natriumalkoholat oder Natriumhydroxyd Verwendung.
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Die Überführung der Aminoäther in ihre Salze kann in An- oder Abwesenheit
von Lösungsmitteln, wie Äther, Alkohol, Aceton, Essigsäureäthylester oder Benzol,
erfolgen. Es kann sowohl bei niederer Temperatur und unter Kühlung gearbeitet werden
als auch bei Temperaturen zwischen 3o und z50°, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
eines gegebenenfalls anwesenden Lösungsmittels und gegebenenfalls im geschlossenen
Rohr.
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Die (2, 5-endomethylen-43-cyclohexenyl)-substituierten basischen Äther
können gewünschtenfalls durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden gesättigten
Verbindungen übergeführt werden.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind neu. Sie sind hochwirksame
Spasmolytika mit muskulotroper und neurotroper Wirkungskomponente. Gegenüber den
bereits bekannten basischen Äthern nicht endocyclisch substituierter Carbinole besitzen
sie ein verändertes und wesentlich verbreitertes Wirkungsspektrum, wie aus den nachstehend
beschriebenen Vergleichsversuchen hervorgeht.
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Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit dererfindungsgemäßerhältlichen
Verbindungen wurden folgende Substanzen vergleichend untersucht Dimethvlanünoäthvlbenzhvdrvläther
(USA.-Patentschrift 2 42171q.) sowie dessen Methobromid. Phenylcyclohexylcarbinol-ß-dimethylaminoäthyläther
(USA.-Patentschrift 2397799) und (2, 5-Endomethylen-d3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol
ß-dimethylaminoäthyläther
(erfindungsgemäß nach Beispiel i erhalten) sowie dessen Methobromid.
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Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
| Spasmolyse am isolierten |
| Meerschweinchendarm (Colon) |
| Substanz Acetylcholinlffampf 1 13a0.-Krampf |
| Atropin = x Papaverin = r |
| C 0,05 1,0 |
| A 0,05 1,5 |
| B 1,5 1,0 |
| C-CH,Br 0,5 0,33 |
| B - CH,Br i,1 0,33 |
Neben dem erwähnten Äther der Formel (B) haben von den erfindungsgemäß erhältlichen
endocyclisch substituierten basischen Äthern z. B. die folgenden ebenfalls Atropinwirksamkeit:
| Darmspasmolyse |
| Substanz |
| am Meerschweinchendarm (Colon) |
| Acetylcholinkrampf, Atropin = x |
| D i,0 |
| E 2,0 |
| F 1,5 |
| G i,0 |
| H i,0 |
Die vorstehend beschriebenen pharmakologischen Versuche beziehen sich auf die neurotrop-spasmolytisch
wirksamen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen. Unter den erfindungsgemäß
herstellbaren Verbindungen befinden sich jedoch auch Substanzen mit muskulotroper
Wirksamkeit. Als Beispiele seien erwähnt
Diese Brombenzylate besitzen eine dem Papaverin überlegene spezielle' Wirkung auf
den im Krampfzustand befindlichen Uterus. Sie wurden am orasthindauerkontrahierten
Rattenuterus in situ getestet (Orasthin = uteruswirksame Fraktion des Hypophysenliinterlappens).
Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten
| Substanz Spasmolyse in °/o |
| bei io mg Substanz/kg Ratte |
| Papaverin 25 |
| I 50 |
| J ioo |
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial benötigten endocyclisch substituierten
Carbinole der allgemeinen Formel
kann beispielsweise durch Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel Endocycl.
- C H O mit Grignardverbindungen der allgemeinen Formel R'- Mg . Halogen bzw. durch
Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel R'CHO mit Grignardverbindungen der
allgemeinen Formel Endocycl. - Mg . Halogen in denen Endocycl. und R' die oben angegebene
Bedeutung haben, erfolgen.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart inerter Lösungsmittel,
z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, und zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise
bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
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Die Hydrolyse der Reaktionsprodukte zu den Carbinolen erfolgt in üblicher
Weise, beispielsweise durch Zugabe von Eis und HCl.
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Die endocyclisch substituierten Carbinole, die als Ausgangsmaterial
für die Herstellung der erfindungsgemäß herstellbaren basischen Äther endocyclisch
substituierter Carbinole benötigt werden, können auch durch Reduktion der entsprechenden
Ketone hergestellt werden.
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Die Reduktion der endocyclisch substituierten Ketone kann nach üblichen
Verfahren durchgeführt werden. Bei den durch ungesättigte endocyclische Reste substituierten
Ketonen verwendet man vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel i (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol-ß-dimethylaminoäthyläther
a) Zu Zoo g Toluol, in welchem sich 2,7 g gepulvertes Natrium befinden, werden 22,5
g (2, 5-Endomethylend 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol, in 50 g Toluol gelöst,
gegeben. Die Mischung wird z8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Erkalten
von unverbrauchtem Natriumpulver abdekantiert. Die Reaktionsmischung wird in der
Kälte mit 12,7 g Dirnethylaminoäthylchlorid versetzt, langsam erwärmt und 22 Stunden
auf Siedetemperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird sie dreimal mit Wasser gewaschen
und sodann mit 2 n..-HCl ausgezogen. Aus der salzsauren Lösung wird der Aminoäther
mittels K2 CO, m Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen
über Na2S04 und Abdampfen des Äthers im Hochvakuum destilliert.
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Bei Kp.o,l = 13o bis i32° erhält man den 2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol-f-dimethylaminoäthyläther
in 5o°/oiger Ausbeute. Sein Hydrochlorid wird in Äther bereitet und aus Essigsäure
äthylester umkristallisiert. F. = i40°.
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b) Den im Beispiel i a) beschriebenen Aminoäther erhält man
auch bei iostündigem Erwärmen einer Mischung aus o,2 Mol (2, 5-Endomethylen-43-cyclohexenyl)-phenylcarbinol,
o,2 Mol Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid und 0,4 Mol gepulvertem NaOH auf 95
bis- ioo°. Das Reaktionsprodukt wird
in 2 n-H Cl aufgenommen, mit
Äther gewaschen und wie im Beispiel i a) weiter aufgearbeitet.
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c) Den im Beispiel x a) beschriebenen Aminoäther erhält man auch bei
7stündigem Sieden einer Mischung aus 0,2 Mol (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol,
o,2 Mol Dimethylaminoäthylchlorid, o,2 Mol gepulvertem NaOH und ioo ml Toluol. Das
Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel i a) aufgearbeitet.
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d) Den im Beispiel i a) angegebenen Aminoäther erhält man auch bei
8stündigem Sieden einer Mischung aus o,2 Mol (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol,
o,2 Mol Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid, o,4 Mol NaOH in 5o°/oiger wäßriger
Lösung und 150m1 Toluol. Das Reaktionsprodukt wird wie im Beispiel i a) aufgearbeitet.
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e) Den im Beispiel i a) angegebenen Aminoäther erhält man auch, wenn
zunächst 4,4 9 (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol in einer Lösung
aus 0,5 g Natrium in 12 ml absolutem Alkohol 30 Minuten auf dem Dampfbad
erwärmt werden und diese Mischung sodann mit 2,2 g Dimethylaminoäthylchlorid versetzt
und weitere 6 Stunden auf 95 bis ioo° gehalten wird. Nach dem Abziehen des
Lösungsmittels wird die Reaktionsmischung in 2 n-HCl aufgenommen und wie im Beispiel
i a) aufgearbeitet.
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Eine Mischung aus dem (2, 5-Endomethylen-4 3 - cyclohexenyl) - phenylcarbinol
- ß - dimethy laminoäthyläther und dem vierfachen Überschuß an flüssigem Methylbromid
in Methanol wird 2.4 Stunden bei -2o° aufbewahrt, dann im Vakuum von Methanol befreit.
Der Rückstand wird mit absolutem Äther zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und
aus Isopropanol-Äther umgelöst. Man erhält das Methobromid in 8o°/oiger Ausbeute.
F. = 167°.
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Werden 2,7 g des vorstehend genannten Aminoäthers mit 2,7 g Butylbromid
statt Methylbromid i Stunde auf ioo° erhitzt, wird das Reaktionsprodukt nach dem
Abkühlen mit Äther verrieben, abgesaugt und aus Aceton-Äther umgelöst, so erhält
man das Butobromid in 68°/oiger Ausbeute. Stark hygroskopische Kristalle.
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Beispiel 2 (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol-ß-diäthylaminoäthyläther
Eine Suspension von 2,3 g gepulvertem , Natrium wird in Benzol mit ig g (2, 5-Endomethylen-d
3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol und 14,1 g Diäthylaminoäthylchlorid wie im Beispiel
i a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält den obengenannten Äther in 65°/oiger
Ausbeute. Kp."i = 171 bis 173°. Das Hydrochlorid wird in Äther bereitet und aus
Essigsäureäthyiester umkristallisiert. F. = 116 bis 118°.
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Werden 3 g dieses Aminoäthers mit 3,4 g Benzylbromid 15 Minuten auf
iio bis i2o° erhitzt, wird die glasig erstarrte Masse in heißem Essigsäureäthylester
gelöst, abgekühlt und mit Äther versetzt, so kristallisiert das als Öl ausfallende
Brombenzylat nach kurzem Aufkochen in Essigsäureäthylester. Ausbeute 6o0/,. F. =
15o°: Beispiel 3 (2, 5-Endomethylen-d 3-cycl ohexenyl)-phenylcarbinol-ß-dimethylaminopropyläther
Eine Suspension von 4,6 g Natriumstaub in Toluol wird mit 38g (2, 5-Endomethylen-d
3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol und 2¢,5 g Dimethylaminoisopropylchlorid wie im Beispiel
i a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält den obengenannten Äther in 55°/olger
Ausbeute. Kp.o,o3 = 135 bis i36°.
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Zur Darstellung des Citrates werden äquimolekulare Mengen an Citronensäure
und Aminoäther in wenig Isopropanol auf dem Wasserbad in Lösung gebracht. Die Lösung
wird 24 Stunden bei o° aufbewahrt. Das ausgeschiedene Citrat wird abgesaugt und
aus Isopropanol umkristallisiert. F.'= 6o° (hydroskopisch). Beispiel q.
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Bis-(2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-carbinol-y-diäthylaminopropyläther
10,5 g Bis-(2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-carbinol, gelöst in Zoo ml
Toluol, werden mit 2,5 g NaNH2 versetzt und 12 Stunden am Rückflußkühler gekocht.
Nach Zugabe von 7,5 g y-Diäthylaminopropylchlorid wird das Gemisch noch weitere
12 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird dann wie im Beispiel ia)
aufgearbeitet. Ausbeute q2°4. KP- , = 2o5 bis 2o6°. Das Citrat wird, wie im Beispiel
3 angegeben, bereitet und aus wenig Wasser umkristallisiert. F. = 1q.5°.
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Beispiel 5 (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol-ß-pyrrolidinoäthyläther
Eine Lösung von o,2 Mol des Natriumsalzes des (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols
in Toluol [vgl. Beispiel i a)] wird 40 Stunden mit 22 g Pyrrolidinoäthylchlorid
unter Rückfluß erhitzt und wie im Beispiel i a) aufgearbeitet. Ausbeute q20/,. Kp.o,S
= 168 bis 17o°. Das in Äther bereitete Hydrochlorid wird aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert. F. = 1q.7°.
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Beispiel 6 (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol-ß-piperidinoäthyläther
Eine Lösung von o,2 Mol des Natriumsalzes des (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols
in Toluol [vgl. Beispiel i a)] wird 48 Stunden mit 4,5 g Piperidinoäthylchlorid
am Rückflußkühler erhitzt und wie im Beispiel i a) aufgearbeitet. Ausbeute 520/0.
Kp.o,o3 = 151 bis 152°. Das in Äther bereitete Hydrochlorid wird aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert. F. = 17q.°.
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Beispiel 7 (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinol-ß-morpholinoäthyläther
Eine Lösung von o,i Mol des Natriumsalzes des (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-phenylcarbinols
in Toluol [vgl. Beispiel i a)] wird 48 Stunden mit 16g Morpholinoäthylchlorid zum
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel i a)
aufgearbeitet.
Ausbeute 54%. KP.", = 159 bis 16o°. Das Hydrochlorid wird aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert. F. =z81°.
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Beispiel 8 (2, 5-Endomethylen-ds-cyclohexenyl)-(m-tolyl)-carbinol
ß-diäthylaminoäthyläther Zoo ml Toluol, 1,2 g Natriumstaub und 1o,7 g (2, 5-Endomethylen-43-cyclohexenyl)-m-tolylcarbinol
werden 36 Stunden am Rückflußkühler gekocht, mit 6,8 g Diäthylaminoäthylchlorid
versetzt und weitere 44 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog
Beispiel 1a). Ausbeute 41%. Kp."e = 13o bis 131°. Hydrochlorid (aus Essigsäureäthylester)
F. = 131°.
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Beispiel 9 (2, 5-Endomethylencyclohexyl)-phenylcarbinol ß-dimethylaminoäthyläther
200 ml Toluol,1,9 g Natriumstaub,16,8 g (2, 5-Endomethylencyclohexyl)-phenylcarbinol
und 9,5 g Dimethylaminoäthylchlorid werden 38 Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1a). Ausbeute 4o0/,. Kp.," = 131°. Hydrochlörid
(aus Essigsäureäthylester) F. = 147°. Beispiel xo (2, 5-Endomethylen d 3-cyclohexenyl)-(m-butoxyphenyl)-carbinolß-dimethylaminoäthylä.ther
200 ml Toluol,1,i g Natriumstaub, 43,6 g (2, 5-Endomethylen-4 3-cyclohexenyl) -m-butoxyphenylcarbinol
und 5 g Dimethylaminoäthylchlorid werden 6o Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die
Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1a). Ausbeute 540/0. KP-" = Z61 bis 162°.
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Beispiel ri (2, 5-Endomethylen-43-cyclohexenyl)-p-chlorphenyl-carbinol-ß-diäthylaminoäthyläther
6o ml Toluol, 4,49 NaNH2, 23,49 (2, 5-Endomethylen-4 3-cyclohexenyl)-p-chlorphenylcarbinol
und 13,6g Diäthylaminoäthylchlorid werden 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung
erfolgt wie im Beispiel i a). Ausbeute 500/0. Kp.,,2 = 188 bis 189°.
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3>3g dieses Aminoäthers werden in 2o ml Essigsäureäthylester gelöst,
mit 2,8 g Methyljodid versetzt und im geschlossenen Rohr 1 Stunde auf 9o° erwärmt.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther versetzt und 24 Stunden bei o° aufbewahrt. Die
ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
F. = 116°. Ausbeute 68 0/,. Beispiel 12 (2, 5-Endomethylen-43-cyclohexenyl)-(2'-pyridyl)-carbinol-ß-diäthylaminoäthyläther
10 9 (2, 5-Endomethylen-d 3-cyclohexenyl)-(2'-pyridyl)-carbinol und 2,5 g Na NH2
werden in Zoo ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 6,8 g Diäthylaminoäthylchlorid
versetzt und weitere 16 Stunden im Sieden gehalten. Die Aufarbeitung erfolgt wie
im Beispiel 1a). Ausbeute 640/,. Kp.,,oe = 1410.
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Beispiel 13 (2, 5-Endomethylencyclohexyl)-phenylcarbinol-ß-diäthylaminoäthyläther
8,8 g (2, 5-Endomethylen-43-cyclohexenyl)-phenylcarbinol-ß-diäthylaminoäthyläther
werden in Zoo ccm Äthanol gelöst und in Gegenwart von o,2 g Palladiummoor bei 3
at mit H2 geschüttelt. Nach 3o Minuten ist die berechnete Menge an Wasserstoff aufgenommen.
Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wird im Vakuum vom Äthanol befreit. Bei
der Destillation des Rückstandes erhält man 6,2 g des (2, 5-Endomethylencyclohexyl)
-phenylcarbinol-ß-diäthylaminoäthyläthers vom Kp.l = 178 bis 18o°: