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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R, bis Rg, X und n wie oben definiert sind, reduziert und gegebenenfalls zur Herstellung
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in der R'0 eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet und R, bis R,, sowie n die oben angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R,, R , R und X wie oben definiert sind, vorzugsweise durch Erhitzen der beiden Umsetzungskomponenten in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Rückfluss, beispielsweise in Benzol oder Xylol, erhalten werden.
Die Piperazinderivate der Formel (III) können ihrerseits in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 1-Formylpiperazin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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R,, R,,801 bis 804 beschriebenen Verfahren, d. h. durch Behandlung mit 30%iger wässeriger Natronlauge und mehrstündiges Erhitzen der gebildeten Mischung auf 90 bis 100 C, hergestellt werden.
Die Piperazinderivate der Formel (III) können ferner auch durch Umsetzung von vorzugsweise überschüssigem Piperazin mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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in der X'eine direkte Bindung oder eine Gruppe-CH-.-CH-CH-oder-CH=CH-darstellt und
R,, R. und Rg die oben angeführte Bedeutung haben, und anschliessende Reduktion der gebildeten
Verbindung hergestellt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem inerten, organischen
Lösungsmittel. Das Piperazin wird mit dem Aldehyd (V) vorzugsweise unter reduzierenden Bedin- gungen, wie sie besonders günstig durch eine katalytische Hydrierung, beispielsweise mit
Raney-Nickel als Katalysator, oder unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid erzielt werden, umgesetzt.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X eine Gruppe der For- mel-CH-CH=CH-darstellt, zu einer Verbindung der Formel (I), in der X eine Trimethylengrup- pe ist, kann in an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Me- tallkatalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, oder durch Reduktion mit Natrium- amalgam erfolgen. Vorzugsweise wird die Reduktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise mit Säuren in ihre Salze und auch in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden. Beispielsweise können die freien Basen (I) in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gelöst werden, und anschliessend erfolgt die Herstellung des gewünschten Säure- additionssalzes, z. B. des Maleats oder des Hydrochlorids, durch Ausfällung mit einer Lösung der entsprechenden Säure in Äther. Bei der Herstellung von Salzen mit starken Säuren muss beachtet werden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei PH-Werten unterhalb von Z zur Zersetzung neigen.
Zur Gewinnung von quaternären Ammoniumsalzen wird die freie Base bei leicht erhöhten
Temperaturen in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, beispielsweise in einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat umgesetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit einer pharmakologischen Wirksamkeit, die der des 2-Brom-a-Ergocryptins (Bromocriptine) entspricht (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27. Auflage, London 1977, S. 1729). Sie weisen bei einer geringen Toxizität eine starke spezifische dopaminergische Aktivität auf und können daher wirksam zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und zur Bekämpfung pathologischer Zustände im Zusammenhang mit Hyperprolaktinämie (Galaktorrhöe, übermässiger puerperaler Milchfluss, Hypogonadismus, Infertilität) und mit übermässiger Sekretion von Wachstumshormonen (Akromegalie) verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) haben ferner eine anticholinergische Aktivität, wodurch ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Parkinson'schen Krankheit erhöht wird. Die dopaminergische Wirkung dieser Verbindungen lässt sich sowohl bei Tierversuchen (Stimulierung, Stereotypie, bizarres Sozialverhalten) als auch in vitro (Inhibierung der Dopamin-Wiederaufnahme durch striäre Synaptosomen) feststellen.
Vorzugsweise enthält eine Tagesdosierungseinheit zur oralen Verabreichung bei Erwachsenen a) bei der Parkinson'schen Krankheit 50 bis 200 mg, b) bei Akromegalie 20 bis 40 mg und c) bei den durch Prolaktin bewirkten Krankheitszuständen 5 bis 25 mg Wirkstoff.
Die Wirkstoffe können in den üblichen Formen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös.
Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulvern, Elixieren, Zäpfchen, Sirupen, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate, hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Eine Mischung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Diäthyl-
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Mischung wird anschliessend 1 h lang unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und mit einem
Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, und die
Lösungsmittel werden abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst. Die
Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Die dünnschichtchromatographische Analyse ergibt eine Verunreinigung.
Daher wird die entstandene Verbindung bei 50 C mit Wasser gerührt und danach abfiltriert und anschliessend bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält das 1- [2- (Diphenylmethoxy)-äthyl]-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazin-maleat (1 : 1) vom Fp. 191 C.
Ausbeute 50%.
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten 1- [ (Diphenylmethoxy) -acetyl] -4- (3- phenyl-2-propenyl) -piperazins erfolgt gemäss dem folgenden Verfahren :
Eine Lösung von 12, 8 g (0, 05 Mol) Diphenylmethoxyessigsäuremethylester (CA 43,5018 h) und 10, 1 g (0, 05 Mol) 1- (3-Phenyl-Z-propenyl)-piperazin in 200 ml wasserfreiem Xylol wird
26 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Lösungsmittel anschliessend abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Elutionsmittel : Chloroform/Äthylacetat/Methanol/Ammoniak 25 : 25 : 1 : 0, 5) und die erwünschte Fraktion dann mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene Maleat (1 : 1) hat einen Fp. von 178, 5OC. Zur Verwendung als Ausgangsverbindung in Beispiel 1 wird es in die entsprechende freie Base übergeführt.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 5, 2 g 1- (2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- [3- (4-fluor- phenyD-2-propenyl]-piperazin in 150 ml Methanol wird unter Verwendung von 1 g Palladium-aufKohle hydriert. Die erhaltene Mischung wird filtriert und das Filtrat erneut mit der gleichen Menge des Palladiumkatalysators hydriert. Anschliessend wird neuerlich filtriert, worauf das Filtrat eingeengt wird. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ebenfalls eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther auf einen PH-Wert von 2 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von 2-Propanol und Diäthyläther umkristallisiert.
Man erhält 1- {2- [Bis- (4-fluorphenyl) -methoxy] -äthyl} -4- [ 3- (4-fluor- phenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid vom Fp. 198, 0 bis 198, 5 C. Ausbeute 60%.
Die bei diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung kann auf folgende Weise erhalten werden : a) 1-J2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyll-piperazin :
Eine Mischung von 52, 0 g (0, 6 Mol) Piperazin und 55, 3 g (0, 4 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Toluol wird unter Rückfluss erhitzt und tropfenweise mit 56, 6 g (0, 2 Mol) Bis- (p-fluorphe- nyD-methyl-Z-ohloräthyläther versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung weitere 5 h zum Rückfluss erhitzt und anschliessend gründlich mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther versetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol, Dimethylformamid und Diäthyläther umkristallisiert.
Man
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Eine Mischung von 6 g (0, 018 Mol) 1- {2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin und 3 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 50 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3, 25 g (0, 018 Mol) 1- (3-Chlor-1-propenyl) -4-fluorbenzol (OE-OS 1929330) versetzt. Die Mischung wird langsam aufgeheizt und anschliessend 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, ungelöste Teilchen werden abfiltriert, und die Lösung wird anschliessend mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch
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<tb> R <SEP> X <SEP> n <SEP> Salz <SEP> Fp., <SEP> C <SEP>
<tb> R1=4-F,R4=4-F <SEP> -CH2-CH=CH= <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 192-194
<tb> R1=4-F,R4=4-F <SEP> -CH2-CH=CH= <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 211,5-212
<tb> R1=4-CH3O <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal.(1:2) <SEP> 177.5
<tb> Rt=4-F, <SEP> R4=4-F <SEP> -CH2-CH=CH <SEP> 3 <SEP> Mal.(1:2) <SEP> 195.5
<tb> R1=4-Cl,R4=4-Cl <SEP> -CH2-CH=CH <SEP> 2 <SEP> Mal.(1:2) <SEP> 201
<tb> R1=4-CH3 <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal.(1:2) <SEP> 191
<tb> R, <SEP> =4-F-CH2-CH=CH-2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 193
<tb> R1=4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 214
<tb> R1=4-F,R4=4-Cl,R6=2-Cl <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal.(1:2) <SEP> 187
<tb> R2=3-CH3O5R5=3Br <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal.(1:2) <SEP> 182
<tb> - <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Hel <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 212
<tb> R1=4-F,R4=4-F,R6=4-CH3 <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 193,5-194
<tb> R1=4-F,R4=4-F,R6=4-Cl <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 187,5
<tb> R, <SEP> =4-F, <SEP> R, <SEP> =4-F, <SEP>
<tb> R7=2-CH3O,R9-5-CH3O <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 189,0-189,5
<tb> R3=4-F,R4=4-F,R8=4-CH3O <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 186,5-188
<tb> R1=4-F,R4=4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 185-185.5
<tb> R1=4-F,R4=4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 225-226 <SEP>
<tb> R1=4-F,R4=4-F,R8=4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 189
<tb> R1=4-F,R4=4-F,R8=4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 202-203
<tb> R1=4-F,R4=4-F <SEP> -CH2- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 201,5-202,5
<tb> R, <SEP> =4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> HCl(1:2) <SEP> 205-206
<tb> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> Hel <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 223, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R1=4-F,R4=4-F, <SEP> R6=4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 198-198,5
<tb> Rs=4-F <SEP> =4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 206.5-207
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