AT363095B

AT363095B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und deren salzen

Info

Publication number: AT363095B
Application number: AT712579A
Authority: AT
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1976-12-14
Filing date: 1979-11-06
Publication date: 1981-07-10
Also published as: ATA712579A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R,   bis Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyloder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, n den Wert 2 oder 3 hat, X eine Gruppe   (CH.),   in der m für 1, 2,3 oder 4 steht, oder eine Gruppe der   Formel-CH :-CH=CH-,   in der die Methylengruppe mit dem Piperazinrest verbunden ist, darstellt, sowie deren Salzen mit Säuren und quaternären Ammoniumsalzen. 



   In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können R, bis   R g   von geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxygruppen gebildet sein, und diese sollen vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten. In den Verbindungen der Formel (I) sind im Hinblick auf deren pharmakologische Eigenschaften und aus chemischen Erwägungen, wie der einfachen Synthetisierbarkeit oder der leichten Zugänglichkeit von Ausgangsmaterialien, die folgenden Substituenten bevorzugt :
R, bis   R e :   Wasserstoffatome, oder höchstens zwei der Substituenten R, bis   Rs   ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe, beide vorzugsweise in p-Stellung, und die weiteren Substituenten Wasser-   stoffatome.   



     R 7   bis   R. :   Wasserstoffatome, oder einer der Substituenten R7 bis R 9 ein Chlor- oder Fluoratom, vorzugsweise in p-Stellung, und die andern beiden Substituenten Wasserstoffatome. 



   X : Die   Gruppen-CH :-CH=CH- oder (CH s.     n : 2.    



   Spezielle Beispiele für im Hinblick auf ihre pharmakologische Wirksamkeit besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind :   1-[2- (Diphenylmethoxy) -äthyl]-4- (3-phenyl-2-propenyl) -piperazin,   
1- {2-   [ (4-MethoxyphenyD-phenylmethoxy]-äthyl}-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazin,  
1- {2- [ (4-Fluorophenyl)-phenylmethoxy]-äthyl}-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin, 
 EMI1.2 
 sowie deren Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze. 



   Die Herstellung der neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I) erfolgt auf die Weise, dass man ein   Amidderivat   der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 

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 in der   R 1 bis R   9 und n wie oben definiert sind und   X'eine   direkte Bindung, eine Gruppe   (CH),, in   der m die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine   Gruppe -CH=CH- darstellt,   reduziert und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen (I), in denen X eine Trimethylengruppe darstellt, die entsprechende gewonnene Verbindung   (I),   in der X eine Gruppe der Formel   - CH :

  -CH=CH- darstellt,   reduziert und/oder gewünschtenfalls die gebildete Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Quaternisierungsmittel in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt. Vorzugsweise wird die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und unter Verwendung eines Reduktionsmittels durchgeführt. Besonders günstig ist die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid (Chem. Soc. Rev. 5,23-50, 1976) und eine anschliessende Hydrolyse des erhaltenen Zwischenproduktes. 



   Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial benutzte Amidderivat der allgemeinen Formel (II) kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der   R,   bis Rund n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der R, bis R 9, Y und   X'die   oben angeführte Bedeutung haben, vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten, organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol oder Toluol, unter Rückfluss, hergestellt werden. 



   Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X eine Gruppe der Formel   - CH :-CH=CH- darstellt,   zu einer Verbindung der Formel   (I),   in der X eine Trimethylengruppe ist, kann in an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, oder durch Reduktion mit Natriumamalgam erfolgen. Vorzugsweise wird die Reduktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in an sich bekannter Weise mit Säuren in ihre Salze und auch in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden. Beispielsweise können die freien Basen (I) in einem inerten, organischen Lösungmittel, wie Diäthyläther, gelöst werden, und anschliessend erfolgt die Herstellung des gewünschten Säureadditionssalzes,   z. B.   des Maleats oder des Hydrochlorids, durch Ausfällung mit einer Lösung der entsprechenden Säure in Äther. Bei der Herstellung von Salzen mit starken Säuren muss beachtet werden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei PH-Werten unterhalb von 2 zur Zersetzung neigen. 



  Zur Gewinnung von quaternären Ammoniumsalzen wird die freie Base bei leicht erhöhten Temperaturen in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat umgesetzt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit einer pharmakologischen Wirksamkeit, die der des   2-Brom-a-Ergocryptins   (Bromocriptine) entspricht (Martindale, 

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The Extra Pharmacopoeia, 27. Auflage, London 1977, S. 1729). Sie weisen bei einer geringen Toxi- zität eine starke spezifische dopaminergische Aktivität auf und können daher wirksam zur Behand- lung der Parkinson'sehen Krankheit und zur Bekämpfung pathologischer Zustände im Zusammen- hang mit Hyperprolaktinämie (Galaktorrhöe, übermässiger puerperaler Milchfluss, Hypogonadismus,
Infertilität) und mit übermässiger Sekretion von Wachstumshormonen (Akromegalie) verwendet wer- den. 



   Die Verbindungen der Formel (I) haben ferner eine anticholinergische Aktivität, wodurch ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Prakinson'schen Krankheit erhöht wird. Die dopaminergi- sche Wirkung dieser Verbindungen lässt sich sowohl bei Tierversuchen (Stimulierung, Stereotypie, bizarres Sozialverhalten) als auch in vitro (Inhibierung der Dopamin-Wiederaufnahme durch striäre
Synaptosomen) feststellen. 



   Vorzugsweise enthält eine Tagesdosierungseinheit zur oralen Verabreichung bei Erwachsenen (a) bei der Parkinson'schen Krankheit 50 bis 200 mg, (b) bei Akromegalie 20 bis 40 mg und (c) bei den durch Prolaktin bewirkten Krankheitszuständen 5 bis 25 mg Wirkstoff. 



   Die Wirkstoffe können in den üblichen Formen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös. 



   Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulvern, Elixieren, Zäpfchen, Sirupen, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate, hergestellt werden. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : Eine Suspension von   1,   5 g (0, 0375 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml Diäthyl- äther wird tropfenweise mit einer Lösung von 8 g (0, 017 Mol)   1- {2-[Bis- (4-fluorphenyl) -methoxy]-     -äthyll-4- [3- (4-methylphenyl)-1-oxo-2-propenyll-piperazin   in 75 ml Diäthyläther versetzt und gerührt. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend auf   0 C   abgekühlt und mit einem Gemisch von Wasser und Tetrahydrofuran versetzt. Die festen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird durch Zugabe einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.

   Man erhält   1-     {2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- [3- (4-methylphenyD-     - 2-propenyl]-piperazinmaleat (1 : 2)   vom Fp. 193, 5 bis   194, 0 C.   Ausbeute 25%. 



   Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von   16,   6 g (0, 05 Mol)   l- {2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin   in 100 ml wasserfreiem Toluol wird tropfenweise mit einer Lösung von 4, 5 g (0, 025 Mol)   3- (4-Methylphenyl) -2-propenoylchlorid   (Can. J. Chem., 45,1001 bis 1006,1967) in 50 ml wasserfreiem Toluol bei Raumtemperatur versetzt. Die erhaltene Mischung wird 1 h zum Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.

   Man erhält   1-     {2-   [Bis-   (4-fluorphenyl)-methoxy] -äthyl}-4- [3- (4-methylphenyl)-     - l-oxo-2-propenyl]-piperazinmaleat (1 : 1)   vom Fp. 172, 0 bis   172, 5OC.   Als Ausgangsverbindung für das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird das erhaltene Salz in die entsprechende freie Base übergeführt. 



   Beispiel 2 : Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden folgende Ausgangsverbindungen verwendet : a)   1-     {2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4- [3- (4-chlorphenyl)-l-oxo-2-propenyl]-   - piperazin   b) l-   {2- [Bis-   (4-fluorphenyl)-methoxy] -äthyl}-4- [3- (2, 5-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl] -   - piperazin c)   1-   {2- [Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-[3-(4-methoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]- - piperazin. 



   Dabei werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten : 
 EMI3.1 
 

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 c) 1-{2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-äthyl}-4-[3-(4-methoxyphenyl)-2-propenyl]-   - piperazinmaleat (1 : 2)   vom Fp. 186, 5 bis   lssss, ODC ;   Ausbeute 33%. 



   Die Herstellung der Ausgangsverbindungen erfolgt in ähnlicher Weise wie die Herstellung der Ausgangsverbindung gemäss Beispiel 1. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von   5,   2 g 1-{2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-[3-(4-fluorphenyl) -2-propenyl] -piperazin in 150 ml Methanol wird unter Verwendung von 1 g Palladium-aufKohle hydriert. Die erhaltene Mischung wird filtriert und das Filtrat erneut mit der gleichen Menge des Palladiumkatalysators hydriert. Anschliessend wird neuerlich filtriert, worauf das Filtrat eingeengt wird. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ebenfalls eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther auf einen PH-Wert von 2 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von 2-Propanol und Diäthyläther umkristallisiert.

   Man erhält 1-{2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-äthyl-4-[3-(4-flurophenyl)-propyl]- -piperazin-dihydrochlorid vom Fp. 198, 0 bis 198,5 C. Ausbeute 60%. 



   Die in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung kann auf folgende Weise erhalten werden : a)   1- {2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin :  
Eine Mischung von 52, 0 g (0, 6 Mol) Piperazin und 55, 3 g (0, 4 Mol) Kaliumcarbonat in
150 ml Toluol wird unter Rückfluss erhitzt und tropfenweise mit 56, 6 g (0, 2 Mol) Bis-   - (p-fluorphenyD-methyl-2-chloräthyläther   versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung wei- tere 5 h zum Rückfluss erhitzt und anschliessend gründlich mit Wasser gewaschen und ein- geengt. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther versetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol, Dimethyl- formamid und Diäthyläther umkristallisiert.

   Man erhält die angegebene Verbindung vom
Fp. 159 bis   161OC.   b)   1-   {2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin:
Eine Mischung von 6 g (0, 018 Mol)   1-   {2- [Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin und 3 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 50 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur tropfen- weise mit 3, 07 g (0, 018 Mol) l- (3-Chlor-l-propenyl)-4-fluorbenzol (DE-OS 1929330) versetzt. 



   Die Mischung wird langsam aufgeheizt und anschliessend 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Di- äthyläther aufgenommen, ungelöste Teilchen werden abfiltriert, und die Lösung wird an- schliessend mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert. Der gebildete
Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid 
 EMI4.1 
 



   Auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben, sind die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt worden (nicht erwähnte R-Substituenten sind Wasserstoff) : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> X <SEP> n <SEP> Salz <SEP> Fp., <SEP> oC <SEP> 
<tb> B1 <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R4 <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal <SEP> (1:2) <SEP> 192 <SEP> -194
<tb> R1 <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R4 <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 211,5-212
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-CH3 <SEP> O-CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 177, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Rl <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R. <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CHz-CH=CH- <SEP> 3 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 195, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> R1 <SEP> = <SEP> 4-Cl, <SEP> R4 <SEP> = <SEP> 4-Cl <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> :

   <SEP> 2) <SEP> 201
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-CH, <SEP> -CHz-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 191
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-P-CH,-CH=CH-2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 193
<tb> R1 <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 214
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-C1, <SEP> R6 <SEP> = <SEP> 2-Cl <SEP> -CHz <SEP> -CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 187
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> X <SEP> n <SEP> Salz <SEP> Fp., <SEP>  C <SEP> 
<tb> R2 <SEP> = <SEP> 3-CH. <SEP> O, <SEP> Rs <SEP> = <SEP> 3-Br <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> :

   <SEP> 2) <SEP> 182
<tb> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal <SEP> (1:1) <SEP> 191
<tb> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 212
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 185 <SEP> -185,5
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F-CH2-CH2-CH2 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 225-226 <SEP> 
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F. <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 189
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F-CH2-CH=CH-2 <SEP> HCl <SEP> (1 <SEP> :

   <SEP> 2) <SEP> 202-203 <SEP> 
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 201,5-202,5
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 205 <SEP> -206
<tb> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 223,5
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F-CH2-CH2-CH,-2 <SEP> HC1 <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 198-198, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> R. <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 206,5-207
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI5.2 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

in der R1 bis R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyloder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, n den Wert 2 oder 3 hat, X eine Gruppe (CH) , in der m für 1, 2, 3 oder 4 steht, oder eine Gruppe der Formel-CH2-CH=CH-, in der die Methylengruppe mit dem Piperazinrest verbunden ist, darstellt, sowie deren Salzen mit Säuren und quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidderivat der allgemeinen Formel EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6> in der R, bis R, und n wie oben definiert sind und X'eine direkte Bindung, eine Gruppe (CH,) i, in der m die oben angegebene Bedeutung hat, oder eine Gruppe -CH=CH- darstellt, reduziert und gegebenenfalls zur Herstellung von Verbindungen (I),

in denen X eine Trimethylengruppe darstellt, die entsprechende gewonnene Verbindung (I), in der X eine Gruppe der Formel - CH 2 -CH=CH- darstellt, reduziert und/oder gewünschtenfalls die gebildete Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Quaternisierungsmittel in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit Lithiumaluminiumhydrid durchführt und das erhaltene Zwischenprodukt anschliessend hydrolysiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion einer EMI6.1 Hydrierung bewirkt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Platin, Palladium oder Raney-Nickel verwendet.