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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
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in der R, 1 bis R 9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkyloder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, n den Wert 2 oder 3 hat, X eine Gruppe (CH,,). in der m für 1, 2,3 oder 4 steht, oder eine Gruppe der Formel-CH-CH=CH-, in der die Methylengruppe mit dem Piperazinrest verbunden ist, darstellt, sowie deren Salzen mit Säuren und quaternären Ammoniumsalzen.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können R 1 bis Rg von geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxygruppen gebildet sein, und diese sollen vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten. In den Verbindungen der Formel (I) sind im Hinblick auf deren pharmakologische Eigenschaften und aus chemischen Erwägungen, wie der einfachen Synthetisierbarkeit oder der leichten Zugänglichkeit von Ausgangsmaterialien, die folgenden Substituenten bevorzugt :
R1 bis R6 : Wasserstoffatome, oder höchstens zwei der Substituenten R - R ein Fluoratom
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R7 bis Hg ein Chlor- odern : 2.
Spezielle Beispiele für im Hinblick auf ihre pharmakologische Wirksamkeit besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind :
1- [2- (Diphenylmethoxy)-äthyol]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin,
1- {2- [ (4-Methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-äthyl)-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin,
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Die Herstellung der neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I) erfolgt auf die Weise, dass man ein Methanderivat der allgemeinen Formel
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in der R, bis R die oben angeführte Bedeutung haben und A eine Hydroxylgruppe, ein Halogen-
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in der R7'R., R 9'X und n wie oben definiert sind und B folgende Bedeutungen hat :
a) Sofern A eine Hydroxylgruppe darstellt, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom, b) sofern A ein Halogenatom darstellt, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OM, wobei
M wie oben definiert ist, c) sofern A die Gruppe-OM darstellt, ein Halogenatom, umsetzt und gegebenenfalls zur Her- stellung von Verbindungen (I), in denen X eine Trimethylengruppe darstellt, die ent- sprechende gewonnene Verbindung (I), in der X eine Gruppe der Formel-CH-CH=CH-dar- stellt, reduziert und/oder gewünschtenfalls die gebildete Verbindung mit einer anorgani- schen oder organischen Säure in ein Salz oder mit einem Quaternisierungsmittel in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.
In der allgemeinen Formel (II) ist A im Falle eines Halogenatoms vorzugsweise Chlor oder Brom, und M steht vorzugsweise für Kalium oder Natrium.
In den meisten Fällen ist es bevorzugt, die Umsetzung in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchzuführen, beispielsweise in Benzol oder Toluol. In manchen Fällen, insbesondere wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein Benzhydrylchlorid ist, erfolgt die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind weiterhin, sofern A und auch B jeweils für eine Hydroxylgruppe stehen : Umsetzung unter vermindertem Druck und in Gegenwart einer bei der Umsetzungstemperatur nicht flüchtigen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure ; sofern A und B eine Hydroxylgruppe darstellen und der jeweilige andere Rest ein Halogenatom bedeutet : die Verwendung des Piperazinderivates (III) im Überschuss oder die Benutzung einer andern Base, wie Natriumcarbonat oder ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 2- (Piperazin-1-yl) -äthanol oder 3- (Piperazin-l-yl)-propanol mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
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in der X'eine direkte Bindung oder eine Gruppe-CH-,-CH-CH-oder-CH=CH-darstellt und R 7, R, und Rg die oben angeführte Bedeutung haben, und anschliessende Reduktion der gebildeten Verbindung hergestellt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem inerten, organischen Lösungsmittel.
Das Piperazin wird mit dem Aldehyd (IV) vorzugsweise unter reduzierenden Bedingun- gen, wie. sie besonders günstig durch eine katalytische Hydrierung erzielt werden, beispielsweise mit
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Raney-Nickel als Katalysator, oder unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid, umgesetzt. Gewünschtenfalls kann in der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R,, R,, R g. n und X die oben erwähnte Bedeutung haben, die Hydroxylgruppe in ein Halogenatom oder einen Rest-OM, worin M wie oben definiert ist übergeführt werden.
Die Überführung der Hydroxylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in ein Halogenatom kann durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid, die Überführung in eine Gruppe-OM durch Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Alkalimetall oder einem Alkalimetallhydrid, in Lösung oder in Suspension in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, erfolgen.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der X eine Gruppe der Formel
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kann in an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, oder durch Reduktion mit Natriumamalgam erfolgen. Vorzugsweise wird die Reduktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise mit Säuren in ihre Salze und auch in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden. Beispielsweise können die freien Basen (I) in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gelöst werden, und anschliessend erfolgt die Herstellung des gewünschten Säureadditionssalzes, z. B. des Maleats oder des Hydrochlorids, durch Ausfällung mit einer Lösung der entsprechenden Säure in Äther. Bei der Herstellung von Salzen mit starken Säuren muss beach- tet werden, dass die Verbindungen der Formel (I) bei p.-Werten unterhalb von 2 zur Zersetzung neigen.
Zur Gewinnung von quaternären Ammoniumsalzen wird die freie Base bei leicht erhöhten
Temperaturen in einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie Aceton, beispielsweise mit einem
Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat umgesetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe mit einer pharma- kologischen Wirksamkeit, die der des 2-Brom-a-Ergocryptins (Bromocriptine) entspricht (Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27. Auflage, London 1977, S. 1729). Sie weisen bei einer geringen Toxizität eine starke spezifische dopaminergische Aktivität auf und können daher wirksam zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und zur Bekämpfung pathologischer Zustände im Zusammenhang mit Hyperprolaktinämie (Galaktorrhöe, übermässiger puerperaler Milchfluss, Hypogonadismus, Infertilität) und mit übermässiger Sekretion von Wachstumshormonen (Akromegalie) verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) haben ferner eine anticholinergische Aktivität, wodurch ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Parkinson'sehen Krankheit erhöht wird. Die dopaminergische Wirkung dieser Verbindungen lässt sich sowohl bei Tierversuchen (Stimulierung, Stereotypie, bizarres Sozialverhalten) als auch in vitro (Inhibierung der Dopamin-Wiederaufnahme durch striäre Synaptosomen) feststellen.
Vorzugsweise enthält eine Tagesdosierungseinheit, zur oralen Verabreichung bei Erwachsenen (a) bei der Parkinson'schen Krankheit 50 bis 200 mg, (b) bei Akromegalie 20 bis 40 mg und (c) bei den durch Prolaktin bewirkten Krankheitszuständen 5 bis 25 mg Wirkstoff.
Die Wirkstoffe können in den üblichen Formen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös.
Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arzneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulvern, Elixieren, Zäpfchen, Sirupen, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate, hergestellt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :
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erhitzt. Nach Abkühlen auf 1000C wird die Reaktionsmischung in Wasser eingebracht und mit Di- äthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 60 C getrocknet. Eine dünnschichtchromatographische Analyse ergab noch die Anwesenheit des als Ausgangsverbindung verwendeten Piperazinderivats. Zur
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und Dimethylformamid umkristallisiert.
Man erhält 1- {2- [Bis (4-chlorphenyl) -methoxy] -äthyl} -4- (3- phenyl-2-propenyl) -piperazinmaleat (1 : 2) vom Fp. 201 C. Ausbeute 45%.
Beispiel 2 : Beispiel l wird wiederholt, jedoch werden unter Verwendung geeigneter entspre-
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Rpe-CH-CH=CH-und n hat den Wert 2) :
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Fp., <SEP> C <SEP> Reinigungs- <SEP> Ausbeute
<tb> verfahren
<tb> 4-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 191 <SEP> a <SEP> 75%
<tb> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 193 <SEP> a <SEP> 65%
<tb> 4-F <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> 2-Cl <SEP> 187 <SEP> b <SEP> 15%
<tb> H <SEP> 3-CH3O <SEP> H <SEP> 3-Br <SEP> H <SEP> 182 <SEP> B <SEP> 15%
<tb>
a) Kristallisation aus einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid. b) Nach der Trocknung werden die Ätherextrakte durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt.
Der verbliebene Rückstand wird unter Verwendung einer mit Kieselgel gefüllten
Säule und eines Gemisches von Chloroform, Äthylacetat, Methanol und Ammoniak (50 : 50 : l : 0, 2) als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Die gereinigte Fraktion wird anschliessend mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther versetzt. Der ausge- fällte Niederschlag wird dann aus einer Mischung von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.
Beispiel 3 : Eine Mischung von 5 g (0, 02 Mol) 4-(3-Phenyl-2-prophenyl)-1-piperazinäthanol (c. A. 63 P 5660f), 4 g (0, 02 Mol) 4-Fluorbenzhydrol in 100 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid wird mit 8 g Toluol-p-sulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 h zum Rückfluss erhitzt und gerührt, wobei das gebildete Wasser azeotropisch abdestilliert wird. Das entstandene Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und un eine verdünnte Ammoniaklösung eingebracht. Die organische Phase wird abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung einer mit Kieselgel gefüllten Säule und einer Mischung von Chloroform/Äthylacetat/Methanol/Ammoniak (25 : 25 : 1 : 0, 5) als Elutionsmittel gereinigt.
In der erwünschten Fraktion erfolgt die Umwandlung in das Maleat durch Zugabe einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1- {2-[4-Fluorphenyl)-phenylmethoxy]-äthyl}-4-(3-phenyl- -2-propenyl)-piperazinmaleat (1 : 2) vom Fp. 193 C. Ausbeute 12%.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 0, 7 g (0, 03 Mol) Natrium in 100 ml Methanol wird mit 7, 5 g (0, 03 Mol) 4-(3-Phenyl-2-propenyl)-1-piperazinäthanol versetzt. Danach wird aus der erhaltenen Rreaktionsmischung das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Zur azeotropen Entfernung des noch vorhandenen Methanols werden etwa 25 ml Xylol abdestilliert. Anschliessend wird die Mischung unter Rückfluss erhitzt und während 1 h tropfenweise mit einer Lösung von 6, 5 g (0, 03 Mol) 4-Methylbenzhydrylchlorid in 50 ml Xylol versetzt. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt.
Der Rückstand wird in Diäthyläther ge-
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löst und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit warmem Wasser gerührt, um noch vorhandenes, als Ausgangsverbindung verwendetes Amin zu entfernen. Anschliessend wird die Ver-
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1- {2-L (4-Methylphenyl)-phenylmethoxy]-äthyll-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazinmaleat (1 : 2)Fp. 191 C. Ausbeute 25%.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 10 g (0, 05 Mol) 4-Methylbenzhydrol in 100 ml wasserfreiem Xylol wird mit 2 g einer 60%igen Mischung von Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min unter Rückfluss erhitzt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von
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versetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend weitere 3 h zum Rückfluss erhitzt, dann abge- kühlt und in Wasser eingebracht. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewa- schen und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel) unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat/Methanol/Ammoniak (25 : 25 : 1 : 0, 5) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 1- {2- [ (4-MethylphenyD-phenylmethoxy]-äthyl}-4- (3-phenyl-2-propenyl)-piperazin.
Ausbeute 7%.
Beispiel 6 : Die gemäss Beispiel 3 erhaltene Verbindung wird durch Versetzen mit einer ver- dünnten Ammoniaklösung in die freie Base übergeführt und diese mit einer Lösung von Chlorwas- serstoff in Diäthyläther versetzt. Das gebildete Dihydrochlorid wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 214 C. Ausbeute 60%.
Beispiel 7 : 9, 5 g (0, 036 Mol) 4- [3- (4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-1-piperazinäthanol und
3, 7 g (0, 018. Mol) Benzhydrylchlorid werden 30 min auf 1600C erhitzt. Anschliessend wird die Mischung auf 100 C abgekühlt, in 150 ml Wasser eingebracht und mit Diäthyläther extrahiert. Die
Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert. Das Rohprodukt wird zur Freisetzung der Base mit verdünntem Ammoniak digeriert. Die freie Base wird dann säulenchromatographisch unter Verwendung einer mit Kieselgel gefüllten Säule und eines Gemisches von Chloroform und Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt.
Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt, und der Rückstand wird in einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird durch langsamen Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther auf einen PH-Wert von 2, 5 angesäuert. Nach weiterer Diäthylätherzugabe kristallisiert das 1- [2- (Diphenylmethoxy)-äthyl]-4- [3- (4-fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin-dihydrochlorid vom Fp. 205 bis 206 C aus. Ausbeute 33%.
Die Ausgangsverbindung kann auf folgende Weise erhalten werden :
Eine Mischung von 13 g (0, 1 Mol) 1-Piperazinäthanol, 15 g (0, 11 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ml Äthanol wird mit 16, 2 g (0, 1 Mol) 4-Fluorcinnamoylchlorid versetzt und 3 h lang zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und dekantiert. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand bei 170 bis 173 C/0, 26 mbar destilliert.
Beispiel 8 : Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch wird als Ausgangsverbindung das 4- (3-Phenyl- propyl)-l-piperazinäthanol verwendet. Ferner wird als Rohprodukt, das durch Umsetzung mit verdünntem Ammmoniak in die freie Base umgewandelt wird, das entsprechende Maleat an Stelle des Dihydrochlorids hergestellt. Die weitere säulenchromatographische Reinigung der freien Base wird gemäss Beispiel 7 durchgeführt. Man erhält das 1-[ [2- (Diphenylmethoxy)-äthyl]-4- (3-phenylpropyl)- piperazin-dihydrochlorid vom Fp. 223, 5 C. Ausbeute 32%.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt gemäss Beispiel 7. Kp. 160 bis 169 C/0, 93 mbar.
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:phenyl) -2-propenyl ] -piperazin in 150 ml Methanol wird unter Verwendung von 1 g Palladium-aufKohle hydriert. Die erhaltene Mischung wird filtriert und das Filtrat erneut mit der gleichen Menge des Palladiumkatalysators hydriert. Anschliessend wird neuerlich filtriert, worauf das Filtrat eingeengt wird. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ebenfalls eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und durch Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther auf einen PH-Wert von 2 angesäuert.
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Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus einer Mischung von 2-Propanol und Diäthyl- äther umkristallisiert. Man erhält 1-{2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-([3-(4-fluorphenyl)- propyl} -piperazin-dihydrochlorid vom Fp. 198, 0 bis 198, 5 C. Ausbeute 60%.
Die bei diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung kann auf folgende Weise erhalten werden : a)1- {2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl]-piperazin;
Eine Mischung von 52, 0 g (0, 6 Mol) Piperazin und 55, 3 g (0, 4 Mol) Kaliumcarbonat in
150 ml Toluol wird unter Rückfluss erhitzt und tropfenweise mit 56, 6 g (0, 2 Mol) Bis- (p-fluorphenyl)-methyl-2-chloräthyläther versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung wei- tere 5 h zum Rückfluss erhitzt und anschliessend gründlich mit Wasser gewaschen und ein- geengt. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther versetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol, Dimethyl- formamid und Diäthyläther umkristallisiert.
Man erhält die angegebene Verbindung vom
Fp. 159 bis 161 C. b) 1- {2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-4-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin:
Eine Mischung von 6 g (0, 018 Mol) 1- {2- [Bis- (4-fluorphenyl)-methoxy]-äthyl}-piperazin und 3 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 50 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur tropfen- weise mit 3, 25 g (0, 018 Mol) 1-(3-Chlor-1-propenyl)-4-fluorbenzol (DE-OS 1929330) ver- setzt. Die Mischung wird langsam aufgeheizt und anschliessend 3 h unter Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in
Diäthyläther aufgenommen, ungelöste Teilchen werden abfiltriert, und die Lösung wird anschliessend mit einer Lösung von Maleinsäure in Diäthyläther angesäuert. Der gebildete
Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1-{2-[Bis-(4-flurophenyl)-methoxy]-äthyl}-4-[3-(4-fluorphenyl)- -2-propenyl]-piperazinimalteat (1:2) vom Fp. 189, 0 C. Ausbeute 40%.
Auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben, sind die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt worden (nicht erwähnte R-Substituenten sind Wasserstoff) :
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<tb>
<tb> R <SEP> X <SEP> n <SEP> Salz <SEP> Fp., <SEP> C
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R4 <SEP> = <SEP> 4-F-CH2-CH <SEP> = <SEP> CH-2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 192-194 <SEP>
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH. <SEP> -CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 211,5-212
<tb> R <SEP> t <SEP> = <SEP> 4-CH, <SEP> O <SEP> -CH. <SEP> -CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 177, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 3 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 195, <SEP> 5 <SEP>
<tb> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 1) <SEP> 191
<tb> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> Hel <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 212
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R4 <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R, <SEP> = <SEP> 4-CH,-CH2-CH <SEP> = <SEP> CH-2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 193, <SEP> 5- <SEP> 194 <SEP>
<tb> R <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> Re <SEP> = <SEP> 4-CI <SEP> -eH <SEP> -eH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 187, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F,
<tb> R7 <SEP> =2-CH3O, <SEP> R9=5-CH3O <SEP> -CH2-CH=CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 189.0-189.5
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R8 <SEP> = <SEP> 4-CH, <SEP> O <SEP> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> Mal.(1:2) <SEP> 186.5-188
<tb> R <SEP> = <SEP> 4-F. <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F-CH2-CH2-CH-2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> : <SEP> 2) <SEP> 185- <SEP> 185, <SEP> 5 <SEP>
<tb> R, <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 225-226
<tb> R@ <SEP> =4-F, <SEP> R4 <SEP> = <SEP> 4-F, <SEP> R <SEP> = <SEP> 4-F-CH <SEP> -CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1 <SEP> :
<SEP> 2) <SEP> 189
<tb> R, <SEP> =4=F, <SEP> R4 <SEP> =4-F, <SEP> R8 <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH <SEP> = <SEP> CH- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 202-203
<tb> R1 <SEP> =4-F, <SEP> R4 <SEP> =4-F <SEP> -CH2- <SEP> 2 <SEP> Mal. <SEP> (1:2) <SEP> 201,5-202,5
<tb> R, <SEP> =4-F. <SEP> R4 <SEP> =4-F, <SEP> R8 <SEP> = <SEP> 4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> HCl(1:2) <SEP> 198-198,5
<tb> R6=4-F <SEP> -CH2-CH2-CH2- <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> (1:2) <SEP> 206.5-207
<tb>