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PATENTANSPRÜCHE 1. Piperazinderivate der Formel I
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in der die Reste R1 bis Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. oder Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoftatomen bedeuten, n den Wert 2 oder 3 hat, X einen Rest (CH2)m darstellt, in dem m den Wert 1,2,3 oder 4 hat. oder eine Gruppe der Formel -CH2-CH=CHbedeutet, in der die Methylengruppe mit dem Piperazinrest verbunden ist, sowie deren Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 bis R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellen und X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 bis R6 Wasserstoffatome darstellen.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass höchstens zwei der Reste R bis R6 ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe und die weiteren Reste Wasserstoffatome darstellen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Fluor- oder Methoxysubstituenten in p-Stellung befinden.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet. dass sämtliche Reste RT bis Rs Wasserstoffatome darstellen.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R bis Rein Chlor- oder Fluoratom und die übrigen beiden Reste Wasser- stoffatome darstellen.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Chlor- oder Fluoratome in p-Stellung befinden.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet. dass X eine l'ropenyi- oder Tri methylengrunpe darstellt.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet. dass n den Wert 2 haut.
i 1. 1-[2-( Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-( 3-piien', 1-2-propenyl)-piperazin sowie dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
12. 1-[2-[(4-Methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-ethyl]-4-(3phenyl-2-propenyl)-piperazin sowie dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
13. 1-[2-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethoxy]-ethyl 11-4- 3- phenyl-3-propenyl)piperazin sowie dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
14. 1-[2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy-ethyl]-ethyl-4-(3-phenyl 2-propenyl)-piperazin sowie dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
15. 1-[2-1[ Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin sowie dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
16. 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[-3-(4-chlorphenyl)-2-propenyl]-piperazin sowie dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
17. 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazin sowie dessen Salze mit Säuren und quaternäre Ammoniumsalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
18. Arzneimittel. enthaltend eine Verbindung der Formel 1.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Ausdrücke niedere Alkyl- und niedere Alkoxyreste bedeuten unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasser- stoffreste mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen. In den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind im Hinblick auf deren pharmakologische Eigenschaften und aus chemischen Erwägungen, wie der einfachen Synthetislerbarkeit oder der leichten Zugänglichkeit von Ausgangsmaterialien. die nach- stehenden Reste bevorzugt: R bis R6: Wasserstoffatome, oder höchstens zwei der Reste R1 bis R6 ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe, beide vorzugsweise in p-Stellung, und die weiteren Reste Wasserstoff- atome.
R7 bis R9: Wasserstoffatome, oder einer der Reste R7 bis R9 ein Chlor- oder Fluoratom, vorzugsweise in p-Stellung, und die anderen heiden Reste Wasserstoffatome.
X: Die Gruppen -CH2-CH=CH oder (CH2)3.
n: 2
Spezielle Beispiele für im Hinblick auf ihre pharmakologische Wirksankeit besonders bervorzugre erfindungsgemässe Verbindungen sind:
1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl) piperazin.
1-[2-[(4-Methoxyphenyl)-phenylmethoxy]-ethyl]-4-(3-phenyl
2-propenyl)-piperazin.
1-[2-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethoxy]-ethyl]-4-(3-phenyl-2
propenyl)-piperazin, 1-[2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin.
1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin, 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-chlorphenyl)-2-propenyl]-piperazin, und 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-(3-phenyl propyl)-piperazin, sowie deren Salze mit Säuren und quaternäre Ammonium- salze.
Die Herstellung der erfindugsgemässen Piperazinderivate der Formel I kann z.B. durch Umsetzung eines Etherderivats der Formel 11
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in der Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder einen anderen Säurerest eines reaktiven Esters darstellt, beispielsweise einen'Toluol-p-sulfonyiosy- rest. und die Reste R1 bis R6 und n die in Anspruch i angegebene Bedeutung haben, mit einem Piperazinderivat der Formel 111
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in der die Reste R-, R8, R9 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erfolgen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der beiden Umsetzungpro- dukte unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Methylisobutylketon.
Infolge seines polaren Charakters ist die Verwendung des letzteren Lösungsmittels besonders bevorzugt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base. beispielsweise Kaliumcarbonat oder einem tertiären Amin. wie Triethylamin, durchgeführt, und, sofern Y in der verfahrensgemäss eingesetzen Verbindung der Formel 11 ein Chlor- oder Bromatom darstellt. unter Zugabe von Kaliumjodid.
Die verfahrengemäss eingesetzten Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise durch Ln.lset- zung von 1-Formylpiperazin mit einer Verbindung der Formel 1 IV
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in der 14-. R. R9, X und Y die vorstehende Bedeutung haben.
und durch anschliessende Entfernung der Formylgruppe in der entstandenen Verbindung. beispielsweise nach dem in J.
Med. Chem. 1968. 11(4).801 bis 804 angegebenen Verfahren, d.h. durch Behandlung mit 30prozentiger wässriger Natronlauge und mehrstündiges Erhitzen des entstandenen Gemisches auf 90 bis 100 C. hergestellt werden.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Piperazinderivate III können auch durch Umsetzung von vorzugsweise überschüssigem Piperazin mit einem Aldehyd der Formel V
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in der X' eine Bindung anzeigt, oder eine Gruppe CH2-, -CH-CH oder-CH=CH- und die Reste RT, RS und Ru die vorstehende Bedeutung haben, und anschliessende Reduktion der entstandenen Verbindung hergestellt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel. Die Umsetzung des Piperazins mit dem Aldehyd Verfolgt vorzugsweise unter reduzierenden Bedingungen, wie sie vorzugsweise bei einer katalytischen Hydrierung erzielt werden, beispielsweise mit Raney-Nickel als Katalysator, oder unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid.
Die Herstellung der Piperazinderivate 1 kann z.B. auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
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in der die Reste R bis Rh die vorstehende Bedeutung haben und A eine Hydroxylgruppe' ein Halogenatom. vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder einen Rest -OM darstellt, worin N1 einen Alkalimetallrest, vorzugsweise ein Kaliumoder Natriumatom, bedeutet.
mit einer Verbindung der Formel Vll erfolgen,
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in der R7, R8, R9, n und X die vorstehende Bedeutung haben und der Rest B (a) sofern A eine Hydroxylgruppe darstellt, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder (b) sofern A ein Halogenatom darstellt, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe-OM bedeutet, wobei M die vorstehende Bedeutung hat oder, (c) sofern A die Gruppe-OM darstellt, ein Halogenatom bedeutet.
In dem mersten Fällen ist es bevorzugt, die Umgesetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, beispielsweise in Benzol oder Toluol. In manchen Fällen, insbesondere wenn die Verbindung der Formel VI ein Benzhydrylchlorid darstellt, kann die Umzetzung auch ohne Lösungsmittel erfolgen.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen sind weiterhin. sofern A und B beide liydroxyigrunpeii darstellen: Umsetzung unter vermindertem Druck und in Gegenwart einer bei der Umsetzungstemperatur nicht flüchtigen Säure. beispielsweise p-Toluolsullonsäure: sofern A oder B eine Hydroxylgruppe darstellen und der jeweilige andere Rest ein Halogenatom bedeutet: die Verwendung des verfahrensgemäss eingesetzten Piperazinderivates VII im Uberschuss oder einer anderen Base, wie Natriumcarbonat oder einem tertiären Amin, z.B.
Triethylamin.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der Formel VII können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 2-( Piperazin- I -yl)-ethanol oder 3-(Piperazin- l-yl)- propanol mit einem Aldehyd der Formel V und durch anschliessende Reduktion der entstandenen Verbindung in ähnlicher Weise wie vorstehend bei der Herstellung der verfahrensgemäss eingesetzten Piperazinderivate III beschrieben, und gewünschtenfalls durch Umwandlung der Hydroxylgruppe in der entstandenen Verbindung der Formel VIII
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in der R7, Rx, Rs, n und X die vorstehende Bedeutung haben, in ein Halogenatom oder einen Rest -OM, worin M die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppen in den Verbindungen der Formel VIII in ein Halogenatom kann durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid erfolgen.
Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in einen Rest -OM kann durch Umsetzung der Verbindungen der Formel VIII mit einem Alkaliinctall oder einem Alkalimetallhydrid, in Lösung oder in Suspension in einem inerten oganischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. erfolgen.
Die Herstellung der er ï ndungsgemässen Piperazinderivate der Fonnel i kann weiterhin z.B. durch Umsetzung eines Piperazinderivats der Formel IX
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in der R1 bis Rb und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IV oder Verfolgen und, sofern man das Piperazinderivat IX mit der Verbindung der Formel V umsetzt, durch Reduktion des entstandenen Zwischenprodukts in an sich bekannter Weise
Die Umsetzung der verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen IX und IV wird vorzugsweise unter den vorstehend für die Umsetzung des Etherderivats der Formel II mit einem Piperazinderivat der Formel III beschriebenen Bedingungen durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IX mit V wird vorzugsweise unter den vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel III durch Umsetzung von Piperazin mit einem Aldehydderivat der Formel V angegebenen Bedingungen durchgeführt.
Die Herstellung der erfindungsgemässen Piperazinderivate der Formel I kann weiterhin z.B. durch Reduktion eines Amidderivats der Formel X
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in der R1 bis R < v, n und X die vorstehende Bedeutung haben.
unter Anwendung bekannter Massnahmen zur Reduktion von Amiden und durch anschliessende Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Durchführung der Reduktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran und unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumalu- miniumhydrid (Chem. Soc. Rev. 5. 23-50, 1976).
Die Herstellung des verlahrensgemäss eingesetzten Amidderivats X kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI
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in der Rest R10 einen niederen Alkylrest vorzugsweise eine Slethyi- oder Ethyigruppe bedeutet und die anderen Reste sowie n die vorstehende Bedeutung haben mit einer Verbindung der Formel 111, Vorugsweise durcn Erhitzen der beiden Umsetzungspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluss, beispielsweise in Benzol oder Xylol, erfolgen.
die erfidungsgemässen Piperazinderivate der Formel 1, in der N keinen Nlethylenrest darstellt, können zudem z. B.
durch Reduktion eines Amidderivats der Formel XII
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in der die Reste Ri bis Rs und n und X' die vorstehende Bedeutung haben. unter Anwendung bekannter Mass- nahmen zur Reduktion von Amiden und durch anschliessende Hydrolyse des entstandenen Zwischenprodukts, herge- stellt werden. Vorzugsweise werden hierbei die vorstehend bei der Reduktion der Amidderivate der Formel X beschriehenen Reaktionsbedingungen eingehalten.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der Formel XII können in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formel IX durch Umsetzung mit einer Verbin dung der Formel XIII
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in der R7 bis Rs. Y und X' die vorstehende Bedeutung haben, vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluss, beispielsweise in Benzoi oder Toluol. hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemässen $Salze $Beispielsweise $Diethylether.
der Formel 1, in der X eine Trimethylengruppe darstellt, kann z.B durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung, in der X eine Gruppe der Formel -CH-CH=CH- bedeutet, erfolgen. Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise durch Hydrierung in Gegenwart eines NIetaiikatalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel oder durch Redukion mit Natriumamalgam erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die
Reduktion in einem organischen Lösungsmittel. wie Ethanol.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren und in die quaternären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Beispielsweise können die freien weisen 1 in einem inerten organischen Lösungsmittel. wie Diethylether gelöst werden.
Anschliessend kann die Herstellung des erwünschten Säureadditionssalzes, z.B. des Maleats oder des Hydrochlorids, durch Ausfällung mittels Zugabe einer Lösung der entsprechenden Säure in Ether erfolgend Bei cer Herstellung von Salzen mit starken säuren muss beachtet z. erden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen bei pH-Werten unterhalb von 2 zur Ersetzung neigen. Zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen wird die freie Base z.B. bei leicht erhöhten Temperaturen in einem poiarcll organischen Lösungsmittel, wie Aceton, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat umgesetzt.
I)ie Verbindungen der Erfindung sinu , wertvolle Ar'nei- stoffe mit einer pharmakologischen Wirksamkeit, die der des 2-Brom-α-Ergocryptins (Bromocriptine) entspricht (Martinduale the Extra Pharmacopoeia, 27. Auflage. London 1977, S.
1729). Sie weisen bei einer geringen Toxizität eine starke spezifische dopaminergische Aktivität auf und können daher wirksam zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit und zur Bekämpfung pathologischer Zustände im Zusammenhang mit Hyperprolaktinämie (Galaktorrhoe, übermässiger puerperaler Milchfluss, Hypogonadismus, Infertilität) und mit übermässiger Sekretion von Wachstumshormonen (Akromegalie) eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Erfindung weisen auch eine anticholinergische Aktivität auf, wodurch ihre Wirksamkeit bei der Bekämpfung der Parkinson'schen Krankheit erhöht wird.
Die dopaminergische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen lässt sich sowohl bei Tierversuchen (Stimuiierung, Stereotypie, bizarres Sozialverhalten) als auch in vitro ( Inhibierung des Dopamin re-uptake durch striäre Synaptosomen) feststellen.
Vorzugsweise enthält eine Tagesdosierungseinheit zur oralen Verabfolgung bei Erwachsenen (a) bei der Parkinson'schen Krankheit: 50 bis 200 mg, (b) bei Akromegalie: 20 bis 40 mg und (c) bei den durch Prolaktin bewirkten Krankheitszuständen: 5 bis 25 mg Arzneistoff.
Die Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral, aber auch parenteral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös.
Bei der Verwendung der Arzneistoffe zur Herstellung von Arneimitteln können diese in Form von Tabletten, Pillen, Suspensionen, Pulver, Elixieren, Zäpfchen, Sirup, abgefüllt in Kapseln oder als Injektionspräparate hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemüssen Verbindungen.
Beispiel I
Ein Gemisch von 10.45 g (ù,052 Mol) l-Cinnamoylpiperazin, 29,2 g (0.104 Mol) Bis-(p-fluorphenyl)-methyl-2chlorethylether, 12,5 g (0,09 Mol) Kaliumcarbonat. 2 g(0,12 Nlol) Kaliumjodid und 250 ml Methylisobutylketon wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt. Anschliessend wird der iiückstand mit Wasser und Diethylether versetzt. Die Etherphase wird abgetrennt. über Natriumsulfat getrocknet und bis rur sauren Reaktion mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether versetzt.
Der entstandene Niderschlage wird abfiltriert unrl aus ciiiem Gemisch @ on Ihoprop! lalkohol und Diethylether umkristallisiert. Es wird das 1-{2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxyethyl]}-4-(3-phenylprop-2-enyl)-piperazin maleat (1:2) vom F. 192 bis 194 C erhalten. Das Hydrochlorid-Salz (1:2) schmilzt 211.5 bei 212 C.
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden anstelle des Bis (p-fluorphenyl)-methyl-2-chlorethylethers äquivalente Mengen entsprechend geeigneter Ausgangsverbindungen eingesetzt. Man erhält die nachstehenden erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wie sie nus nachstehender Tabelle hervorgehen: R1 R: R4. R5 X n F@ C Lösungs
R4. R7. mittel
R8. R9 zum
Auskri stalli seren 4-CH3O H H -CH2-CH=CH- 2 177,5 a 4-F 4-FH -CH2-CH=CH- 3 195,5 b a = Dimethylformamid und Methanol b = Dimethylformamid und Diethylether
Beispiel 3 Ein Gemisch von 1 g (0,003 Mol) 1[2-[Bis-(4-fluorphenyl).
methoxy]-ethyl]-piperazin. 0,4g (0,003 Mol) 3-Phenyl-2-propenal, 0,2 g Natriumcyanoborhydrid und 15 ml Methanol wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Gemisch mit 14 ml 0,5 n Salzsäure ersetzt und eine weitere Stunde bei umgebungstemperatur gerührt. Danach wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Natronlzuge alkalisch gemacht und anschliessend mit Diether extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet worauf sie mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether versetzt werden. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristalisiert.
Man erhält 1-[2-[Bis-(p-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-cinnamoylpiperazinmaleat (1:2) vom F. 192 bis 194 C.
Die Herstellug de Ausgangsverbindung 1-[2-[Bis-(4fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-piperazin erfolgt gemäss dem nachstehenden Verfahren:
Ein Gemisch von 52.0 g (0,6 Mol) Piperazin und 55.3 g (0,4 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Toluol wird unter Rückfluss erhitzt mit 56,6 g (0,2 Mol) Bis-(p-fluorphenyl)-methyl-2chlorethylether tropfenweise vesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird anschliessend gründlich mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether versetzt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem
Gemisch von Methanol. Dimethylformamid und Diethylether umkristallisiert. Man erhält die vorstehend angegebene Ausgangsverbindung von F. 159 bis 161 C.
Beispiel 4.
Ein Gemisch von 62,0 g (2 Mol) 1-(3-Phenyl-2-propenyl 1-piperazinethanol @ @. DE-OS 1 @@1 02@) und 2,7 g (0,06 Mol) 4,4'-Dichlorobenzhydrylchlorid wird 30 Minuten auf 160 C erhitzt. Nach de Abköhlung auf 100 C wird das Reaktionsgemisch in Wasser angebracht und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die entstandene Lösung wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether angesäuert. Der enstandene Niederschlag wird abfiltriert und unter verminderten Druck bei 60 C getrocknet. Eine dünnschichtchromatographische Analyse ergab noch die Anwe senheit des als Ausgangsverbindung eingesetzten Pipera zinderivats. Zur Entfernung dieser Ausgangsverbindung wird die erhaltene Verbindung mit Wasser versetzt neuber etwa 50 C geführt.
Der Niederschlag wird wiederum abfil triert, getrocknet und aus einem Gemisch von Methanol und
Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhalt 1-[2 [Bis-(4-chlorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-(3-phenyl-2-pro penyl)-piperazinmaleat (1:2) vom F. 201 C.
Beispiel 5
Beispiel 4 wird widerholt, jedoch werden unter Verwen dung geeigneter entsprechender Ausgangsverbindungen die in nachstehender Tabelle angegebenen erfindungsgemässen
Verbindungen hergestellt (R2, R4, R5, R7, R8 und R9 stellen Wasserstoffatome der X bedeutet die Gruppe -CH2-CH= CH-und n hat den Wert 2): R1 R2 R4 R5 R6 F@ C Reiningungsverf.
4-CH3 H H H H 191 a 4-F H H H H 193 a 4-F H 4-Cl H 2-Cl 187 b H 3-CH3O H 3-Br H 182 b a = Kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid.
b = Nach der Trocknung werden die Etherextrakte durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird unter Verwendung einer mit Kieselgel geffüllter Säule und eines Gemisches von Chloroform.
Ethylacetat, Methanol und Ammoniak (50:50:1:0,2) als Elutionsmittel chromatographischen gereinigt. Die gereinigte Fraktion wird abschliessend mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether versetzt. Der ausgehallte Niederschlag wird sodann aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Diethylether wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 6 g 1-[(Diphenylmethoxy)acetyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin in 100 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das entstandene Gemisch wird anschliessend Stunde unter Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt und mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die Lösungsmittel werden abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird in Diethyether gelöst. Die Lösung wird über
Natriumsulfat getrocknet, worauf sie mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether angesauert wird. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Die Dünnschichtchromatographische Analyse ergibt eine Verunreinigung.
Daher wird die entstandene Verbindung bei 50 C Wasser gerührt und danach abfiltriert und anschliessend bei
60 C unter verminderten Druck getrocknet. Man erhält das 1-[2-(Diphenylmethoxy ethyl]-4-(3-phenyl-4-propenyl) piperazinmaleat (@@) vom 101 C.
Die Herstellung e@sim vorstehenden Verfahren als Aus gangs@etrin@ung eingeeigten methylphenylmethoxy@-@ets: @@@@@he@@f@@@@tore@@@@oic@m@@@et@ @@ @@@ nem @@em@onender Verfahren:
Eine Lösung von 10,2 g (0,05 Mol) Diethylmethoxy essig säuremethylester (CA @@ 018 h @ und @@@ g (0,05 Mol) 1-(2 Phenyl-2-propenyl)-piperazin in 2,0 ml Wasserfreiem @Mol wird 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird abgekühlt lulnd das Lösungsmittel wird anschliessend abdestilliert. Der verbliebene Rückstand und säulenchromatographisch gereingt (Rieselgel, 1 lu-l gensmitel: (chloroform, Ethylacetat. Methanol Ammoniak 25:25:1:0,5).
Die erwunschte reaktion wird sodann mit einer sseisptel 13
Eine Lösung von 0.7 g (0,003 Mol) Natrium in 100 ml Methanol wird mit 7,5 g (0,003 Mol) 4-(3-Phenyl-2-propenyl)-1piperaznethanol versetzt. Danach wird im entstandenen Reactionsgemisch das Methanol abdestilliert und der Rückstand wird mit 1()0 ml wasserfreiem Xylol versetzt. Zur azeotropen Entfernung des noch enthaltenen Methanols werden etwa 25 ml Xylol abdestilliert. Anschliessend wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt und während I Stunde trop fenweise mit einer Lösung von 6,5 g (0,03 Mol) 4-Methylbenzhydrylchlorid in 50 ml Xylol versetzt. Nach 6stündigem Rückflusserhitzen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. mit Wasser versetzt. und die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt.
Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und die entstandene Lösung mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethyletherangesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit Warmem Wasser gerührt, um noch enthaltenes, als Ausgangsverbindung eingesetztes Amin zu entfernen. Anschliessend wird die Verbindung erneut abfiltriert und bei 60 C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1-[2-[(4-Methylphenyl)-phe- nylmethoxy]-ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-pi perazinmaleat (1:2) vom F. 191 C.
Beispiel 14
Eine Lösung von 10g (0,005 NIoI)4-Methylbenzhydrolin 100 ml wasserfreiem Xylol wird mit 2 g eines 60prozentigen Gemisches von Natriumhydrid in Paraffinöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Klinuten unter Rückfluss erhitzt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 12,7 g (0,05 Mol) 1-(2-Chlorethy)-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin (DE-OS 2431 178) in 50 ml Xylol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 3 Stunden unter Rücktluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und in Wasser eingebracht. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel) unter Verwendung von Chloroform/Ethylacetat/Methanol/Ammoniak (25:25:1:0,5) als Elutionsmittel gereinigt.
Man erhält 1-[2-[(4 Methylphenyl)-phenylmethoxy]-ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazin.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 17,2 g (0,07 NIol) 2-(Diphenylmethoxy)ethylchlorid, 14,1 g (0,07 Mol) 1 -Cinnamoylpiperazin. 20 g pulverisiertes Kaliumcarbonat und 250 ml Methylisobutylketon wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingeengt. mit Diethylether und mit Wasser versetzt. Die Etherphase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die Etherphase mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether auf einen pH-Wert von 2 angesäuert.
Das entstandene Dihydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethanol und Diethyletherumkristallisiert. Das entstandene Rohprodukt kir mit verdünntem Ammoniak digeriert und in die freie Base umgewandelt. Die entstandene freie Phase wird sodann säulenchromatographisch unter Verwendung einer mit Kieselgel gefüllten Säule und einem Gemisch von Chloroform und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel ¯ ereinigt. Die gewünschte Fraktion wird mit einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt und der enstandene Niederschlag wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-(3phenyl-2-propenyl)-piperazin-dihydrochlorid vom F. 212 C.
Beispiel 6
I)as gemliss Beispiel I t) erhaltene Produkt ,vir'l dorelt Ver- setzen mit einer verdünnten Ammoniaklösung in die freie Base umgewandelt. i)ie entstandene freie Base ,vird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether vesetzt. Das entstandene Dihydrochlorid wird abgetrennt und aus einem Gemisch von 2-Propanol und Diethylether umkristallisiert.
F. 202 bis 2()3C.
In ähnlicher Weise wird das Dihydrochlorid der gemäss Beispiel 12 erhaltenen Verbindung hergestellt. F. nach dem Umkristallisieren aus Ethanol 214 C.
Beispiel 17
Beispiel 9 wird wiederholt. jedoch wird anstelle der Maleinsäure Chlorwasserstoff eingesetzt. Das entstandene Dihydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert. F. 225 bis 226 C.
Beispiel 18
9,5 g (0,036 Mol) 4-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-1-pipe- razinethanol und 3,7 g (0,018 Mol) Benzhydrylchlorid werden 30 Minuten auf 16û C erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch auf | 100 C abekühlt und in 150 ml Wasser eingebracht. Danach wird das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und danach mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird aus Ethanol umkristallisiert. Das Rohprodukt wird zur Freisetzung der Base mit verdünntem Ammoniak digeriert. Die freie Base wird sodann säulenchromatographisch unter Verwendung einer mit Kieselgel gefüllten Säule und eines Gemisches von Chloroform und Methanol (9:1) als Elutionsmittel gereinigt.
Die gewünschten Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand wird in einem Gemisch von Ethanol und Diethylether gelöst. Die Lösung wird durch langsame Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Nach weiterer Diethyletherzugabe kristallisiert das 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-[3-(4fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazin-dihydrochlorid vom F. 205 bis 206 aus.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt wie nachstehend beschrieben:
Ein Gemisch von 13 g(0,I Mol) 1-Piperazinethanol, 15 g (0,11 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ml Ethanol wird mit 16.2 g (0,1 Mol) 4-Fluorcinnamoylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird in Diethylether aufgenomen und dekantiert. Danach ,vird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ,vird bei 170 bis 173 C/0,2 Torr destilliert.
Beispiel 19
Beispiel 8 wird wiederholt. jedoch wird anstelle der dort eingesetzten Ausgangsverbindung das 4-(3-Phenylpropyl )- 1 - pi perazinetloanol eingesetzt. Weiterhin wird als Rohprodukt.
das durch Umsetzung mit verdünntem Ammoniak in die freie Base umgewandelt wird, das entsprechende Maleat anstelle des Dihydrochlorid hergestellt. Die weitere säulenchromatographische Reinigung der freien Base erfolgt gemäss Beispiel 18. Man erhält das 1-[2-(Diphenylmethoxy)-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazin-dihydrochlorid vom F. 223.5 C
I)ie Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt gemäss Beispiel 18. Kp: 160 bis 169 C/0,7 Torr.
Beispiel 20
Eine Lösung von 5,2g freier Base aus der gemäss Beispiel 10 erhalten Verbindung in 50 ml Methanol wird unter Verwendungs von 1 g Palladium auf Kohle hydriert. Das entstandene Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird erneut mit der gleichen Menge des Palladiumkatalysators hydriert.
Lösung von Maleinsäure in Diethylether angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem.
Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Das enstandene Maleat (kl) der Ausgangsverbindung von Beispiel 6 hat einen Schmelzpunkt von 178,5 C. Zur Verwendung als Ausgangsverbindung in Beispiel 6 wird das Salz in die entsprechende freie Base umgewandelt.
Beispiel 7
Eine Suspension von 1,5 g (0,0375 Mol) Lithiulmaluminiumhydrid in 75 ml Diethylether wird tropfenweise mit einer Lösung von 8 g (0,017 Mol) 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-methylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-piperazin in 75 ml Diethylether versetzt und gerührt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfiuss erhitzt und anschliessend auf 0 C abgekühlt und mit einem Gemisch von Wasser und Tetrahydrofuran versetzt. Die festen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird durch Zugabe einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert.
Man erhält 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl-4-[3-(4-methylphenyl)-2-propenyl]piperazinmaleat (1:2) vom F. 193,5 bis 194,0 C.
Die eingesetzte Ausgttngsverbindung wird wie folgt hergestellt: Eine- Lösung von 16.6 g (0,05 Mol) 1-[2-[Bis-(4-fluor- phenyl)-methoxy]-ethyl]-piperazin in 100 ml wasserfreiem Toluol wird tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g (0,025 Mol) 3-(4-Methylphenyl)-2-propenylchlorid (Can. J.
Chem. 45, 1001-1006, 1967) in 50 ml wasserfreiem Toluol bei Raumtemperatur versetzt. Das entstandene Gemisch ,vird i Stunde unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1-[2-[Bis-(4-fluorplhenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-methylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-piperazinmaleat (1:1) vom F. 172,0 bis 172,5 C. Als Ausgangsverbindung für das vorstehende Verfahren in Beispiel 7 wird das entstandene Salz in die entsprechende freie Base umgewandelt.
Beispiel 8
Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch werden die nachstehenden Ausgangsverbindungen eingesetzt: a. 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-chlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-piperazin b. 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(2,5-dimethoxyphenyl-1-oxo-propenyl]-piperazin c. 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-methoxyphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-piperazin.
Hierbei werden die nachstehenden erfindungsgemässen Verbindungen hergestellt: a. 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-chlor phenyl)-propenyl]-piperazinmaleat (1:2) vom F. @@5 C.
b. 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl-methoxy]-ethyl]-4-[3-(2,5-dimeth oxyphenyl)-2-propenyl]-piperazinmaleat (1:2) vom F. @@0,0 bis 189,5 C.
c. 1-[2-(Bis-(4-fluorphenyl-methoxy]-ethyl]-4-[3-(4-methoxypehyl)-2-propenyl]-piperazinmaleat (1:2) vom S. 186,5 bis 188 C.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen erfolgt in ähnlicher Weise wie die Herstellung der Ausgangsverbindung im vorstehend Beispiel 7.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 6 g (0,018 Mol) 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)methoxy]-ethyl]-piperazin (hergestellt gemäss Beispiel 3) und 6 g pulverisiertes Kaliumcarbonat in 50 mi Ethanol ,vird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3,6 g (0,018 Mol) (2-Brompropyl)-benzol (J. Chem. Soc., 1950, 743) versetzt.
Das entstandene Gemisch wird langsam aufgeheizt und anschliessend 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, ungelöste Teilchen werden abfiltriert und die Lösung wird anschliessend mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylther angesäuert. Der enstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethyl- formamid umkristallisiert. Man erhält 1-[2-[Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazinmaleat (1:2) vom F. 185,0 bis 185,5 C.
Beispiel 10
Beispiel 9 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von (3-Brompropyl)-benzol eine äquivalente Menge 1-(3-Chlor1-propenyl)-4-fluorbenzol (DE-OS 1 929 330) eingesetzt.
Men erhält 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4 [3-(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-piperazinmaleat (1:2) vom F. 189,0 C.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 6 g (0,018 Mol) von gemäss Beispiel 3 hergestelltem 1-[2-Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-piperazin und 3 g pulverisiertes Kaliumcarbonat in 50 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3,1 g (0,018 Mol) Benzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch ,vird langsam aufgeheizt und anschliessend 3 Stunden unter Rückflus erhitzt. Danach werden weitere 3,1 g (0,018 Mol) Benzylbromid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wird weitere 90 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und filtriert. Danach wird das Lösungsmittel abdestiliert und der Rückstand säulenchromatographisch (unter Verwendung von Kiesegel) mit einem Gemisch von Chloroform und Ethylacetat (1:1) als Elutionsmittel gereinigt.
Die erwünschte Einerfraktion wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1-[2 [Bis-(4-fluorphenyl)-methoxy]-ethyl]-4-(phenylmethyl)-piperazinmaleat (1:2) vom F. 201.5 bis 202,5 C.
Beispiel 12
Ein gemisch von 5 g (0,02 Mol) 4-(3-Phenyl-2-propenyl)1-piperazinethanol (C.A. 63 P 56600, 4 g (0,02 Mol) 4-Fluorbenzhydrazin 100 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid wird mit 8 g Toluol-p-Sulfonsäure versetzt. Das Gemish wird 4 Stunde unter Rückfluss erhitzt und gerührt, wobei das ent stehende Wasser azeotropisch abdestilliert wird. Das entstan dene Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt und in eine @@erdünnte Ammoniak lösung angebracht. Die organische @@@sse wird getrennt und des Lösungsmittel wird ohne de rart. Der Rückstand wird chromatographischen unter Verwen dene inerseit mit Kiesenrei: erhälten Säule und einem Gemisch den Chloroform, Ethylacetat/Methanol/Ammoniak (1:5:2:0,5) als Elutionsmittel gereinigt.
In der erwünschten
Reaktion erfolgt die Umwandlung in das Maleat durch Zugabe einer Lösung von Maleisäure in Diethylether. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem
Gemisch von Methanol und Dimethylformamid umkristalli siert. Man erhalt 1-[2-[(4-Fluorphenyl)-phenylmethoxy]ethyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-piperazinmaleat (1:2) vom F. 193 C.
Anschliessend wird erneut filtriert, worauf das Filtrat ein geengt wird. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ebenfalls eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether gelösr und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether aufeinen pH-Wert von 2 angesäuert. Der ent standene Niederschlag wird abfiitriert und aus einem
Gemisch von 2-Propanol und Diethylether umkristallisiert.
Man erhält 1-[2-[Bis-(4-fluophenyl)-methoxy]-ethyl]-4-[3-4 fluorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydroch vom F. 198,0 bis 198,5"C.
In entsprechender Weise erfolgt die Reduzierung der Propenylgruppe in die Propylgruppe zum 1 -[2-(Diphenylmeth- oxy)-ethyl]-4-{3-(4-fiuorphenyl)-propyl]-piperazin-dihy- drochlorid.
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PATENT CLAIMS 1. Piperazine derivatives of the formula I
EMI1.1
in which the radicals R1 to Rs are the same or different and hydrogen. or halogen atoms or alkyl or alkoxy radicals having 1 to 6 carbon atoms, n has the value 2 or 3, X represents a radical (CH2) m in which m has the value 1, 2, 3 or 4. or a group of the formula -CH2-CH = CH, in which the methylene group is linked to the piperazine radical, and their salts with acids and quaternary ammonium salts.
2. Compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R1 to R9 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atoms or a methyl or methoxy group and X and n have the meaning given in claim 1, and their salts with acids and quaternary ammonium salts.
3. Compounds according to claim 2, characterized in that the radicals R1 to R6 represent hydrogen atoms.
4. Compounds according to claim 2, characterized in that at most two of the radicals R to R6 represent a fluorine atom or a methoxy group and the further radicals represent hydrogen atoms.
5. Compounds according to claim 4, characterized in that the fluorine or methoxy substituents are in the p-position.
6. Compounds according to one of claims 2 to 5, characterized. that all residues RT to Rs represent hydrogen atoms.
7. Compounds according to any one of claims 2 to 5, characterized in that one of the radicals R to pure chlorine or fluorine atom and the other two radicals represent hydrogen atoms.
8. Compounds according to claim 7, characterized in that the chlorine or fluorine atoms are in the p-position.
9. Compounds according to one of claims 2 to 8, characterized. that X is l'ropenyi or tri methylene.
10. Compounds according to one of claims 2 to 9, characterized. that n has the value 2.
i 1. 1- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] -4- (3-piien ', 1-2-propenyl) piperazine and its salts with acids and quaternary ammonium salts as compounds according to claim 1.
12. 1- [2 - [(4-methoxyphenyl) phenylmethoxy] ethyl] -4- (3phenyl-2-propenyl) piperazine and its salts with acids and quaternary ammonium salts as compounds according to claim 1.
13. 1- [2 - [(4-fluorophenyl) phenylmethoxy] ethyl 11-4-3-phenyl-3-propenyl) piperazine and its salts with acids and quaternary ammonium salts as compounds according to claim 1.
14. 1- [2- [bis (p-fluorophenyl) methoxyethyl] ethyl 4- (3-phenyl 2-propenyl) piperazine and its salts with acids and quaternary ammonium salts as compounds according to claim 1.
15. 1- [2-1 [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] piperazine and its salts with acids and quaternary ammonium salts as compounds according to claim 1.
16. 1- [2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4 - [- 3- (4-chlorophenyl) -2-propenyl] piperazine and its salts with acids and quaternary ammonium salts as compounds according to claim 1.
17. 1- [2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- (3-phenylpropyl) piperazine and its salts with acids and quaternary ammonium salts as compounds according to claim 1.
18. Medicines. containing a compound of formula 1.
The invention relates to the object characterized in the claims.
The terms lower alkyl and lower alkoxy radicals mean unbranched or branched hydrocarbon radicals having at most 6 carbon atoms, preferably at most 4 carbon atoms. In the compounds of the formula I according to the invention, with regard to their pharmacological properties and from chemical considerations, such as the ease of synthesis or the easy accessibility of starting materials. the following radicals are preferred: R to R6: hydrogen atoms, or at most two of the radicals R1 to R6 a fluorine atom or a methoxy group, both preferably in the p-position, and the further radicals hydrogen atoms.
R7 to R9: hydrogen atoms, or one of the radicals R7 to R9 is a chlorine or fluorine atom, preferably in the p-position, and the other two radicals are hydrogen atoms.
X: The groups -CH2-CH = CH or (CH2) 3.
n: 2
Specific examples of compounds according to the invention which are particularly preferred with regard to their pharmacological activity are:
1- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] -4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine.
1- [2 - [(4-methoxyphenyl) phenylmethoxy] ethyl] -4- (3-phenyl
2-propenyl) piperazine.
1- [2 - [(4-fluorophenyl) phenylmethoxy] ethyl] -4- (3-phenyl-2
propenyl) piperazine, 1- [2- [bis (p-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine.
1- [2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] piperazine, 1- [2- [bis (4-fluorophenyl ) -methoxy] -ethyl] -4- [3- (4-chlorophenyl) -2-propenyl] piperazine, and 1- [2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- ( 3-phenyl propyl) piperazine, and their salts with acids and quaternary ammonium salts.
The preparation of the piperazine derivatives of formula I according to the invention can e.g. by reacting an ether derivative of the formula 11
EMI2.1
in which Y represents a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, or another acid radical of a reactive ester, for example a'toluene-p-sulfonyiosyl radical. and the radicals R1 to R6 and n have the meaning given in claim i, with a piperazine derivative of the formula III
EMI2.2
in which the radicals R-, R8, R9 and X have the meaning given in claim 1. This reaction is preferably carried out by heating the two reaction products under reflux in an inert organic solvent, such as toluene or methyl isobutyl ketone.
Due to its polar nature, the use of the latter solvent is particularly preferred. The reaction is preferably carried out in the presence of a base. for example potassium carbonate or a tertiary amine. such as triethylamine, and if Y is a chlorine or bromine atom in the compound of formula 11 used in the process. with the addition of potassium iodide.
The compounds of the formula III used according to the process can be prepared in a manner known per se by the introduction of 1-formylpiperazine with a compound of the formula 1 IV
EMI2.3
in the 14-. R. R9, X and Y have the meaning given above.
and by subsequently removing the formyl group in the resulting compound. for example after the one in J.
Med. Chem. 1968. 11 (4) .801 to 804 specified methods, i.e. by treatment with 30 percent aqueous sodium hydroxide solution and heating the resulting mixture to 90 to 100 ° C. for several hours.
The piperazine derivatives III used according to the process can also be obtained by reacting preferably excess piperazine with an aldehyde of the formula V.
EMI2.4
in which X 'indicates a bond, or a group CH2-, -CH-CH or -CH = CH- and the radicals RT, RS and Ru have the above meaning, and subsequent reduction of the resulting compound are produced. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent. The reaction of the piperazine with the aldehyde is preferably carried out under reducing conditions, as are preferably achieved in a catalytic hydrogenation, for example using Raney nickel as a catalyst, or using sodium cyanoborohydride.
The preparation of the piperazine derivatives 1 can e.g. also by reacting a compound of formula VI
EMI2.5
in which the radicals R to Rh have the above meaning and A is a hydroxyl group 'a halogen atom. preferably represents a chlorine or bromine atom, or a radical -OM, in which N1 denotes an alkali metal radical, preferably a potassium or sodium atom.
with a compound of the formula VIII,
EMI2.6
in which R7, R8, R9, n and X have the above meaning and the radical B (a) if A represents a hydroxyl group, a hydroxyl group or a halogen atom, or (b) if A represents a halogen atom, a hydroxyl group or a group -OM means where M has the meaning given above or, (c) if A represents the group OM, means a halogen atom.
In most cases it is preferred to carry out the reaction in an inert organic solvent, for example in benzene or toluene. In some cases, especially when the compound of formula VI is a benzhydryl chloride, the reaction can also take place without a solvent.
Preferred reaction conditions are still. if A and B both represent liydroxyigrunpeii: reaction under reduced pressure and in the presence of an acid which is not volatile at the reaction temperature. for example p-toluenesullonic acid: if A or B represent a hydroxyl group and the respective other radical represents a halogen atom: the use of the piperazine derivative VII used according to the process in excess or another base such as sodium carbonate or a tertiary amine, e.g.
Triethylamine.
The compounds of the formula VII used in accordance with the process can be prepared in a manner known per se by reacting 2- (piperazin-l-yl) ethanol or 3- (piperazin-l-yl) propanol with an aldehyde of the formula V and then reducing the Compound formed in a similar manner as described above in the preparation of the piperazine derivatives III used according to the process, and if desired by converting the hydroxyl group in the resulting compound of formula VIII
EMI3.1
in which R7, Rx, Rs, n and X have the above meaning, in a halogen atom or a radical -OM, in which M has the above meaning, are prepared. The conversion of the hydroxyl groups in the compounds of formula VIII into a halogen atom can be carried out by reaction with a thionyl halide.
The conversion of the hydroxyl group into a radical -OM can be carried out by reacting the compounds of the formula VIII with an alkali metal or an alkali metal hydride, in solution or in suspension in an inert organic solvent, such as benzene or toluene. respectively.
The production of the piperazine derivatives of Fonnel i according to the invention can furthermore, e.g. by reacting a piperazine derivative of the formula IX
EMI3.2
in which R1 to Rb and n have the meaning given above, with a compound of the formula IV or pursuing and, if the piperazine derivative IX is reacted with the compound of the formula V, by reducing the intermediate product formed in a manner known per se
The reaction of the compounds IX and IV used according to the process is preferably carried out under the conditions described above for the reaction of the ether derivative of the formula II with a piperazine derivative of the formula III.
The reaction of the compound of formula IX with V is preferably carried out under the conditions given above for the preparation of compounds of formula III by reacting piperazine with an aldehyde derivative of formula V.
The preparation of the piperazine derivatives of the formula I according to the invention can also be carried out e.g. by reducing an amide derivative of the formula X
EMI3.3
in the R1 to R <v, n and X have the meaning given above.
using known measures for the reduction of amides and by subsequent hydrolysis of the intermediate obtained. The reduction is preferably carried out in an inert organic solvent, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, and using a reducing agent, such as lithium aluminum hydride (Chem. Soc. Rev. 5. 23-50, 1976).
The amide derivative X used according to the method can be prepared by reacting a compound of the formula XI
EMI3.4
in the radical R10 is a lower alkyl radical, preferably a ethyl or ethyl group, and the other radicals and n have the meaning given above with a compound of the formula III, preferably by heating the two reaction partners in an inert organic solvent under reflux, for example in benzene or xylene , respectively.
The piperazine derivatives of the formula 1 according to the invention, in which N is not a non-ethylene radical, can also be used, for. B.
by reduction of an amide derivative of the formula XII
EMI4.1
in which the radicals Ri to Rs and n and X 'have the above meaning. using known measures for the reduction of amides and by subsequent hydrolysis of the intermediate product produced. The reaction conditions described above for the reduction of the amide derivatives of the formula X are preferably maintained here.
The compounds of the formula XII used according to the process can be prepared in a manner known per se from compounds of the formula IX by reaction with a compound of the formula XIII
EMI4.2
in which R7 to Rs. Y and X 'have the meaning given above, preferably by heating the reactants in an inert organic solvent under reflux, for example in benzoi or toluene. getting produced.
The preparation of the $ salts $ according to the invention, for example $ diethyl ether.
of formula 1, in which X represents a trimethylene group, can be carried out, for example, by reacting a corresponding compound in which X represents a group of the formula -CH-CH = CH-. The reduction can be carried out in a manner known per se by hydrogenation in the presence of a lithium catalyst, such as platinum, palladium or Raney nickel, or by reduction with sodium amalgam. This is preferably done
Reduction in an organic solvent. like ethanol.
The compounds of the formula I according to the invention can be converted in a manner known per se into their salts with acids and into the quaternary ammonium salts. For example, the free ways 1 in an inert organic solvent. how to dissolve diethyl ether.
Then the preparation of the desired acid addition salt, e.g. the maleate or the hydrochloride, by precipitation by adding a solution of the corresponding acid in ether. When producing salts with strong acids, the following must be observed, for example: earth that the compounds according to the invention tend to replace at pH values below 2. For the production of quaternary ammonium salts the free base is e.g. reacted at slightly elevated temperatures in a poiarcll organic solvent such as acetone, for example with an alkyl halide or an alkyl sulfate.
I) The compounds of the invention are valuable substances with a pharmacological activity which corresponds to that of 2-bromo-α-ergocryptin (bromocriptine) (Martinduale the Extra Pharmacopoeia, 27th edition. London 1977, p.
1729). With low toxicity, they have a strong specific dopaminergic activity and can therefore be effective for the treatment of Parkinson's disease and for combating pathological conditions associated with hyperprolactinemia (galactorrhea, excessive puerperal milk flow, hypogonadism, infertility) and with excessive secretion of growth hormones ( Acromegaly).
The compounds of the invention also have anticholinergic activity, which increases their effectiveness in combating Parkinson's disease.
The dopaminergic activity of the compounds according to the invention can be determined both in animal experiments (stimulation, stereotype, bizarre social behavior) and in vitro (inhibition of dopamine re-uptake by radial synaptosomes).
Preferably, a daily dosage unit for oral administration in adults contains (a) in Parkinson's disease: 50 to 200 mg, (b) in acromegaly: 20 to 40 mg and (c) in the disease states caused by prolactin: 5 to 25 mg of drug .
The drugs can be administered in the usual dosage forms, preferably orally, but also parenterally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
When using the medicinal products for the production of pharmaceuticals, these can be produced in the form of tablets, pills, suspensions, powders, elixirs, suppositories, syrups, filled into capsules or as injection preparations.
The examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.
Example I
A mixture of 10.45 g (ù, 052 mol) of l-cinnamoylpiperazine, 29.2 g (0.104 mol) of bis (p-fluorophenyl) methyl 2-chloroethyl ether, 12.5 g (0.09 mol) of potassium carbonate. 2 g (0.12 Nlol) of potassium iodide and 250 ml of methyl isobutyl ketone are heated under reflux for 24 hours. The resulting precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated by distilling off the solvent. The residue is then mixed with water and diethyl ether. The ether phase is separated off. Dried over sodium sulfate and mixed with a solution of maleic acid in diethyl ether until acid reaction.
The resulting precipitate is filtered off from a mixture @ on Ihoprop! alcohol and diethyl ether recrystallized. The 1- {2- [bis- (p-fluorophenyl) methoxyethyl]} - 4- (3-phenylprop-2-enyl) piperazine maleate (1: 2) of mp 192 to 194 C is obtained. The hydrochloride salt (1: 2) melts 211.5 at 212 C.
Example 2
Example 1 is repeated, but instead of the bis (p-fluorophenyl) methyl-2-chloroethyl ether, equivalent amounts of suitable starting compounds are used. The following compounds of general formula 1 according to the invention are obtained, as can be seen from the table below: R1 R: R4. R5 X n F @ C solutions
R4. R7. medium
R8. R9 for
Auskri stalli seren 4-CH3O H H -CH2-CH = CH- 2 177.5 a 4-F 4-FH -CH2-CH = CH- 3 195.5 b a = dimethylformamide and methanol b = dimethylformamide and diethyl ether
Example 3 A mixture of 1 g (0.003 mol) of 1 [2- [bis (4-fluorophenyl).
methoxy] ethyl] piperazine. 0.4 g (0.003 mol) of 3-phenyl-2-propenal, 0.2 g of sodium cyanoborohydride and 15 ml of methanol are stirred for 4 hours at room temperature. The mixture is then replaced with 14 ml of 0.5N hydrochloric acid and stirred for a further hour at ambient temperature. The methanol is then distilled off and the residue is made alkaline with dilute sodium bicarbonate and then extracted with diether. The extracts are dried over sodium sulfate, whereupon they are mixed with a solution of maleic acid in diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and dimethylformamide.
1- [2- [bis- (p-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4-cinnamoylpiperazine maleate (1: 2) of mp 192 to 194 C.
The starting compound 1- [2- [bis (4fluorophenyl) methoxy] ethyl] piperazine is prepared according to the following procedure:
A mixture of 52.0 g (0.6 mol) of piperazine and 55.3 g (0.4 mol) of potassium carbonate in 150 ml of toluene is heated under reflux with 56.6 g (0.2 mol) of bis- (p-fluorophenyl) methyl -2chloroethyl ether added dropwise. The reaction mixture is then heated under reflux for a further 5 hours. The resulting reaction mixture is then washed thoroughly with water and concentrated. A solution of maleic acid in diethyl ether is added to the residue.
The resulting precipitate is filtered off and from a
Mixture of methanol. Dimethylformamide and diethyl ether recrystallized. The starting compound indicated above is obtained from F. 159 to 161 C.
Example 4.
A mixture of 62.0 g (2 mol) of 1- (3-phenyl-2-propenyl 1-piperazinethanol @ @. DE-OS 1 @@ 1 02 @) and 2.7 g (0.06 mol) 4, 4'-dichlorobenzhydryl chloride is heated to 160 C for 30 minutes. After cooling to 100 ° C., the reaction mixture is placed in water and extracted with diethyl ether. The extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The resulting solution is acidified with a solution of maleic acid in diethyl ether. The precipitate formed is filtered off and dried at 60 ° C. under reduced pressure. A thin layer chromatographic analysis showed the presence of the Pipera zinderiviv used as the starting compound. To remove this starting compound, the compound obtained is admixed with water at about 50 ° C.
The precipitate is again filtered off, dried and from a mixture of methanol and
Recrystallized dimethylformamide. 1- [2 [bis (4-chlorophenyl) methoxy] ethyl] -4- (3-phenyl-2-pro penyl) piperazine maleate (1: 2) of F. 201 C.
Example 5
Example 4 is repeated, but using the appropriate starting compounds, the invention is given in the table below
Compounds prepared (R2, R4, R5, R7, R8 and R9 represent hydrogen atoms of the X means the group -CH2-CH = CH- and n has the value 2): R1 R2 R4 R5 R6 F @ C Reiningungsverf.
4-CH3 H H H H 191 a 4-F H H H H 193 a 4-F H 4-Cl H 2-Cl 187 b H 3-CH3O H 3-Br H 182 b a = crystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide.
b = After drying, the ether extracts are concentrated by distilling off the solvent. The remaining residue is extracted using a column filled with silica gel and a mixture of chloroform.
Ethyl acetate, methanol and ammonia (50: 50: 1: 0.2) as chromatographic eluent are purified. The purified fraction is then mixed with a solution of maleic acid in diethyl ether. The deposited precipitate is then recrystallized from a mixture of methanol and dimethylformamide.
Example 6
A solution of 6 g of 1 - [(diphenylmethoxy) acetyl] -4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine in 100 ml of anhydrous diethyl ether is added dropwise to a mixture of 1 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of anhydrous diethyl ether at room temperature. The resulting mixture is then heated under reflux for an hour and then cooled and mixed with a mixture of tetrahydrofuran and water. The organic phase is separated off and the solvents are distilled off. The remaining residue is dissolved in diethyether. The solution is over
Dried sodium sulfate, whereupon it is acidified with a solution of maleic acid in diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and dimethylformamide. The thin layer chromatographic analysis shows an impurity.
The resulting compound is therefore stirred at 50 ° C. water and then filtered off and then at
60 C dried under reduced pressure. The 1- [2- (diphenylmethoxy ethyl] -4- (3-phenyl-4-propenyl) piperazine maleate (@@) of 101 C. is obtained.
The production of e @ sim above process as starting @ etrin @ ung incorporated methylphenylmethoxy @ - @ ets: @@@@@ he @@ f @@@@ tore @@@@ oic @ m @@@ et @ @@ @ @@ nem @@ em @ onender procedure:
A solution of 10.2 g (0.05 mol) of diethyl methoxy acetic acid methyl ester (CA @@ 018 h @ and @@@ g (0.05 mol) of 1- (2 phenyl-2-propenyl) piperazine in 2.0 ml of anhydrous @Mol is heated under reflux for 26 hours. The resulting reaction mixture is cooled and the solvent is then distilled off. The residue which remains and purified by column chromatography (Riesel gel, 1 lu-l agent: (chloroform, ethyl acetate. methanol ammonia 25: 25: 1 : 0.5).
The desired reaction is then carried out with a ice cream 13
7.5 g (0.003 mol) of 4- (3-phenyl-2-propenyl) -1piperaznethanol are added to a solution of 0.7 g (0.003 mol) of sodium in 100 ml of methanol. The methanol is then distilled off in the reaction mixture formed and the residue is mixed with 1 () 0 ml of anhydrous xylene. For azeotropic removal of the methanol still present, about 25 ml of xylene are distilled off. The mixture is then heated under reflux and a solution of 6.5 g (0.03 mol) of 4-methylbenzhydryl chloride in 50 ml of xylene is added dropwise over the course of 1 hour. After refluxing for 6 hours, the reaction mixture is cooled. mixed with water. and the organic phase is separated and concentrated.
The residue is dissolved in diethyl ether and the resulting solution is acidified with a solution of maleic acid in diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off, dried and stirred with warm water in order to remove any amine which is still present and used as the starting compound. The compound is then filtered off again and dried at 60 ° C. under reduced pressure. 1- [2 - [(4-Methylphenyl) -phenylmethoxy] -ethyl] -4- (3-phenyl-2-propenyl) -pi perazinmaleate (1: 2) of F. 191 C. is obtained.
Example 14
A solution of 10 g (0.005 NIoI) of 4-methylbenzhydroline in 100 ml of anhydrous xylene is mixed with 2 g of a 60 percent mixture of sodium hydride in paraffin oil. The reaction mixture is heated under reflux for 30 clinics and then dropwise with a solution of 12.7 g (0.05 mol) of 1- (2-chloroethyl) -4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine (DE-OS 2431 178) in 50 ml of xylene. The reaction mixture is then heated under reflux for a further 3 hours, then cooled and introduced into water. The organic phase is then separated off, washed with water and concentrated. The residue is purified by column chromatography (silica gel) using chloroform / ethyl acetate / methanol / ammonia (25: 25: 1: 0.5) as the eluent.
1- [2 - [(4 methylphenyl) phenylmethoxy] ethyl] -4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine is obtained.
Example 15
A mixture of 17.2 g (0.07 NIol) of 2- (diphenylmethoxy) ethyl chloride, 14.1 g (0.07 mol) of 1-cinnamoylpiperazine. 20 g of powdered potassium carbonate and 250 ml of methyl isobutyl ketone are heated under reflux and stirred for 24 hours.
The reaction mixture is then concentrated. mixed with diethyl ether and with water. The ether phase is separated off and dried over magnesium sulfate. The ether phase is then acidified to a pH of 2 using a solution of hydrogen chloride in diethyl ether.
The resulting dihydrochloride is filtered off and recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether. The resulting crude product was digested with dilute ammonia and converted into the free base. The resulting free phase is then purified by column chromatography using a column filled with silica gel and a mixture of chloroform and ethyl acetate (1: 1) as eluent ¯. The desired fraction is marked with a
Solution of hydrogen chloride in diethyl ether is added and the precipitate formed is recrystallized from 2-propanol. 1- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] -4- (3phenyl-2-propenyl) piperazine dihydrochloride of mp 212 ° C. is obtained.
Example 6
I) as in Example I t) product obtained, vir'l dorelt mixed with a dilute ammonia solution converted into the free base. i) The resulting free base is mixed with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The resulting dihydrochloride is separated off and recrystallized from a mixture of 2-propanol and diethyl ether.
F. 202 to 2 () 3C.
The dihydrochloride of the compound obtained according to Example 12 is prepared in a similar manner. F. after recrystallization from ethanol 214 C.
Example 17
Example 9 is repeated. however, hydrogen chloride is used instead of the maleic acid. The resulting dihydrochloride is recrystallized from methanol. F. 225 to 226 C.
Example 18
9.5 g (0.036 mol) of 4- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -1-perrazineethanol and 3.7 g (0.018 mol) of benzhydryl chloride are heated to 16ºC for 30 minutes. The mixture is then reduced to | Cooled 100 C and introduced into 150 ml of water. The mixture is then extracted with diethyl ether. The extracts are dried over sodium sulfate and then mixed with a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The resulting precipitate is recrystallized from ethanol. The raw product is digested with dilute ammonia to release the base. The free base is then purified by column chromatography using a column filled with silica gel and a mixture of chloroform and methanol (9: 1) as the eluent.
The desired fractions are concentrated and the residue is dissolved in a mixture of ethanol and diethyl ether. The solution is acidified to a pH of 2.5 by slowly adding a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. After further addition of diethyl ether, 1- [2- (diphenylmethoxy) ethyl] -4- [3- (4fluorophenyl) -2-propenyl] piperazine dihydrochloride crystallizes from mp 205 to 206.
The starting compound is prepared as described below:
A mixture of 13 g (0.1 mol) of 1-piperazineethanol, 15 g (0.11 mol) of potassium carbonate and 100 ml of ethanol is mixed with 16.2 g (0.1 mol) of 4-fluorocinnamoyl chloride and heated under reflux for 3 hours. The mixture is then cooled and filtered. The filtrate is concentrated and the residue is taken up in diethyl ether and decanted. Then the solvent is distilled off. The residue is distilled at 170 to 173 C / 0.2 Torr.
Example 19
Example 8 is repeated. however, instead of the starting compound used there, 4- (3-phenylpropyl) - 1 - pi perazinetloanol is used. Furthermore, as a raw product.
which is converted into the free base by reaction with dilute ammonia, the corresponding maleate is prepared instead of the dihydrochloride. The free base is further purified by column chromatography according to Example 18. The 1- [2- (diphenylmethoxy) ethyl] -4- (3-phenylpropyl) piperazine dihydrochloride of mp 223.5 ° C. is obtained
I) The starting compound is prepared according to Example 18. bp: 160 to 169 C / 0.7 Torr.
Example 20
A solution of 5.2 g of free base from the compound obtained in Example 10 in 50 ml of methanol is hydrogenated using 1 g of palladium on carbon. The resulting mixture is filtered and the filtrate is hydrogenated again with the same amount of the palladium catalyst.
Acidified solution of maleic acid in diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and from a.
Recrystallized mixture of methanol and dimethylformamide. The resulting maleate (kl) of the starting compound of Example 6 has a melting point of 178.5 C. For use as the starting compound in Example 6, the salt is converted into the corresponding free base.
Example 7
A suspension of 1.5 g (0.0375 mol) of lithium lithium hydride in 75 ml of diethyl ether is added dropwise with a solution of 8 g (0.017 mol) of 1- [2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] - 4- [3- (4-methylphenyl) -1-oxo-2-propenyl] piperazine in 75 ml of diethyl ether and stirred. The mixture is heated under reflux for 2 hours and then cooled to 0 ° C. and mixed with a mixture of water and tetrahydrofuran. The solid components are filtered off and the filtrate is acidified by adding a solution of maleic acid in diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and dimethylformamide.
1- [2- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl-4- [3- (4-methylphenyl) -2-propenyl] piperazine maleate (1: 2) of mp 193.5 to 194 is obtained , 0 C.
The starting compound used is prepared as follows: A solution of 16.6 g (0.05 mol) of 1- [2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] piperazine in 100 ml of anhydrous toluene is added dropwise with a solution of 4.5 g (0.025 mol) of 3- (4-methylphenyl) -2-propenyl chloride (Can. J.
Chem. 45, 1001-1006, 1967) in 50 ml of anhydrous toluene at room temperature. The resulting mixture is refluxed for 1 hour, then cooled, washed with water, dried and concentrated. The residue is dissolved in diethyl ether and a solution of maleic acid in diethyl ether is added. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from methanol. 1- [2- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- [3- (4-methylphenyl) -1-oxo-2-propenyl] piperazine maleate (1: 1) of F is obtained 172.0 to 172.5 C. As the starting compound for the above process in Example 7, the salt formed is converted into the corresponding free base.
Example 8
Example 7 is repeated, but the following starting compounds are used: a. 1- [2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- [3- (4-chlorophenyl) -1-oxo-2-propenyl] piperazine b. 1- [2- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- [3- (2,5-dimethoxyphenyl-1-oxopropenyl] piperazine c. 1- [2- [bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- [3- (4-methoxyphenyl) -1-oxo-2-propenyl] piperazine.
The following compounds according to the invention are produced here: a. 1- [2- [bis (4-fluorophenylmethoxy] ethyl] -4- [3- (4-chlorophenyl) propenyl] piperazine maleate (1: 2) of F. @@ 5 C.
b. 1- [2- [bis- (4-fluorophenylmethoxy] ethyl] -4- [3- (2,5-dimethoxyphenyl) -2-propenyl] piperazine maleate (1: 2) of F. @@ 0 .0 to 189.5 C.
c. 1- [2- (Bis- (4-fluorophenyl-methoxy) -ethyl] -4- [3- (4-methoxypehyl) -2-propenyl] -piperazine maleate (1: 2) from p. 186.5 to 188 C .
The starting compounds are prepared in a similar manner to the starting compound in Example 7 above.
Example 9
A mixture of 6 g (0.018 mol) of 1- [2-bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] piperazine (prepared according to Example 3) and 6 g of powdered potassium carbonate in 50 ml of ethanol is added dropwise at room temperature with 3 , 6 g (0.018 mol) of (2-bromopropyl) benzene (J. Chem. Soc., 1950, 743).
The resulting mixture is slowly heated and then heated under reflux for 3 hours. The resulting reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in diethyl ether, undissolved particles are filtered off and the solution is then acidified with a solution of maleic acid in diethyl ether. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and dimethylformamide. 1- [2- [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- (3-phenylpropyl) piperazine maleate (1: 2) of mp 185.0 to 185.5 C is obtained.
Example 10
Example 9 is repeated, but instead of (3-bromopropyl) benzene, an equivalent amount of 1- (3-chloro-propenyl) -4-fluorobenzene (DE-OS 1 929 330) is used.
Men receives 1- [2-bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4 [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] piperazine maleate (1: 2) of mp 189.0 C.
Example 11
A mixture of 6 g (0.018 mol) of 1- [2-bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] piperazine and 3 g of powdered potassium carbonate in 50 ml of ethanol prepared according to Example 3 is added dropwise at room temperature with 3. 1 g (0.018 mol) of benzyl bromide were added. The reaction mixture is slowly heated and then heated under reflux for 3 hours. A further 3.1 g (0.018 mol) of benzyl bromide are then added dropwise at room temperature. The mixture is heated under reflux for a further 90 minutes, then cooled and filtered. The solvent is then distilled off and the residue is purified by column chromatography (using silica gel) with a mixture of chloroform and ethyl acetate (1: 1) as the eluent.
A solution of maleic acid in diethyl ether is added to the desired one fraction, and the precipitate formed is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and dimethylformamide. 1- [2 [Bis- (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl] -4- (phenylmethyl) piperazine maleate (1: 2) of mp 201.5 to 202.5 C is obtained.
Example 12
A mixture of 5 g (0.02 mol) of 4- (3-phenyl-2-propenyl) 1-piperazinethanol (CA 63 P 56600, 4 g (0.02 mol) of 4-fluorobenzhydrazine, 100 ml of toluene and 30 ml of dimethylformamide is used 8 g of toluene-p-sulfonic acid are added. The mixture is heated under reflux and stirred for 4 hours, during which the water formed is distilled off azeotropically. The resulting reaction mixture is then cooled and placed in a diluted ammonia solution. @@ sse is separated and the solvent is removed without dart The residue is chromatographed using the inside with a column of gravel: obtained column and a mixture of chloroform, ethyl acetate / methanol / ammonia (1: 5: 2: 0.5) as eluent cleaned.
In the desired one
The reaction is converted into the maleate by adding a solution of maleic acid in diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and from a
Mixture of methanol and dimethylformamide recrystallized. 1- [2 - [(4-fluorophenyl) phenylmethoxy] ethyl] -4- (3-phenyl-2-propenyl) piperazine maleate (1: 2) of mp 193 C. is obtained.
It is then filtered again, whereupon the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in chloroform and washed with water, dried over sodium sulfate and also concentrated. The residue is dissolved in diethyl ether and acidified to pH 2 by adding a solution of hydrogen chloride in diethyl ether. The resulting precipitate is filtered off and from a
Recrystallized mixture of 2-propanol and diethyl ether.
1- [2- [bis (4-fluophenyl) methoxy] ethyl] -4- [3-4 fluorophenyl) propyl] piperazine dihydroch of mp 198.0 to 198.5 ° C. is obtained.
The propenyl group is reduced correspondingly to the propyl group to give 1 - [2- (diphenylmethoxy) ethyl] -4- {3- (4-fiuorphenyl) propyl] piperazine dihydrochloride.