DE2551355A1 - N-BENZYLPIPERAZINE - Google Patents

N-BENZYLPIPERAZINE

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DE2551355A1
DE2551355A1 DE19752551355 DE2551355A DE2551355A1 DE 2551355 A1 DE2551355 A1 DE 2551355A1 DE 19752551355 DE19752551355 DE 19752551355 DE 2551355 A DE2551355 A DE 2551355A DE 2551355 A1 DE2551355 A1 DE 2551355A1
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piperazine
dibromobenzyl
amino
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radicals
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Toshihiro Ishiguro
Yasushi Sanno
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

2727 , , Doshomachl 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)Doshomachl 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)

N-BenzylgigerazineN-benzylgigerazine

Die Erfindung betrifft neue, als Arzneimittel wertvolle N-Benzylpiperazinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to new N-benzylpiperazine derivatives valuable as medicaments the general formula

(χ(χ

Ar?Ar?

ΛΓΛΓ

(D(D

12
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für12th
wherein R and R are the same or different and each for

ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe stehen, Y? für ein Wasserstoffatom, eine Carbamoylgruppe, eine unsubstituierte oder durch einen Mercapto- oder Morpholinorest substituierte Acylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch einen Hydroxy-, Aryl- oder Aminocarbonylrest der allgemeinen Formelstand for a hydrogen atom or an acyl group, Y? represents a hydrogen atom, a carbamoyl group, an unsubstituted acyl group or an acyl group substituted by a mercapto or morpholino radical, or an unsubstituted or a hydroxy, aryl or aminocarbonyl radical of the general formula

-C-N O-C-NO

stehen, in der jeder der Reste R und R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten, oder R und R^ zusammen mitstand in which each of the radicals R and R ^ is a hydrogen atom, denote a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a cyclohexyl group, or R and R ^ together with

609821/1036609821/1036

. 2 _ ? S 5 1 3 5 5. 2 _? S 5 1 3 5 5

dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden, und worin X für ein Halogenatom steht. ' Die Erfindung betrifft ferner die pharmazeutisch verträgli^ chen Säureadditionssalze dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.the neighboring nitrogen atom is a morpholine or piperidine ring form, and wherein X represents a halogen atom. The invention also relates to the pharmaceutically acceptable Chen acid addition salts of these compounds and a process for the preparation of the compounds.

Die Verbindungen I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze haben die Flüssigkeitssekretion des Atmungstrakts stimulierende sowie antihistaminische und/oder antikonvulsivische Eigenschaften und finden daher Anwendung als Heilmittel wie Stimulatoren für die Flüssigkeitssekretion des Atmungstrakts, z.B. als Expectorant!en, Antihistaminica, Antikonvulsiva und ähnliche.The compounds I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts induce fluid secretion from the respiratory tract stimulating as well as antihistaminic and / or anticonvulsant properties and are therefore used as remedies such as stimulators for the fluid secretion of the respiratory tract, e.g. as expectorants, antihistamines, Anticonvulsants and the like.

1 2
Die Acylgruppen R und R können beispielsweise Alkylcarbonylgruppen sein, deren Alkylanteile niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, wie die Acetyl-, Propionyl-1 2
The acyl groups R and R can be, for example, alkylcarbonyl groups, the alkyl portions of which are lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, such as the acetyl, propionyl

1 2 oder Butylylgruppe. Die Acylgruppen R und R können auch Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, sein. Wenn R^* eine Acylgruppe ist, kann es die gleiche Alkylcarbonylgruppe, deren Alkylanteil niedere Alkylreste mit 1 bis JJ Kohlenstoffatomen aufweist, oder Arylcarbonylgruppe wie bei den Resten j1 2 or butylyl group. The acyl groups R and R can also Arylcarbonyl groups such as the benzoyl group. If R ^ * is an acyl group, it can be the same alkylcarbonyl group, the alkyl portion of which is lower alkyl radicals with 1 to JJ carbon atoms has, or aryl carbonyl group as in the radicals j

12, I12, I.

R und R sein (z.B. die Acetyl-, Propionyl-, Butylyl- oder Benzoylgruppe). Wenn die mit V? bezeichnete Acylgruppe weiter durch einen Mercapto- oder Morpholinrest substituiert ist, können ein oder mehrere dieser Substituenten in beliebigen Positionen des Acylrestes R-^ auftreten. Bei solchen substituierten Acylgruppen ist die Substitution durch einen Substituenten bevorzugt. Als Beispiele für solche substituierf ten Acylgruppen sind Mercaptoacylgruppen, wie Mercaptoacetyl, ß-Mercaptopropionyl sowie Morpholinoacetyl und ß-Morpholinopropionyl genannt. Wenn R^ eine Alkylgruppe ist, können gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, Allyl, Pentyl, Hexyl vorliegen. Unter den Alkylresten sindR and R can be (e.g. the acetyl, propionyl, butylyl or benzoyl group). If the one with V? is further substituted by a mercapto or morpholine radical, one or more of these substituents can occur in any positions of the acyl radical R- ^. In the case of such substituted acyl groups, substitution by a substituent is preferred. Examples of such substituted acyl groups are mercaptoacyl groups, such as mercaptoacetyl, β-mercaptopropionyl and morpholinoacetyl and β-morpholinopropionyl. If R ^ is an alkyl group, saturated or unsaturated, straight or branched-chain alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, allyl, pentyl, Hexyl. Among the alkyl radicals are

609821/1036609821/1036

niedere IAlkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Beispiele für niedere Alkylreste der Reste R und R^ sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Beispiele für die Aminocarbonylgruppe der Formel u ιlower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms are preferred. Examples of lower alkyl radicals of the radicals R and R ^ are methyl, ethyl, propyl and isopropyl. Examples of the aminocarbonyl group of the formula u ι

I! ^^5I! ^^ 5

0 n ι0 n ι

sind Carbamoyl, Dimethylaminocarbonyl, Diäthylaminocarbonyl, * Dipropylaminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N-Äthylaminocarbonyl, N-n-Propylaminocarbonyl, N-Isopropylaminocarbonyl, N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl, N-Äthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl und Piperidinocarbonyl.are carbamoyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, * Dipropylaminocarbonyl, N-methylaminocarbonyl, N-ethylaminocarbonyl, N-n-propylaminocarbonyl, N-isopropylaminocarbonyl, N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl, N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl and piperidinocarbonyl.

Wenn der Alkylrest R durch eine Hydroxy-, Aryl- oder einen Aminocarbonylrest substituiert ist, können ein oder mehrere dieser Substituenten in beliebigen Positionen des Alkylrests vorhanden sein. Bei substituierten Alkylresten ist die Substitution durch einen Substituenten bevorzugt. Wenn der Alkylrest R·^ durch einen Arylrest substituiert ist, kann dieser Arylrest beispielsweise der Phenylrest sein. Als solche phenyl substituierten Alkylreste sind zu nennen Benzyl, Phenyläthyl und andere Aralkylreste. Ist der Alkylrest R^ durch eine Hydroxygruppe substituiert, so kann der substituierte Alkylrest z.B. Hydroxymethyl, ß-Hydroxyäthyly 2<-Hydroxypropyl oder ein anderes Hydroxyalkyl sein. Ist der Alkylrest Br durch den Aminocarbonylrest der oben genannten Formel substituiert, so kann der substituierte Alkylrest z.B. Carbamoylmethyl, Morpholinocarbonylmethyl, Piperidinocarbonylmethyl, Dimethylaminocarbonylmethyl, Diäthylaminocarbonylmethyl, Isopropylaminocarbonylmethyl, N-Methyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl oder N-Methy1-N-eyelohexylaminocarbonyl- : methyl sein. Als Substituent in der N^-Stellung der allgemeinen Formel I, die durch R^ bezeichnet ist, werden Alkyle oder derart substituierte Alkyle bevorzugt. Das Halogenatom X kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein, wobei jedoch Brom und Chlor, besonders bevorzugt werden. Als Stellungen für die Halogen-If the alkyl radical R is substituted by a hydroxy, aryl or an aminocarbonyl radical, one or more of these substituents can be present in any positions of the alkyl radical. In the case of substituted alkyl radicals, substitution by a substituent is preferred. If the alkyl radical R · ^ is substituted by an aryl radical, this aryl radical can be, for example, the phenyl radical. Such phenyl-substituted alkyl radicals are benzyl, phenylethyl and other aralkyl radicals. If the alkyl radical R ^ is substituted by a hydroxyl group, the substituted alkyl radical can be, for example, hydroxymethyl, β-hydroxyethyl 2 <-hydroxypropyl or another hydroxyalkyl. Is the alkyl substituted by aminocarbonyl Br to the above formula, the substituted alkyl group such as carbamoylmethyl, morpholinocarbonylmethyl, piperidinocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, Diäthylaminocarbonylmethyl, Isopropylaminocarbonylmethyl, N-methyl-N-isopropylaminocarbonylmethyl or may N-methy1-N-eyelohexylaminocarbonyl-: be methyl . As a substituent in the N ^ position of the general formula I, which is denoted by R ^ , alkyls or alkyls substituted in this way are preferred. The halogen atom X can be chlorine, bromine, iodine or fluorine, but bromine and chlorine are particularly preferred. As positions for the halogen

6 09821 / 10 366 09821/10 36

atome werden die >- und 5-Stellung des Rings A der allgemeinen Formel I besonders bevorzugt.atoms become the> - and 5-position of the ring A of the general Formula I particularly preferred.

Die Verbindungen I werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen FormelThe compounds I are made by reacting compounds of the general formula

(II)(II)

1 2 ■ ~*i ■ 1 2 ■ ~ * i ■

in der R , R und R^ die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel hergestellt. Als HaIogenierungsmittel kann jedes für die Halogenierung von aromatischen Ringen geeignete Reagenz, wie Halogen an sich, z.B. Chlor und Brom, Bromchlorid (Br+ Cl"), das aus Natriumbromid und Chlor erhalten wird, und Chlorbromid (Cl+ Br"), das aus Natriumchlorid und Brom hergestellt wird, verwendet werden. Diese Reaktion wird normalerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.in which R, R and R ^ have the abovementioned meaning, prepared with a halogenating agent. Any reagent suitable for the halogenation of aromatic rings, such as halogen per se, for example chlorine and bromine, bromine chloride (Br + Cl "), which is obtained from sodium bromide and chlorine, and chlorobromide (Cl + Br"), which can be used as halogenating agent Sodium chloride and bromine produced can be used. This reaction is usually carried out in an inert solvent.

Als Beispiele für inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Schwerbenzin, n-Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan,sowie organische Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, zu nennen.Examples of inert solvents are aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, heavy gasoline, n-hexane, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, Chloroform, dichloromethane, and organic carboxylic acids such as Acetic acid or propionic acid.

Von diesen Lösungsmitteln sind organische Carbonsäuren und halogenierte Kohlenwasserstoffe am vorteilhaftesten.Of these solvents, organic carboxylic acids and halogenated hydrocarbons are most advantageous.

Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von etwa -20 bis 14O°C, wobei vorteilhaft bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Die Menge des Halogenierungsmittels beträgt normalerweise etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalente, wobei bevorzugt etwa 2 Mol-Äquivalente oder etwas mehr Halogenierungsmittel pro Mol Verbindung II eingesetzt werden.The reaction temperature is normally in the range from about -20 to 140 ° C., it is advantageous to work at room temperature will. The amount of halogenating agent is usually about 2 to 20 molar equivalents, with preferred about 2 mole equivalents or slightly more halogenating agent are used per mole of compound II.

6 0 9 8 21/10 3 66 0 9 8 21/10 3 6

Die Verbindungen I werden entweder in ihrer freien Form oder in Form ihrer Salze mit der dem eingesetzten Halogenierungsraittel entsprechenden Halogenwasserstoffsäure hergestellt. Sie werden auf herkömmliche Weise, z.B. durch Chromatographie, Destillation oder Umkristallisieren, gereinigt. Wenn die Verbindung I als freie Base erhalten wird, kann sie auf bekannte Weise unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden, z.B. durch Umsetzung von 1 bis 3 Mol-Äquivalenten der Verbindung I mit einer alkoholischen Lösung von jeweils einem Äquivalent einer solchen Säure. Als anorganische Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und als organische Säuren sind Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure geeignet.The compounds I are either in their free form or in the form of their salts with the halogenating agent used corresponding hydrohalic acid prepared. They are processed in a conventional manner, e.g. by chromatography, Distillation or recrystallization, purified. If the compound I is obtained as a free base, it can be based on known Manner using a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid into an acid addition salt be converted, for example by reacting 1 to 3 molar equivalents of the compound I with an alcoholic Solution of one equivalent each of such an acid. As inorganic acids are hydrochloric acid, hydrogen bromide acid, sulfuric acid or phosphoric acid and as organic acids are lactic acid, citric acid, or tartaric acid Maleic acid suitable.

Die Verbindungen I können auch nach dem folgenden synthetischen Verfahren hergestellt werden:The compounds I can also be prepared by the following synthetic method:

1 2 worin R , R ,1 2 where R, R,

HN N-R-HN N-R-

Verbindung ICompound I.

Dehydrokondensation Dehydrocondensation

und X die oben angegebene Bedeutung haben.and X have the meaning given above.

Die Dehydratisationsreaktion in diesem Verfahren wird in Gegenwart einer Fettsäure durchgeführt, insbesondere in Gegenwart von Essigsäure, Propionsäure oder Valeriansäure und in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. von Xylol oder Tetralin. Die Menge der Verbindung (ii) beträgt normalerweise etwa 2 bis 20 Mol-Äquivalente pro Mol Verbindung (i). Die Verbindung I kann durch Erhitzen der obengenannten Mischung auf 120 bis 2000C hergestellt werden.The dehydration reaction in this process is carried out in the presence of a fatty acid, in particular in the presence of acetic acid, propionic acid or valeric acid and in the absence or presence of a solvent, for example xylene or tetralin. The amount of the compound (ii) is usually about 2 to 20 molar equivalents per mol of the compound (i). The compound I can be prepared up to 200 0 C by heating the above mixture to 120th

609821/1036609821/1036

H2N N-R5 H 2 N NR 5

Acylierung entsprechend der AcylgruppeAcylation according to the acyl group

R1, RS R 1 , R S

12 3
worin R , R , Br und X die obengenannte Bedeutung haben;12 3
wherein R, R, Br and X are as defined above;

1' 2' 121 '2' 12

R und R sind die gleichen Acylgruppen wie R und R .R and R are the same acyl groups as R and R.

Die Acylierungsreaktion dieser Stufe wird unter den gleichen Bedingungen wie die Acylierungsreaktion für Verbindung II1 in Stufe B zur Herstellung der Ausgangsverbindung II ausgeführt, die nachfolgend beschrieben wird*The acylation reaction of this step is carried out under the same conditions as the acylation reaction for Compound II 1 in Step B to prepare the starting compound II, which will be described below *

N N-N N-

(I1)(I 1 )

-Hai-Shark

Substitutionsreaktion Substitution reaction

und X die obengenannte Bedeutung haben, Hai für jand X have the meaning given above, Hai for j

5 für B? mit Aus-! 5 for B? with out!

1
worin R , R1
wherein R, R

ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, und B nahme von Wasserstoff stehen.a halogen atom, such as chlorine or bromine, and B take hydrogen.

Die Substitutionsreaktion dieses Verfahrens umfaßt die Reak-The substitution reaction of this process comprises the reaction

tion eines Halogenids der Formel R -Hai mit der Ausgangsverbindung I1 zur Verbindung I". Das Halogenid Br -Hai wird nach: einer in "Il Farmaco Edlzione Scientifica" _18, 828 (1963) beschriebenen oder dieser beschriebenen Methode ähnlichen Methode hergestellt. Als Lösungsmittel sind Alkohole (z.B. Methanol, Äthanol), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Kohlenwas- j serstoffe (z.B. Benzol, Toluol), halognierte Kohlenwasser- j stoffe (z.B. Chloroform, DiChlormethan) oder Dimethylformamid:tion of a halide of the formula R -Hai with the starting compound I 1 to compound I ". The halide Br -Hai is prepared according to: a method described in" Il Farmaco Edlzione Scientifica "_18, 828 (1963) or a method similar to this method described Solvents are alcohols (e.g. methanol, ethanol), ketones (e.g. acetone, methyl ethyl ketone), hydrocarbons (e.g. benzene, toluene), halogenated hydrocarbons (e.g. chloroform, dichloromethane) or dimethylformamide:

609821/1036609821/1036

zu nennen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 1200C. R^ -Hai wird normalerweise in einer Menge von 1 Mol-Äquivalent, bezogen auf Verbindung I1, oder in einem geringen Überschuß über Verbindung I1 verwendet.to call. The reaction temperature is in the range from 0 to 120 0 C. R ^ -Hal is normally used in an amount of 1 mole equivalent, relative to compound I 1, or in a slight excess of Compound I. 1

Die Verbindungen I oder ihre Salze sind neue Verbindungen und besitzen die Flüssigkeitsabscheidung des Atmungstrakts stimulierende sowie antihistaminische und/oder antikonvul- , sivische Eigenschaften. Sie sind daher nützlich beispielsweise als Hilfe zur Entfernung von Schleim oder Exudat aus den Bronchien und Luftröhren von Säugetieren,einschließlich j z.B. Kaninchen, die an Bronchitis leiden. Die Verbindungen : sind daher als Heilmittel, wie Stimulatoren für die Flüssig- ; keitssekretion des Atmungstrakts, z.B. als Expectorantien, Antihistaminica oder Antikonvulsiva geeignet.The compounds I or their salts are new compounds and have fluid separation from the respiratory tract stimulating as well as antihistamine and / or anticonvulant, sivian properties. They are therefore useful, for example, as an aid in removing mucus or exudate from the bronchi and trachea of mammals including e.g. rabbits suffering from bronchitis. The connections : are therefore used as remedies, such as stimulators for the liquid; secretion of the respiratory tract, e.g. suitable as expectorants, antihistamines or anticonvulsants.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen I oder ihrer Salze als Heilmittel kann oral oder parenteral im Gemisch mit; einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Träger,1 Bindemittel oder/und Lösungsmittel und in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Lösungen, Sirups, Aerosolen, Injektionen oder Suppositorien erfolgen. Von den genannten Verbindungen und Salaen sind die Säureadditionssalze der Verbindungen I wasserlöslich und besonders zur Verwendung als Injektionen oder wäßrigen Lösungen geeignet. Die Dosis der Verbindungen I oder ihrer Salze hängt von der zu behandelnden Krankheit und der Art der Verbindung oder des Salzes neben anderen Variablen ab, jedoch beträgt gewöhnlich die Dosierung für den erwachsenen Menschen bei den obengenannten Applikationen etwa 5 bis 200 mg täglich.The compounds I according to the invention or their salts can be used as medicaments orally or parenterally in admixture with; carried a pharmaceutically acceptable diluent, carrier, binder 1 and / or solvent, and in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, syrups, aerosols, injections or suppositories. Of the compounds and salts mentioned, the acid addition salts of the compounds I are water-soluble and are particularly suitable for use as injections or aqueous solutions. The dose of the compounds I or their salts depends on the disease to be treated and the nature of the compound or the salt, among other variables, but the dosage for adult humans for the above-mentioned applications is usually about 5 to 200 mg daily.

Die Ausgangsverbindung II kann nach einem in "Journal of Chemical Society" 1722 (1968) beschriebenen oder diesem ähnlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch ein Verfahren gemäß folgenden Formeln:The starting compound II can be according to a in "Journal of Chemical Society "1722 (1968) or similar method, for example by a method according to the following formulas:

609821/1036609821/1036

+ HN N-R5 Stufe (A)+ HN NR 5 level (A)

°2° 2

H2N N-R-5 Stufe B Verbindung (II) ,H 2 N NR- 5 stage B compound (II),

1} Reduktion1} reduction

2 2) In Abhängigkeit vom Einzelfall, (c) Acylierung mit einem Acylierungs-2 2) Depending on the individual case, (c) acylation with an acylation

mittel, das den Acylgruppen !means that the acyl groups!

1 2 '1 2 '

R und R entspricht !R and R correspond!

1 2 "5 '1 2 "5 '

worin R , R und Br die obige Bedeutung haben und X1 für das jwhere R, R and Br have the above meaning and X 1 for the j

gleiche Halogenatom wie X steht. jthe same halogen atom as X is. j

Die Reaktion in Stufe A umfaßt die Umsetzung der Verbindung j (a) mit Verbindung (b). Die Verbindung (b) kann nach einer in "Journal of Chemical Society", 39 (1929*), beschriebenen oder ähnlichen Methode hergestellt werden. Die Menge von Verbin- j dung (b) trägt gewöhnlich etwa 1 bis 35 Mol-Äquivalente pro j Mol Verbindung (a). Diese Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, das z.B. ein Alkohol (wie Methanol, Äthanol, Propanol), ein halogenierter Kohlenwasserstoff (wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan), ein. Keton (wie Aceton, MethyläthyIketon), oder Dimethylformamid sein kann. Die Reaktionstemperatur liegt nor- : malerweise im Bereich von 0 bis 1200C, wobei jedoch die Reak-j tion, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, vorteilhaft in ' der Nachbarschaft des Siedepunkts des Lösungsmittels ausgeführt wird. I ' The reaction in Step A comprises reacting compound j (a) with compound (b). The compound (b) can be prepared by a method described in "Journal of Chemical Society", 39 (1929 *), or the like. The amount of compound (b) is usually about 1 to 35 molar equivalents per j mol of compound (a). This reaction is usually carried out in a solvent which, for example, is an alcohol (such as methanol, ethanol, propanol), a halogenated hydrocarbon (such as carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane). Ketone (such as acetone, methyl ethyl ketone), or dimethylformamide. The reaction temperature is normally: painter, in the range from 0 to 120 0 C, however, the reac-tion j, if a solvent is used, advantageously in 'the vicinity of the boiling point of the solvent is carried out. I '

Die Reaktion in Stufe B umfaßt die Reduktion der Verbindung (c), die durch Stufe A erhalten wird. Jedes Reduktionsmittel kann verwendet werden, das die Nitrogruppe eines aromatischen Rings zu einer Aminogruppe zu reduzieren vermag. So kann beispielsweise katalytisch in Gegenwart eines Katalysators, wieThe reaction in Step B involves the reduction of the compound (c) obtained by step A. Any reducing agent that has the nitro group of an aromatic can be used Able to reduce rings to an amino group. For example catalytically in the presence of a catalyst such as

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Raney-Nickel, Platinoxyd oder Palladium-Kohle reduziert werden, die Reduktion kann mit Hilfe von Natriumhydrogensulfid oder mittels Raney-Nickel und Hydrazinhydrat vorgenommen werden. Die Reduktionsbedingungen hängen vom Typ des angewendeten Reduktionsmittels ab. Im Fall einer katalytischen Reduktion wird normalerweise bei Raumtemperatur gearbeitet. Die Reduktion mit Hilfe von Natriumhydrogensulfid wird in der Nähe des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels, z.B. ' eines Alkohols (Methanol, Äthanol oder Propanol), ausgeführt.: Die Reaktion mit Hilfe von Raney-Nickel/Hydrazinhydrat wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie der genannten Alkohole', durchgeführt; es braucht jedoch hierbei nicht erhitzt zu werden, da die Reaktion an sich exotherm ist. Bevorzugt wird die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 50 bis 70°C durchgeführt.Raney nickel, platinum oxide or palladium-carbon can be reduced, the reduction can be done with the help of sodium hydrogen sulfide or by means of Raney nickel and hydrazine hydrate. The reduction conditions depend on the type of used Reducing agent. In the case of a catalytic reduction, the process is normally carried out at room temperature. the Reduction with the help of sodium hydrogen sulfide is used in the Close to the boiling point of the solvent used, e.g. an alcohol (methanol, ethanol or propanol): The reaction with the help of Raney nickel / hydrazine hydrate is carried out in the presence of a solvent such as the alcohols mentioned; however, it does not need to be heated here, since the reaction itself is exothermic. Is preferred Reaction carried out within a temperature range of about 50 to 70 ° C.

In der allgemeinen Formel II wird die Verbindung II", in derIn the general formula II the compound II ", in the

1 21 2

R und/oder R eine Acylgruppe ist, durch Acylierung der Aminogruppe in 2-Stellung eines 2-Aminobenzylpiperazinderivats II1 hergestellt, welches durch Reduktion nach Stufe B wie vorstehend beschrieben erhältlich ist. ;R and / or R is an acyl group, prepared by acylation of the amino group in the 2-position of a 2-aminobenzylpiperazine derivative II 1 , which can be obtained by reduction according to stage B as described above. ;

worin "Rr die obige Bedeutung hat.where "Rr has the above meaning.

Diese Acylierung wird durch Umsetzung eines 2-Aminobenzylpiperazinderivats II1 mit einem Acylierungsmittel durchgeführt. Als Acylierungsmittel können reaktionsfähige Derivate von niederen aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren,This acylation is carried out by reacting a 2-aminobenzylpiperazine derivative II 1 with an acylating agent. Reactive derivatives of lower aliphatic or aromatic carboxylic acids,

1 2
die den Acylgruppen R und R entsprechen (Säurehalogenide, z.B. Acetylchlorid, BenzoylChlorid; Säureanhydride, z.B.1 2
which correspond to the acyl groups R and R (acid halides, e.g. acetyl chloride, benzoyl chloride; acid anhydrides, e.g.

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- Io -- Io -

Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid und gemischte Anhydride dieser Säuren), verwendet werden. Die Menge des Äeylierungs mittels beträgt normalerweise etwa 1 bis 4 Mol-Äquivalente | pro Mol Verbindung II1. Diese Reaktion wird normalerweise mit einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat, oder einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von etwa O bis 120 C. Bei der Acylierung der Verbindung II*, in der "Ir Wasserstoff ist, können Acylgruppen nicht nur in die Aminogruppe in 2-Stellung, sondern auch in N^-Stellung der Formel II1 eingeführt werden. Das erhaltene 2-(Monoacylamino)- oder 2-(Diacylamino)benzylpiDerazinderivat II" kann gegebenenfalls auf bekannte Weise, j beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie j Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, j deacyliert werden.Acetic anhydride, benzoic anhydride and mixed anhydrides of these acids) can be used. The amount of ethylating agent is normally about 1 to 4 molar equivalents per mole of compound II 1 . This reaction is usually carried out with a solvent, for example an ester such as ethyl acetate or butyl acetate, or an ether such as tetrahydrofuran or dioxane. The reaction temperature is normally in the range from about 0 to 120 C. In the acylation of the compound II *, in which "Ir is hydrogen, acyl groups can not only be in the amino group in the 2-position, but also in the N ^ -position of the formula II 1. The 2- (monoacylamino) - or 2- (diacylamino) benzylpiDerazine derivative II "can optionally be deacylated in a known manner, for example by hydrolysis with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid.

Umgekehrt kann das 2-(Monoacylamino)benzylpiperazinderivat II1 weiter einer Acylierungsreaktion zur 2-(Diacylamino)benzyl- ι piperazinverbindung II" unterworfen werden.Conversely, the 2- (monoacylamino) benzylpiperazine derivative II 1 can be subjected to an acylation reaction to give 2- (diacylamino) benzyl piperazine compound II ″.

Die folgenden Vergleichsbeispiele und Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Falls nichts anderes gesagt ist, bedeuten "Teile" "Gewichtsteile" und die Beziehung zwischen "Teil" und "Voluraenteil" entspricht der Beziehung zwischen "Gramm" und "Milliliter".The following comparative examples and examples illustrate The invention. Unless otherwise stated, "parts" mean "parts by weight" and the relationship between "part" and "volume part" corresponds to the relationship between "grams" and "milliliters".

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Vergleichsbeispiel· 1Comparative example 1

(1) Herstellung von N^-Methyl-N^-(2-nitrobenzyl)piperazin(1) Preparation of N ^ -Methyl-N ^ - (2-nitrobenzyl) piperazine

In 20 Raumteilen Äthanol werden 2,16 Teile o-Nitrobenzylchlorid gelöst, worauf 1,02 Teile N-Methylpiperazin und 1,3 Teile Kaliumcarbonat zugegeben werden. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert
und das Lösungsmittel vom Piltrat durch Destillation unter
vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser- , Äther (1:1) extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasser- ; freiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel ab-· destilliert wird. Hierbei wird N1-Methyl-N^-(2-nitrobenzyl)-piperazin als braune ölige Substanz erhalten.2.16 parts of o-nitrobenzyl chloride are dissolved in 20 parts by volume of ethanol, whereupon 1.02 parts of N-methylpiperazine and 1.3 parts of potassium carbonate are added. The mixture is refluxed for 1 hour. The reaction mixture is then filtered
and the solvent from the piltrate by distillation
removed under reduced pressure. The residue is extracted with water and ether (1: 1). The ether layer is water-; dried free sodium sulfate, whereupon the solvent is distilled off. This gives N 1 -methyl-N ^ - (2-nitrobenzyl) piperazine as a brown oily substance.

IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) cm" : 1610/1538.
NMR-Spektrum (in Deuteriochloroform (CDCl,)) ppm:
2,25 (3H, singlet), 2,40 (4h, singlet^,
3,73 (2H, singlet^, 7,2 bis 7,9 (to, multiplet).IR Absorption Spectrum (liquid film) cm ": 1610/1538.
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (in deuteriochloroform (CDCl3)) ppm:
2.25 (3H, singlet), 2.40 (4h, singlet ^,
3.73 (2H, singlet ^, 7.2 to 7.9 (to, multiplet).

(2) Herstellung von Nj-Methyl-N^-^-aminobenzyDpiperazin(2) Preparation of Nj-methyl-N ^ - ^ - aminobenzyDpiperazine

1,87 Teile N., -Methyl-N^, -(2-nitrobenzyl)piperazin werden in ! 30 Raumteilen Äthanol gelöst, worauf 3>0 Teile Raney-Nickel ' zugegeben werden. Zur Mischung werden weiter 3,0 Teile Hydra-j zin gegeben, worauf das Gesamtgemisch 2 Stunden bei Raumtem- 1 peratur gehalten wird. Nach dieser Reaktion wird das Raney-Nickel abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wird ! aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Hierbei werden schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 78 bis 79°C erhalten.1.87 parts of N., -Methyl-N ^, - (2-nitrobenzyl) piperazine are in! Dissolved 30 parts by volume of ethanol, whereupon 3> 0 parts of Raney nickel are added. A further 3.0 parts of hydrazine are added to the mixture, whereupon the total mixture is kept at room temperature for 2 hours. After this reaction, the Raney nickel is filtered off and the solvent is reduced under reduced pressure
Distilled pressure. The oily substance left behind will! recrystallized from aqueous methanol. Pale yellow crystals with a melting point of 78 to 79 ° C. are obtained here.

Elementaranalyse:Elemental analysis: CC. 70,70 2020th HH 9,339.33 NN 20,20, 4747 Berechnet für C12HiqN,Calculated for C 12 H iq N, CC. 70,70 0101 HH 9,699.69 NN 20,20, 4040 GefundenFound

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Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen erhalten: N- -Hydro-N2i-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt 127 bis ; 128°C); N1-n-propyl-N2^-(2-aminobenzyl Ipiperazinhydrochlorid ', (Schmelzpunkt 215 bis 220°C); N1-Benzyl-N2,-(2-aminobenzyl)-OiDerazin (Schmelzpunkt 92 bis 93 C); N^-(Morpholine-carbonylmethyl ^N2.-(2-aminobenzyl) piperazin (Schmelzpunkt I58 bis 16O°C); N1-(ß-Hydroxyäthy I)-N2,-(2-aminobenzyl )piperazinmaleat (Schmelzpunkt 152 bis 153 C); N1-Zinnamyl-N^-(2-amino- ; benzyl)piperazin (Schmelzpunkt I85 bis 1870C); N^-Isopropyl-; N^-(2-aminobenzyl)piperazin, ölige Substanz, NMR (in CDCl,,) ppm: 1,03 (6h, doublet, J=7), 2,50 (8h, singlet), 2,88 (IH, doublet, J=7), 3,46 (2H, singlet), 6,4 bis 7,2 (4H, multiplet); N, - (Morpholinomethylcarbonyl) -Ni, - (2-aminobenzyl)piperazin, ölige Substanz, NMR (in CDCl^) ppm: 2,3 bis 2,8 (8h, multiplet), 3,20 (2H, singlet), 3,^3 (2H, singlet), 3,4 bis 3,9 (8h, multiplet), 5,0 (2H), 6,4 bis 7,2 (4H, multiplet); N^-(Mercaptomethylcarbonyl)-N^-(2-aminobenzyl)piperazin, amorph, NMR (in CDCl,) ppm: 2,1 bis 2,7 (4H, multiplet), 3,3 bis 3,9 (4H, multiplet), 3,^3 (2H, singlet), 3,50 (2H, singlet), 6,5 bis 7,4 (4H, multiplet); ^-(Aminocyrbonylmethyl)-N2i-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt I3I bis 1320C); N1 - (Diäthylaminocarbonylmethyl) -N2^- (2-aminobenzyl) piperazin (Schmelzpunkt 91 bis 920C); ^-(Piperidinocarbonylmethyl)-N^-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt 140 bis 1410C); Ν.- (N-Isopropylaminocarbonylme thyl) -N2, - (2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt 148 bis 149°C); N1-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl) -N2^- (2-aminobenzyl )piperazinhydrochlorid (Schmelzpunkt 164 bis 166°C); Nj^-Aminocarbonyl-' N2^-(2-aminobenzyl)piperazin (Schmelzpunkt I75 bis 177°C); N1 - (Morpholinocarbonyläthyl) -N2, - (2-aminobenzyl )piperazin (Schmelzpunkt 65 bis 670C).The following compounds are obtained in a similar manner: N- -Hydro-N2i- (2-aminobenzyl) piperazine (melting point 127 to; 128 ° C); N 1 -n-propyl-N 2 ^ - (2-aminobenzyl ipiperazine hydrochloride ', (melting point 215 to 220 ° C); N 1 -benzyl-N 2 , - (2-aminobenzyl) -OiDerazine (melting point 92 to 93 C) ; N ^ - (Morpholine-carbonylmethyl ^ N 2 .- (2-aminobenzyl) piperazine (melting point 158 to 160 ° C); N 1 - (β-hydroxyethy I) -N 2 , - (2-aminobenzyl) piperazine maleate (melting point 152-153 C); N 1 -Zinnamyl-N ^ - (2-amino-; benzyl) piperazine (melting point I85 to 187 0 C); N -Isopropyl- ^ N ^ - (2-aminobenzyl) piperazine, oily substance , NMR (in CDCI ,,) ppm: 1.03 (6h, doublet, J = 7), 2.50 (8h, singlet), 2.88 (IH, doublet, J = 7), 3.46 (2H , singlet), 6.4 to 7.2 (4H, multiplet); N, - (morpholinomethylcarbonyl) -Ni, - (2-aminobenzyl) piperazine, oily substance, NMR (in CDCl ^) ppm: 2.3 to 2 , 8 (8h, multiplet), 3.20 (2H, singlet), 3, ^ 3 (2H, singlet), 3.4 to 3.9 (8h, multiplet), 5.0 (2H), 6.4 to 7.2 (4H, multiplet); N ^ - (mercaptomethylcarbonyl) -N ^ - (2-aminobenzyl) piperazine, amorphous, NMR (in CDCl,) ppm: 2.1 to 2.7 (4H, multiplet), 3.3 to 3.9 (4H, multip let), 3, ^ 3 (2H, singlet), 3.50 (2H, singlet), 6.5 to 7.4 (4H, multiplet); ^ - (Aminocyrbonylmethyl) -N2i- (2-aminobenzyl) piperazine (melting point I3I to 132 0 C); N 1 - (Diäthylaminocarbonylmethyl) -N 2 ^ - (2-aminobenzyl) piperazine (m.p. 91-92 0 C); ^ - (Piperidinocarbonylmethyl) -N ^ - (2-aminobenzyl) piperazine (melting point 140 to 141 0 C); Ν.- (N-Isopropylaminocarbonylmethyl) -N 2 , - (2-aminobenzyl) piperazine (melting point 148 to 149 ° C); N 1 - (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl) -N 2 ^ - (2-aminobenzyl) piperazine hydrochloride (melting point 164 to 166 ° C); Nj ^ -aminocarbonyl 'N 2 ^ - (2-aminobenzyl) piperazine (melting point 177 to I75 ° C); N 1 - (morpholinocarbonylethyl) -N 2 , - (2-aminobenzyl) piperazine (melting point 65 to 67 ° C.).

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Vergleichsbeispiel· 2Comparative example · 2

(1) Herstellung von Nj-iMorpholinocarbonylmethy^-Nh-^-monobenzoylaminobenzyl)piperazin (1) Preparation of Nj-iMorpholinocarbonylmethy ^ -Nh - ^ - mono benzoylaminobenzyl) piperazine

Zu einer Lösung von 0,1 Teil N^-(Morpholinocarbonylmethyl)-N2,-(2-aminobenzyl)piperazin in 3 Raumteilen Pyridin werden 0,062 Teile Benzoylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Danach wird das Pyrindin unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand an Silicagel chromatographiert. Elution mit Äthylacetat ergibt N* -(Morpholinocarbonylmethyl)-N2,-(2-monobenzoylaminobenzy1)piperazin als ölige Substanz. NMR (in '. CDCl3) ppm: 2,40 (4H, singlet), 2,80 (4H, singlet), 3,03, 3,18 (jeweils IH, breites singlet), 3,53 (2H, singlet), 3,6o (8h, breit, singlet), 6,8 bis 8,3 (9H, multiplet).To a solution of 0.1 part of N ^ - (morpholinocarbonylmethyl) -N2, - (2-aminobenzyl) piperazine in 3 parts by volume of pyridine, 0.062 part of benzoyl chloride is added, whereupon the mixture is left to stand overnight at room temperature. The pyrindine is then distilled off under reduced pressure and the residue that remains is chromatographed on silica gel. Elution with ethyl acetate gives N * - (morpholinocarbonylmethyl) -N2, - (2-monobenzoylaminobenzy1) piperazine as an oily substance. NMR (in '. CDCl 3 ) ppm: 2.40 (4H, singlet), 2.80 (4H, singlet), 3.03, 3.18 (each 1H, broad singlet), 3.53 (2H, singlet ), 3.6o (8h, broad, singlet), 6.8 to 8.3 (9H, multiplet).

Auf ähnliche Weise wie weiter oben in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2-Aminobenzylpiperazinderivaten und einem Acylierungsagens hergestellt:In a manner similar to that in Example 1 above, the following compounds are prepared from the corresponding 2-aminobenzylpiperazine derivatives and an acylating agent:

N1 - (Morphol inocarbonylme thyl) -N2^- (2-diacetylaminobenzy 1) piperazin, ölartige Substanz, NMR (in CDCl-,) ppm: 2,26 (OH, : singlet), 2,40 (4H, singlet), 2,8o (4H, singlet), 313, 323 ! (jeweils IH, breites singlet), 3,60 (8H, singlet), 6,8 bis | 7,5 (4h, multiplet); N1-Acetyl-Nif-(2-diacetylaminobenzyl)- · piperazin, ölartige Substanz, NMR (in CDCl,) ppm: 2,03 (3H, singlet), 2,26 (OH, singlet), 2,4o (4H, multiplet), 3,46 (2H, ; multiplet), 3,23 (2H, singlet), 6,7 bis 7,4 (4H, singlet); [ N1-Benzoyl-Ni^-(2-Monobenzoylaminobenzyl)piperazin, ölige Substanz, NMR (in CDCl,) ppm: 2,2 bis 2,6 (4H, multiplet), 3,3 bis 3,8 (4H, multiplet), 341 (2H, singlet), 6,8 bis 8,4 (14H, multiplet).N 1 - (Morphol inocarbonylme thyl) -N 2 ^ - (2-1 diacetylaminobenzy) piperazine, oily substance NMR (in CDCl-,) ppm: 2.26 (OH,: singlet), 2.40 (4H, singlet ), 2.8o (4H, singlet), 313, 323! (each IH, broad singlet), 3.60 (8H, singlet), 6.8 to | 7.5 (4h, multiplet); N 1 -acetyl-N if - (2-diacetylaminobenzyl) - piperazine, oily substance, NMR (in CDCl,) ppm: 2.03 (3H, singlet), 2.26 (OH, singlet), 2.40 ( 4H, multiplet), 3.46 (2H,; multiplet), 3.23 (2H, singlet), 6.7 to 7.4 (4H, singlet); [ N 1 -Benzoyl-N i ^ - (2-monobenzoylaminobenzyl) piperazine, oily substance, NMR (in CDCl3,) ppm: 2.2 to 2.6 (4H, multiplet), 3.3 to 3.8 (4H , multiplet), 341 (2H, singlet), 6.8 to 8.4 (14H, multiplet).

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Beispiel 1example 1

Nj^-Methyl-N^- (2-amino ,3,5-dibrombenzyl) piperazinhydrochloridNj ^ -Methyl-N ^ - (2-amino, 3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride

In 10 Raumteilen Essigsäure werden 0,810 Teile N^-Methy 1-N2,-(2-aminobenzyl)piperazin gelöst, worauf unter heftigem Rühren 0,320 Teile Brom bei Zimmertemperatur zugesetzt werden. Nach
30 Minuten Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand mit konzentriertem
wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und dann mit Chloroform
extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform abdestilliert; wird. Die zurückbleibende ölige Substanz wird mit 18 #iger
äthanolischer Salzsäure behandelt und das entstandene kri- ! stalline Produkt aus Methanol umkrisfeallisiert, wobei N«-Me- I thyl-Nj,-(2-aminoT3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid als ! schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 182 bis 185°C erhal-i ten werden.0.810 parts of N ^ -Methyl 1-N 2 , - (2-aminobenzyl) piperazine are dissolved in 10 parts by volume of acetic acid, whereupon 0.320 parts of bromine are added at room temperature with vigorous stirring. To
30 minutes of reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure, whereupon the residue with concentrated
made alkaline with aqueous ammonia and then with chloroform
is extracted. The chloroform layer is dried over anhydrous sodium sulfate, whereupon the chloroform is distilled off; will. The remaining oily substance becomes with 18 #
treated with ethanolic hydrochloric acid and the resulting critical! crystalline product crystallized from methanol, with N «-Methyl-Nj, - (2-aminoT3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride as! pale yellow crystals with a melting point of 182 to 185 ° C. are obtained.

Elementaranalyse:Elemental analysis: ^Br2-I^ Br 2 -I Kl-Kl- H2OH 2 O HH 4,4, 8282 NN 10,10, 0606 Berechnet für C13H17ICalculated for C 13 H 17 I. CC. 34,34, 5151 HH 5,5, 3131 NN 9,9, 7575 CC. 34,34, 4242 GefundenFound

Beispiel 2Example 2

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Aminobenzylpiperazinderivaten hergestellt: 1In a manner similar to Example 1, the following compounds are prepared from the corresponding aminobenzylpiperazine derivatives manufactured: 1

609821 / 1036609821/1036

Ausgangsv e rb indung ProduktOutput connection product

SchmelzpunktMelting point

--

1-N^-(2-aminobenzyl)-piperazin N:,-Hydro-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-plperazinhydrochlorid 1 -N ^ - (2-aminobenzyl) -piperazine N,-hydro-NH- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -plperazinhydrochlorid

2- 2 Nj-n-Propyl-Nh-^-aminobenzyl)- N1-n-Propyl-N^-(2-amlno-5,5-dibrombenzyl)-2- 2 Nj-n-Propyl-Nh - ^ - aminobenzyl) - N 1 -n-Propyl-N ^ - (2-amlno-5,5-dibromobenzyl) -

! piperazinhydrochlorid piperazinhydrochlorid! piperazine hydrochloride piperazine hydrochloride

I67 bis 169I67 to 169

2-5 ι N--Benzyl-Ni,-(2-aminobenzyl)-piperazin Nj-Benzyl-Nj, - (2-amino-3,5-dibrombenzyl) piperazinhydrochlorid 2-5 ι N - Benzyl-N i , - (2-aminobenzyl) piperazine Nj-Benzyl-Nj, - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride

215 bis 220215 to 220

2- 4 N*-((Morpholinocyrbonyl)-methyl)-Nw-(2-aminobenzyl)-piperazin N^-((Morpholinocarbony1)methyl)-Nl-(2-amino-j5» 5-dibrombenzyl) pip
hydrobromid2-4 N * - ((morpholinocyrbonyl) methyl) -Nw- (2-aminobenzyl) -piperazine N ^ - ((morpholinocarbony1) methyl) -Nl- (2-amino-j5 »5-dibromobenzyl) pip
hydrobromide

201 bis 204201 to 204

2-5 N1-(ß-Hydroxyäthyl)-N^-(2-aminobenzyl)piperazin j N1-(ß-Hydroxyäthyl)-N^-(2-amino-3,5" '■ dibrombenzyl) pipe razinhydrchlorid2-5 N 1 - (β-Hydroxyethyl) -N ^ - (2-aminobenzyl) piperazine j N 1 - (β-Hydroxyethyl) -N ^ - (2-amino-3,5 "'■ dibromobenzyl) pipe razine hydrochloride

148 bis I50 ■148 to I50 ■

2- 6 N1-Zinnamyl-N^-(2-aminobenzyl)- ; piperazin N1-Zinnamyl-N2,-(2-amino-^,5-dibrombenzyl)- j 208 bis 210 piperazinhydrochlorid2-6 N 1 -tin amyl-N ^ - (2-aminobenzyl) - ; piperazine N 1 -tin amyl-N2, - (2-amino- ^, 5-dibromobenzyl) -j 208 to 210 piperazine hydrochloride

i(Zersetzung)i (decomposition)

2- 7 Nj-Isopropyl-Nh-(2-aminobenzyl)· piperazin N1-Isopropyl-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl) piperazinhydrochlorid2- Nj 7-isopropyl-NH- (2-aminobenzyl) piperazine · N 1 -isopropyl-NH- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride

: 205 bis 209 j : 205 to 209 y

2- 8 ^-(Morpholinomethylcarbonyl)-Nji,-(2-äminobenzyl)piperazin N1-((Morpholinomethyl)carbonyl)-N^-(S-amino-3»5-dibrombenzyl)piperazinhydro- ! chlorid2- 8 ^ - (morpholinomethylcarbonyl) -Nji, - (2-aminobenzyl) piperazine N 1 - ((morpholinomethyl) carbonyl) -N ^ - (S-amino-3 »5-dibromobenzyl) piperazine hydro-! chloride

224 bis 227224 to 227

ro cn cnro cn cn

AusgangsverbiriduiOutput verbiridui

Produktproduct

2- 9 ^-(Mercaptoacetyl )-N^-(2- ; aminobenzyl)piperazin2- 9 ^ - (Mercaptoacetyl) -N ^ - (2-; aminobenzyl) piperazine

N^-Mercaptoacety1-Nh-(2-amino-3,^-dibrom benzyl )f)iperazinhydrochl oridN ^ -Mercaptoacety1-Nh- (2-amino-3, ^ - dibrom benzyl) f) iperazine hydrochloride

Schmelzpunkt (6C)Melting point ( 6 C)

182 bis 186 (Zersetzung)182 to 186 (decomposition)

ί
2-10 N1-(AminocarbonylmethyI)-Nh-(2-amlnobenzyl)piperazin IN1-(Aminocarbonylmethyl)-Nh-(2-amino-3,5-idibrombenzyl)piperazinhydrobromld ί
2-10 N 1 - (aminocarbonylmethyl) -Nh- (2-aminobenzyl) piperazine IN 1 - (aminocarbonylmethyl) -Nh- (2-amino-3,5-idibromobenzyl) piperazine hydrobromide

2-11 N<-(Diäthylaminocarbonylmethyl")2-11 N <- (diethylaminocarbonylmethyl ")

i Ni,-(2-aminobenzyl)piperazini Ni, - (2-aminobenzyl) piperazine

I 4 I 4

•N1-(Diäthylaminocarbony!methyl)-Nh-(2- |amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydro-I bromid• N 1 - (diethylaminocarbony! Methyl) -Nh- (2- | amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydro-I bromide

277 bis 279277 to 279

175 bis 177 (Zersetzung)175 to 177 (decomposition)

2-12 ^-(Piperidinoearbonylmethyl) Nj|-(2-aminobenzyl)piperazin N1-(Piperidinocarbonylmethyl)-Nh-(2-amino- j 3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid ;162 bis 1642-12 ^ - (Piperidinoearbonylmethyl) Nj | - (2-aminobenzyl) piperazine N 1 - (Piperidinocarbonylmethyl) -Nh- (2-amino- j 3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride; 162 to 164

2-13 N1-(Isopropylaminocarbonylmethyl)-,N1-(lsopropylaminocarbonylmethyl)-Nji,-(2- 155 bis 1572-13 N 1 - (isopropylaminocarbonylmethyl) -, N 1 - (isopropylaminocarbonylmethyl) -Nji, - (2- 155 to 157

Nh-(2-aminobenzyl)plperazinNh- (2-aminobenzyl) plperazine

^(ppyyy)j( 55 57^ (ppyyy) j (55 57

amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrobromld Zersetzung)amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrobromide decomposition)

2-14 N1-(N-Methyl-N-cyclohexylamino- N1-(N-Methyl-N-cyclohexylamlnocarbonylme-2-14 N 1 - (N-methyl-N-cyclohexylamino- N 1 - (N-methyl-N-cyclohexylamino-carbonylme-

' i'i

: carbony lmethyl) -N1^- (2-aminoben- j thyl) -N^- (2-amino-3,5-dibrombenzyl) pipera-: carbony imethyl) -N 1 ^ - (2-aminoben- j thyl) -N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) pipera-

I zyDpiperazin jzinhydrochloridI zyDpiperazine jzine hydrochloride

2-15 N1-Aminocarbonyl-N^-(2-aminoben- |N1-Aminocarbonyl-N^-(2-amlno-3,5-dibroin~ zyl)piperazin {benzyl)piperazinhydrochlorld2-15 N 1 -aminocarbonyl-N ^ - (2-aminoben- | N 1 -aminocarbonyl-N ^ - (2-amino-3,5-dibroin ~ zyl) piperazine {benzyl) piperazine hydrochloride

155 bis 159 (Zersetzung)155 to 159 (decomposition)

165 bis 168 (Zersetzung)165 to 168 (decomposition)

2-16 Nj^-iMorpholinocarbonylmethyl)- |N1-(Morpholinocarbonylmethyl)-Nh-(2-diaQe-2-16 Nj ^ -iMorpholinocarbonylmethyl) - | N 1 - (Morpholinocarbonylmethyl) -Nh- (2-diaQe-

163 big 165163 big 165

Uu-(2-diacetylaminobenzyl)piperazln Uu- (2-diacetylaminobenzyl) piperazln

tylamino-3,5-dibrombenzyl')piperazinhydrochlorid tylamino-3,5-dibromobenzyl ') piperazine hydrochloride

AusgangsverbindungOutput compound

Produktproduct

SchmelzpunktMelting point

2-17 N^ -(Morpholinocarbonylmethy1)-N^ (2-monoben-zoylaminobenzyl)pipera zin2-17 N ^ - (Morpholinocarbonylmethy1) -N ^ (2-monoben-zoylaminobenzyl) pipera zin

N.. - fMoroholinocarbonylmethyl) -N^,- (2-monobenzoylamino-5,5-dibromben7.yl ^niperazin- 162 bis 164 hydrochlorid ιN .. - fMoroholinocarbonylmethyl ) -N ^, - (2-monobenzoylamino-5,5-dibromben7.yl ^ niperazin- 162 to 164 hydrochloride ι

2-18 N1-Acetyl-Ni+-(2-diacetylaminobenzyl)piperazin 2-18 N 1 -acetyl-N i + - (2-diacetylaminobenzyl) piperazine

Nj-Acetyl-N^-^-diacetylamino-^-dibrom- 140 bis 143 benzyl)piperazinhydrochloridNj-Acetyl-N ^ - ^ - diacetylamino - ^ - dibromo- 140 to 143 benzyl) piperazine hydrochloride

2-192-19

N- -Benzoyl-Nji,-(2-benzoylamino· benzyl'jpiperazinN- -Benzoyl-Nji, - (2-benzoylamino · benzyl'jpiperazine

j N--Benzoyl-Nh-(2-monobenzoylamino-3»5-dibrombenzyl)piDerazinhydrochlorid j N - Benzoyl-Nh- (2-monobenzoylamino-3 »5-dibromobenzyl) piDerazine hydrochloride

153 bis 155153 to 155

C:C: ZUTO

-ie- 2 5 513? b-ie- 2 5 513? b

Beispiel 3Example 3

Zu einer Lösung von 1,66 Teilen N.. -(Morpholinocarbonyläthyl)-N.-(2-aminobenzyl<)piperazin in 50 Raumteilen Essigsäure werden 14 g einer 10 #igen Lösung von Chlor in Essigsäure unter Eiskühlung zugegeben, gefolgt von Rühren bei Zimmertemperatur für 4 Stunden. Danach wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10 #iger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, worauf die Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet wird. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxyd Chromatographiert. Die Elution mit Äthylacetat gibt eine ölige Substanz. Das erhaltene öl wird mit äthanolischer Wasserstoffsäure behandelt, worauf das erhaltene Produkt aus Ä'thanol-Isopropanoläther umkristallisiert wird. Hierbei wird N^Morpholinocarbonyläthyll-NL-(2-amino-3,5-dichlorbenzyl)piperazinhydrochlorid in schwach gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 150 bis 15^°C (Zersetzung) erhalten.To a solution of 1.66 parts of N .. - (morpholinocarbonylethyl) -N .- (2-aminobenzyl < ) piperazine in 50 parts by volume of acetic acid, 14 g of a 10% solution of chlorine in acetic acid are added while cooling with ice, followed by stirring Room temperature for 4 hours. The acetic acid is then distilled off under reduced pressure and the residue is made alkaline with 10% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is extracted with chloroform, and the chloroform layer is dried over sodium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue is chromatographed on aluminum oxide. Elution with ethyl acetate gives an oily substance. The oil obtained is treated with ethanolic hydrogen acid, whereupon the product obtained is recrystallized from ethanol-isopropanol ether. This gives N ^ morpholinocarbonylethyl-NL- (2-amino-3,5-dichlorobenzyl) piperazine hydrochloride in pale yellow crystals with a melting point of 150 to 15 ° C. (decomposition).

Elementaranalyse:Elemental analysis:

Berechnet für C18H26N4O2Cl2-2HClCalculated for C 18 H 26 N 4 O 2 Cl 2 -2HCl

C 44,73 H 5,63 N 11,59 Gefunden C 44,27 H 6,00 N 11,19C 44.73 H 5.63 N 11.59 Found C 44.27 H 6.00 N 11.19

Beispiel 4Example 4

Ein Gemisch aus 0,56 Teilen 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol, 1,0 Teilen N-Methylpiperazin und 2 Teilen Propionsäure wird 8 Stunden unter Rühren auf 14O°C erhitzt. Dann wird die Propionsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels liefert einen öligen Rückstand. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. DieA mixture of 0.56 parts of 2-amino-3,5-dibromobenzyl alcohol, 1.0 part of N-methylpiperazine and 2 parts of propionic acid Heated to 140 ° C. for 8 hours while stirring. Then the propionic acid distilled off under reduced pressure. The residue is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gives an oily residue. The residue is chromatographed on silica gel. the

INSPECTEDINSPECTED

? ς R ι? ς R ι

Äthylacetateluate werden mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Hierbei wird N1-Methyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 182 bis 185°C erhalten. Ethyl acetate eluates are treated with ethanolic hydrochloric acid. This gives N 1 -methyl-N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride with a melting point of 182 to 185 ° C.

Auf ähnliche Weise wie im obigen Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt:In a manner similar to Example 1 above, the following compounds are prepared from the corresponding piperazine derivatives manufactured:

N^-(ß-Hydroxyäthyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzy1)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 148 bis 1500C; N^-n-Propyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C;N ^ - (ß-hydroxyethyl) -N ^ - (2-amino-3,5-dibrombenzy1) -piperazine hydrochloride of melting point 148-150 0 C; N ^ -n-propyl-N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride, melting point 167-169 ° C;

N,-Isopropyl-N2,-(2-amino-3,5-dibrombenzyl')piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 205 bis -209°C;N, -Isopropyl-N2, - (2-amino-3,5-dibromobenzyl ') piperazine hydrochloride from melting point 205 to -209 ° C;

N« -Benzyl-N2,-(2-amino-3,5-dibrombenzy 1)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 215 bis 220°C.N "-benzyl-N 2 - (2-amino-3,5-dibrombenzy 1) -piperazine hydrochloride of melting point 215 to 220 ° C.

Beispiel 5Example 5

Zu einer Lösung von 0,423 Teilen N.-(Morpholinocarbonylmethyl)-Ni,-(2-amino-3>5-dibrombenzyl)piperazin in 4 Raumteilen Pyridin werden 0,25 Teile Benzoylchlorid gegeben, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen wird. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Äthylacetat ergibt eine ölige Substanz, die mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt wird, worauf zu dem so erhaltenen Produkt Isopropyläther zugesetzt wird. Hierdurch wird N--Morpholinocarbonylmethyl-N^-(2-monobenzoylamino-3,5- <äibrombenzyl)-piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 162 bis 164°C erhalten..0.25 part of benzoyl chloride is added to a solution of 0.423 parts of N .- (morpholinocarbonylmethyl) -N i , - (2-amino-3> 5-dibromobenzyl) piperazine in 4 parts by volume of pyridine, whereupon the mixture is left to stand at room temperature overnight . The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on aluminum oxide. Elution with ethyl acetate gives an oily substance which is treated with ethanolic hydrochloric acid and isopropyl ether is added to the product thus obtained. This gives N - morpholinocarbonylmethyl-N ^ - (2-monobenzoylamino-3,5- <ibromobenzyl) piperazine hydrochloride with a melting point of 162 to 164 ° C ..

Auf ähnliche Weise wie oben in Beispiel 1 beschrieben, wird die folgende Verbindung mit dem entsprechenden Acylierungsmittel hergestellt:In a manner similar to that described above in Example 1, the following compound is prepared with the appropriate acylating agent manufactured:

6 0 9 8 2 1/10 3 6 ORIGINAL INSPECTED6 0 9 8 2 1/10 3 6 ORIGINAL INSPECTED

N^-Acetyl-N^-^-diacetylamino-jJ^-dibrombenzy^piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 14o bis 143°C.N ^ -Acetyl-N ^ - ^ - diacetylamino-jJ ^ -dibromobenzy ^ piperidine hydrochloride from melting point 14o to 143 ° C.

Beispiel 6Example 6

Zu einer Lösung von 0,35 Teilen N1-Hydro-N2,-(2-amino-3,5- j dibrombenzyl)piperazin in 5 Raumteilen Dimethylformamid werden 0,2 Teile Triäthylamin und 0,149 Teile Morpholinocarbonylmethylchlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden auf 1000C erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird unter verminder- ; tem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform ex-0.2 part of triethylamine and 0.149 part of morpholinocarbonylmethyl chloride are added to a solution of 0.35 parts of N 1 -hydro-N 2 , - (2-amino-3,5- j dibromobenzyl) piperazine in 5 parts by volume of dimethylformamide, whereupon the mixture 2 Is heated to 100 0 C hours. The solvent is reduced under; distilled off tem pressure and the residue with chloroform ex-

trahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mit äthanolischer Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei N1 - (Morpholinocarbonylmethyl) -Nj, - (2-amino-j5* 5-dibrombenzyl) piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 201 bis 204°C erhalten wird.traced. The chloroform layer is dried over sodium sulfate. The chloroform is distilled off and the residue is treated with ethanolic hydrobromic acid, N 1 - (morpholinocarbonylmethyl) -Nj, - (2-amino-j5 * 5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride with a melting point of 201-204 ° C. being obtained.

Auf ähnliche Weise wie im obigen Beispiel 1 werden die fol-In a similar way to Example 1 above, the following

genden Verbindungen aus den entsprechenden Piperazinderivaten und Halogeniden hergestellt:
N1 -Methyl-Nii-(2-amino-3,5-dibrombenzyl')piperazinhydrochlorid j vom Schmelzpunkt 182 bis 185 C; j The following compounds are made from the corresponding piperazine derivatives and halides:
N 1 -Methyl-Ni i - (2-amino-3,5-dibromobenzyl ') piperazine hydrochloride j of melting point 182 to 185 ° C; j

N1 - (ß-Hydroxyäthyl) -Nh- (2-amino-j5,5-dibrombenzyl) -piperazin- : hydrochlorid vom Schmelzpunkt 148 bis 15O°C; ίN 1 - (β-hydroxyethyl) -Nh- (2-amino-j5,5-dibromobenzyl) -piperazine- : hydrochloride with a melting point of 148 ° to 150 ° C .; ί

N1-Isopropyl-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlo- : rid vom Schmelzpunkt 205 bis 209°CjN 1 -Isopropyl-Nh- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride of melting point 205 to 209 ° Cj

N^-n-Propyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C; ' N1-((Morpholinomethyl)carbonyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-piperazinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 224 bis 227°C.N ^ -n-propyl-N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine hydrochloride, melting point 167-169 ° C; ' N 1 - ((Morpholinomethyl) carbonyl) -N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -piperazine hydrochloride, melting point 224-227 ° C.

609821 / 1038609821/1038

Claims (39)

PatentansprücheClaims 1 2
worin R und R gleich oder verschieden sind und jeder für ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe stehen, Vr für ein Wasserstoffatom, eine*Carbamoylgruppe, eine Acylgruppe, die unsubstituiert ist oder durch einen Mercapto- oder ; Morpholinrest substituiert ist, oder eine Alkylgruppe steht, die unsubstituiert oder durch eine Hydroxygruppe, Arylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel1 2
wherein R and R are the same or different and each stand for a hydrogen atom or an acyl group, Vr for a hydrogen atom, a * carbamoyl group, an acyl group which is unsubstituted or by a mercapto or; Morpholine radical, or an alkyl group which is unsubstituted or substituted by a hydroxyl group, aryl group or a group of the general formula /R*/ R * 0 R 0 R substituiert ist, in der jeder der Reste R und R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylgruppe ist, oder R und B? zu- iis substituted in which each of the radicals R and R ^ is hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a cyclohexyl group, or R and B? to- i sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden, und worin X für ein Halogenatom steht, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureaddi- j tionssalze dieser Verbindungen. :together with the neighboring nitrogen atom a morpholine or form piperidine ring, and in which X stands for a halogen atom, as well as the pharmaceutically acceptable acid addi- j ionic salts of these compounds. : 2) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß2) Compound according to claim 1, characterized in that die 3- und 5-Stellung des Rings A durch Halogen substituiertthe 3- and 5-positions of the ring A are substituted by halogen ist. !is. ! 3) Verbindung nach Anspruch 2, worin R-* Wasserstoff bedeutet. '3) Compound according to claim 2, wherein R- * is hydrogen. ' 609821/ 1036609821/1036 4) Verbindung nach Anspruch 2, worin R Carbamoyl bedeutet.4) Compound according to claim 2, wherein R is carbamoyl. 5) Verbindung nach Anspruch 2, worin R^ unsubstituiert ist oder durch die Mercapto- oder Morpholinogruppe substituiert ist.5) Compound according to claim 2, wherein R ^ is unsubstituted or is substituted by the mercapto or morpholino group. 6) Verbindung nach Anspruch 5» worin der Acylrest R^ Alkyl- , carbonyl ist, dessen Alkylanteil einen niederen Alkylrest,6) Compound according to claim 5 »wherein the acyl radical R ^ alkyl, is carbonyl, the alkyl part of which is a lower alkyl radical, mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen aufweist. ;having 1 to 3 carbon atoms. ; 7) Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß j der Acylrest R^ Benzoyl ist. j7) Compound according to claim 5 » characterized in that j is the acyl radical R ^ benzoyl. j 8) Verbindung nach Anspruch 6 oder 7» worin beide Reste R8) Compound according to claim 6 or 7 »wherein both radicals R ρ
und R Wasserstoff bedeuten.ρ
and R is hydrogen. 9) Verbindung nach Anspruch 2, worin Rr* ein unsubstituierter oder substituierter Alkylrest ist, der durch eine Hydroxy-, Aryl- oder Aminocarbonylgruppe der allgemeinen j Formel9) Compound according to claim 2, wherein Rr * is an unsubstituted or substituted alkyl radical which is replaced by a hydroxy, aryl or aminocarbonyl group of the general j formula ItIt 4 t:4 t: substituiert ist, in der jeder der Reste R und R^ Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlen-is substituted, in which each of the radicals R and R ^ hydrogen, a lower alkyl radical with 1 to 3 carbon 4 S Stoffatomen oder Cyclohexylrest bedeuten, oder R und R^ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom den Morpholin- oder Piperidinring bilden.4 S mean atoms of substance or cyclohexyl radical, or R and R ^ together with the neighboring nitrogen atom the morpholine or form piperidine ring. 10) Verbindung nach Anspruch 9» worin der Alkylrest R^ ein niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.10) Compound according to claim 9 »wherein the alkyl radical R ^ is a lower alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. 11) Verbindung nach Anspruch 10, worin der Arylrest ein Phenylrest ist.11) A compound according to claim 10, wherein the aryl radical is a phenyl radical is. 12'12 ' 12) Verbindung nach Anspruch 11, worin beide Reste R und R i12) A compound according to claim 11, wherein both radicals R and R i Wasserstoff bedeuten.Mean hydrogen. 609 821/1036609 821/1036 1 21 2 13) Verbindung nach Anspruch 11, worin beide Reste R und R13) A compound according to claim 11, wherein both radicals R and R Alkylcarbonylreste mit Alkylanteilen sind, deren Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. IAlkylcarbonyl radicals with alkyl moieties are their alkyl radicals Have 1 to 3 carbon atoms. I. 14) Verbindung nach Anspruch 11, worin einer der Reste R oder14) Compound according to claim 11, wherein one of the radicals R or ρ
R Benzoyl und der andere Wasserstoff ist. ;ρ
R is benzoyl and the other is hydrogen. ; 15) Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, worin beide Reste R i15) A compound according to claim 6 or 7, wherein both radicals R i und R Alkylcarbonylreste sind, deren Alkylanteile niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.and R are alkylcarbonyl groups, the alkyl portions of which are lower alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. 16) Verbindung nach Anspruch 6 oder 7, worin einer der Reste j16) A compound according to claim 6 or 7, wherein one of the radicals j 1 2 I1 2 I. R oder R Benzoyl und der andere Wasserstoff ist. \ R or R is benzoyl and the other is hydrogen. \ 17) N1-Methyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-piperazin. |17) N 1 -Methyl-N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -piperazine. | 18) N--Hydro-Nu-(2-amino-3>5-dibrombenzyl)piperazin.18) N - Hydro-Nu- (2-amino-3> 5-dibromobenzyl) piperazine. 19) N1-n-Propyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. : 19) N 1 -n propyl-N 1- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. : 20) N.-Benzyl-Nj^-(2-amino-3»5-dibrombenzyl)piperazin. J20) N. Benzyl-Nj ^ - (2-amino-3 »5-dibromobenzyl) piperazine. J 21) N1-C(Morpholinocarbonyl)methyl)-N^-(2-amino-3> 5-dibrombenzyl)piperazin. 21) N 1 -C (morpholinocarbonyl) methyl) -N 1 - (2-amino-3> 5-dibromobenzyl) piperazine. 22) N1-(fi-Hydroxyäthyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)pipera- ' zin.22) N 1 - (fi-hydroxyethyl) -N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) pipera- 'zin. 23) N1-((Morpholinoraethyl)carbonyl)-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. 23) N 1 - ((Morpholinoraethyl) carbonyl) -N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. 24) N«-Mercaptoacetyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. j24) N "-Mercaptoacetyl-N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. j 25) N^-Isopropyl-Nh-(2-amino-3#5-dibrombenzyl)piperazin.25) N ^ -Isopropyl-Nh- (2-amino-3 # 5-dibromobenzyl) piperazine. 26) N1-Acetyl-N^-(2-diacetylamino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.!26) N 1 -acetyl-N ^ - (2-diacetylamino-3,5-dibromobenzyl) piperazine.! 60982 1/103660982 1/1036 .24..24. 27) N^-Benzoyl-N2,-(2-monobenzoylamino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. 27) N ^ -Benzoyl-N2, - (2-monobenzoylamino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. 28) N^-Zinnamyl-N^-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin.28) N ^ -tin amyl-N ^ - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. 29) N--(Aminocarbonylmethyl)-N2,-(2-amino-3i5-dIbrombenzyl)-piperazin. ; 29) N - (Aminocarbonylmethyl) -N 2 - (2-amino-3 i 5-dibromobenzyl) piperazine. ; 30) N1-0iäthylaminocarbonylmethyl)-Nh-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. 30) N 1 -0iethylaminocarbonylmethyl) -Nh- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. 31) N* - (Piperidinocarbonylmethy 1) -N2, - (2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. s 31) N * - (Piperidinocarbonylmethy 1) -N 2 , - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. s 32) N^-(lsopropylaminocarbonylmethyl)-N2,-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. 32) N ^ - (Isopropylaminocarbonylmethyl) -N2, - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. 33) N1-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl)-^-(2-amIno-3,5-dibrombenzyl)piperazin. 33) N 1 - (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonylmethyl) - ^ - (2-amIno-3,5-dibromobenzyl) piperazine. 34) Nj-Aminocarbonyl-Nj,-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)piperazin. I 34) Nj-Aminocarbonyl-Nj, - (2-amino-3,5-dibromobenzyl) piperazine. I. 35) N1-(Morpholinocarbonylmethyl)-N^-(2-diacetylamino-3,5- j35) N 1 - (morpholinocarbonylmethyl) -N ^ - (2-diacetylamino-3,5- j dibrombenzyl)piperazin. . |dibromobenzyl) piperazine. . | 36) N:,-(Morpholinocarbonylmethyl)-N2,-(2-monobenzoylaTnino-3,5- ! dibrombenzyl)piperazin. !36) N - (morpholinocarbonylmethyl) -N2, - (2-monobenzoylaTnino-3,5 dibromobenzyl) piperazine!. ! 37) N1-(Morpholinocarbonyläthyl)-N^-(2-amino-3,5-dichlorben- ! zyl)piperazin. ! 37) N 1 - (morpholinocarbonylethyl) -N ^ - (2-amino-3,5-dichlorobenzyl) piperazine. ! 38) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemel438) Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that compounds of the general 4 nen Formela formula 609821/1036609821/1036 worin R , R und R·^ die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung
haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.wherein R, R and R · ^ have the meaning given in claim 1
have reacted with a halogenating agent. 39) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägersstdffen. ' ' ■'■■'· ': ■ ■· -. " 39) Pharmaceutical preparations, characterized by a content of compounds according to Claim 1 together with pharmaceutically acceptable diluents or carriers . '' ■ '■■' · ' : ■ ■ · -. " 609821/1036609821/1036
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