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Verfahren zur Herstellung von neuen Indenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (tert.-Amino-niederalkyl)- 3- (pyridyl-niederalkyl)-indenen der allgemeinen Formel I:
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worin A und A'gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppen bedeuten, R und R. i Nieder- alkylgruppen darstellen oder zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der auch weitere Heteroatome enthalten kann, bilden, und worin die Ringe A, B und C unsubstituiert oder substituiert sind, sowie von deren Säureadditionssalzen, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen, insbesondere von 2- (tert.-Amino-niederalkyl)-3- [ (2-pyridyl)-niederalkyl]-indenen, ihren Säureadditionssalzen, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen.
Der Pyridylrest ist ein Pyridyl- (2)-, Pyridyl (3)- oder Pyridyl- (4)-rest. Er kann substituiert sein, beispielsweise durch Niederalkylreste, wie Methyl oder Äthyl, ferner durch Niederalkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, oder durch Halogenatome, z. B. Chlor oder Brom ; vorzugsweise ist er unsubstituiert. Die Niederalkylengruppe, die den Pyridinring mit dem Indenkern verbindet, weist 2-7 Kohlenstoffatome auf, vorzugsweise enthält sie 2-3 Kohlenstoffatome, wie z. B. 1, 1-Äthylen, 1, 2-Äthylen, l-Methyl-l, 2-äthylen, 2-Methyl-l, 2-äthylen, 1, 1-Propylen. Die Niederalkylengruppe, welche die tert. Aminogruppe mit dem
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wie Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, substituiert.
Der Benzolkern des Indens ist vorzugsweise unsubstituiert ; er kann aber auch Substituenten an einer oder mehreren der vier verfügbaren Stellungen aufweisen, beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl, Phenyl, Benzyl, Halogen-substituierte Alkylgruppen, wie z. B. Trifluormethyl oder veresterte oder verätherte Oxygruppen, z. B. Halogenatome, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, ferner freie oder substituierte Aminogruppen, insbesondere tertiäre Aminogruppen, oder Nitro- gruppen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Indenen der Formel II :
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worin A eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Äthylen oder Methylmethylen, und A'eine gesättigte, gerade oder verzweigte Niederalkylen-
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gruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette zwischen dem Indenkern und dem Aminostickstoff, wie z. B. Äthylen, Methyläthylen oder Propylen, bedeuten, und worin R und Ri die oben genannte Bedeutung haben, von ihren Säureadditionssalzen, N-Oxyden und quaternären Ammoniumverbindungen.
Die neuen Verbindungen weisen eine sehr gute Antihistaminwirkung auf und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden, z. B. bei Allergien, die durch einen Überschuss an Histamin verursacht werden, wie Urticaria, Heufieber, Nahrungsmittel-, Arzneimittel- und Pfianzenpollenallergien. Überdies besitzen die neuen Verbindungen sedative und beruhigende Eigenschaften und sollen daher als Beruhigungsmittel bei Nervosität, Angstzuständen, Überbelastung oder Schock Verwendung finden. Ferner weisen die Verbindungen lokalanästhetische Eigenschaften auf, so dass sie als Lokalanästhetika gebraucht werden können, beispielsweise bei kleineren Operationen.
Hervorragend im Hinblick auf ihre Antihistaminwirkung sind vor allem Verbindungen der Formel III :
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worin n = 2 oder 3 ist, R2 und R3 niedere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, besonders Methyl, bedeutet, vor allem das 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- [l- (2-pyridyl)-äthyl]-inden der Formel IV :
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sowie ihre Säureadditionssalze, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, Niederalken-dicarbonsäuren, z. B. Maleinsäure, und Oxy-niederalkan-dicarbonsäuren, z. B. Weinsäure, sowie ihre N-Oxyde.
Ausgesprochen sedative und beruhigende Eigenschaften weisen beispielsweise die Verbindungen der Formel V :
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Aminogruppe oder einen in diese Gruppe überführbaren Rest steht, mit einem Niederalkenyl-pyridin, dessen Pyridinring substituiert sein kann, kondensiert und, wenn die erhaltene Verbindung einen in eine tertiäre Aminogruppe überführbaren Rest enthält, diesen in eine tertiäre Aminogruppe überführt und, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Basen in ihre Säureadditionssalze, quaternären Verbindungen oder N-Oxyde überführt.
So kann man ein2- (Z-A')-Inden beispielsweise mit 2-Vinyl-pyridin oder 2-Allyl-pyridin kondensieren.
Die Kondensation wird unter den Bedingungen der Claisen-Kondensation, z. B. in Gegenwart eines Alkalialkoholates,-amides,-hydrides, vorgenommen.
In den erhaltenen Indenverbindungen können funktionelle Gruppen am aromatischen Teil des Indens in andere funktionelle Gruppen übergeführt werden : eine Nitrogruppe kann zu einer Aminogruppe reduziert werden ; eine Nitro- oder eine primäre Aminogruppe kann reduktiv alkyliert werden unter Bildung sekundärer oder tertiärer Aminogruppen ; eine Aminogruppe kann diazotiert und nach Sandmeier in Halogen übergeführt werden ; eine aromatische Hydroxylgruppe kann veräthert werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder verestert werden zu einer Niederalkanoyloxygruppe, z. B. mit Essigsäureanhydrid zu einer Acetoxygruppe.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihre Salze.
Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen
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sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind,
Salze gewinnen, wie der Halogenwasserstoffsäuren, z. B.
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlor- säure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malon- säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oxy- benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoe- säure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfamylsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die N-Oxyde werden in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen der tertiären Basen mit Wasserstoff- superoxyd in alkoholischer Lösung, z. B. Methanol oder abs. Äthanol, hergestellt.
Die quaternären Ammoniumverbindungen der Indenderivate der vorliegenden Erfindung werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Umsetzen der tertiären Base mit einem Ester aus einem Alkanol und einer starken anorganischen oder organischen Säure. Solche Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Alkanole sind vor allem niedere Alkanole mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von Lösungsmitteln vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol oder Pentanol, oder niedere Alkanone, z. B. Aceton oder Methyläthylketone, oder organische Säureamide, z. B.
Formamid oder Di- methylformamid.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel. z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Zu einer Lösung von Kalium-tert.-butylat, hergestellt durch Lösen von 4 g Kalium in 300 ml wasserfreiem tert.-Butanol, werden tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre 15 g 2- (2-Dimethylamino- äthyl)-inden hinzugefügt. Dann gibt man 17 g frisch destilliertes 2-Vinylpyridin zu der Lösung des Kaliumsalzes und kocht die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss. Der grössere Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt, Wasser hinzugegeben und das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Das überschüssige 2-Vinylpyridin wird unter 15mm Druck entfernt und das 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- [2- (2-pyridyl)-äthyl]-inden bei 175-180 /0, 7mm destilliert. Durch Lösen in verdünnter Salzsäure erhält man eine wässerige Lösung des Dihydrochlorids.
Zu einer Lösung von l g 2- (2-Dimethylamino-äthyI)-3- [2- (2-pyridyl)-äthyl]-inden in 5 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur l ml Methyljodid hinzugegeben ; man lässt die Reaktionsmischung eine Stunde stehen und filtriert dann die Kristalle ab. Das Dimethojodid des 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- [2- (2- pyridyl)-äthyl]-indens wird aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 235-237 (Zers. ).
1, 23 g 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-3- [2- (2-pyridyl)-äthyl]-inden werden in 2 ml Äthanol gelöst und mit 0, 5 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd versetzt. Man lässt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und zerstört dann das überschüssige Wasserstoffsuperoxyd durch Zufügen einer katalytischen Menge Platinoxyd. Dann entfernt man das Platinoxyd durch Filtrieren und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der nicht kristalline Rückstand besteht aus 2- (2-Dimeihylamino-äthyl)-3- [2- (2-pyridyl)-äthyl]-inden-N- oxyd.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu einer Lösung von 35 g 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-on in 100 ml Äthanol werden allmählich unter Rühren 10 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Man kocht die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss, entfernt den grössten Teil des Äthanols durch Destillation und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Das 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-indan-l-olwirdmitÄther extrahiert ; nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die rohe Base ; ihr Pikrat schmilzt bei 169-170 .
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Eine Lösung der rohen Base in 350 ml Eisessig und 125 ml konz. Salzsäure wird eine halbe Stunde unter Rückfluss erhitzt und der grösste Teil des Lösungsmittels dann unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Nach Zufügen von 6-n. äthanolischem Chlorwasserstoff zu der ätherischen Lösung fällt das 2- (2-Dimethyl- amino-äthyl)-inden-hydrochlorid aus und wird aus Äthanol umkristallisiert ; F. 202-205 o.
Das erhaltene Hydrochlorid wird durch Lösen des Salzes in einer minimalen Menge Wasser, Zufügen von wässerigem Ammoniak, Extrahieren mit Äther, Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und
Abdampfen des Lösungsmittels in die freie Base 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-inden übergeführt.
Kp. 108-115 /lmm.
Das 2- (2-Dimethylamino-äthyl)-inden kann ersetzt werden durch 2- (3-Dimethylanino-propyl)-inden, hergestellt durch Reduzieren einer äthanolischen Lösung des 2- (3-Dimethylamino-propyl)-indan-l-ons mit Natriumborhydrid, Dehydratisierung des erhaltenen 2- (3-Dimethylamino-propyl)-indan-l-oIs durch
Erhitzen einer Lösung dieser Verbindung in einer Mischung von Eisessig und konz. Salzsäure und Über- führung des erhaltenen Hydrochlorids des 2- (3-Dimethylamino-äthyl)-indens in die freie Base. Diese wird durch Behandeln mit Kalium-tert.-butylat in tert. Butanol in das Kaliumsalz übergeführt und mit
2-Vinylpyridin, wie oben beschrieben, umgesetzt ; man erhält das 2- (3-Dimethylamino-propyl)-3- [2- (2-pyridyl)-äthyl]-inden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indenverbindungen der allgemeinen Formel I :
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