AT238197B - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der allgemeinen Formel   I :   
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 worin    Rl   ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen und R2 eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, worin   ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung   des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salzen,

   dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man Oxdiazolderivate der allgemeinen Formel II : 
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 worin   R   die oben genannte Bedeutung besitzt und    R   für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, mit Aminen der allgemeinen Formel III : 
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 in denen    R   die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen neuen Triazolidine der Formel I mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 

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Die neuen Triazolidine stellen bei guter physiologischer Verträglichkeit wertvolle Arzneimittel mit insbesondere antiphlogistischen Eigenschaften dar. 
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R2m-oder p-Methoxy-phenoxy, p-Chlor-phenoxy, o-Methyl-phenoxy, Formylamino-Acetamino, Butyrylamino,   ss-Chlor-äthoxy.   



   Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung des Phenylkernes befinden. Für    R   seien beispielsweise genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl. 



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen solche der allgemeinen Formel II entsprechende Oxdiazolonderivate in Betracht, in denen    R und R   die oben angegebene Bedeutung besitzen. Beispielsweise seien genannt : 
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   Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe verwendeten Amine der Formel III seien genannt : 2-, 3-oder 4-Methoxy-oderÄthoxy-anilion ;4-n-Propoxy-oder-Butoxy-anilin;4-Phenoxyu-oder-Benzyloxy-anilin;   4-Hydroxy-anilin ; 2, 3-   oder 4-Methyl-anilin, 4-Acetylamino-anilin   ; 2, 3-   oder   4-n-Propyl-anilin.   



   Die Überführung der Ausgangsverbindungen der Formeln   11   und III in die   gewünschten 3, 5-Dioxo-     - 1, 2, 4-triazolidine   kann z. B. in Gegenwart oder unter Ausschluss eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Komponenten abhängt. 



  Als   Lösungs- oder   Verteilungsmittel seien beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol genannt. Die Reaktionstemperaturen können beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsoder Verteilungsmittels oder - wenn in einem geschlossenen Gefäss gearbeitet wird-wesentlich darüberliegen. Wird die Reaktion unter Ausschluss eines Lösungsmittels durchgeführt, können Temperaturen bis zu mehr als   200 C,   vorzugsweise solche über 1500C Anwendung finden. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen bei mehreren Stunden. 



   Es kann mitunter zweckmässig sein, derartige Kondensationen in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, z. B. Alkalimetallen, Alkalimetallhydroxyden, -alkoholaten oder -amiden durchzuführen. Die Reaktionsprodukte werden von neutralen Nebenprodukten oder noch vorhandenem Ausgangsmaterial vorteilhaft durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit wässerigem oder wässerig alkoholischem Alkali-, worin die   3, 5-Dioxo-l, 2, 4-triazolidine   zumeist leicht löslich sind, abgetrennt. Aus der alkalischen Lösung erhält man dann beim Ansäuern mit anorganischen oder organischen Säuren die freien 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidine, die in der Regel in kristalliner Form anfallen und in üblicher Weise, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden können. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen   3, 5-Dioxo-l, 2, 4-triazolidine   sind Verbindungen mit saurem Charakter, die in üblicher Weise mit Hilfe von anorganischen und organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden können. Als anorganische Basen seien beispielsweise genannt : 
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 sich insbesondere aliphatisch substituierte Amine, wie   ss-Dimethylaminoäthanol,     ss-Diäthylaminoäthanol,   Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthanolmethylamin u. a. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die entsprechenden Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber auch   z. B.   blutdrucksenkende, analgetische sowie   (coronar)-gefässerweiternde   Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt   z. B.   das 1-Phenyl-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-Natriumsalz im Aerosiltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine starke, lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die    LDso   beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation zirka 800 mg/kg, woraus sich 
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 der Verfahrenserzeugnisse ist überraschend, da bei der Prüfung bekannter   Triazolidine-z.

   B.-1, 4-Di-   phenyl-,   1- (p-Methyl-phenyl) -4-phenyl-   sowie 1-Phenyl-4-   (p-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-1, 2, 4-tri-   azolidin-festgestellt wurde, dass diese Verbindungen keine antiphlogistische Wirkung besitzen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher fester oder flüssiger Trägerstoffe wie Wasser, pflanzliche Öle, Stärkearten, oder Hilfsstoffe, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, oral oder parenteral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen usw. appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragées in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Gummi, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Die Dosierung am Menschen liegt im allgemeinen zwischen 50 und 200 mg pro Verabreichungseinheit. 



    Beispiel : 1-Phenyl-4- (p-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin   
20, 6 g   5-Äthoxy-3-phenyl-1, 3, 4-oxdiazolon- (2) vom   Schmelzpunkt   720C   (hergestellt aus Phenylhydrazin-ss-carbonsäure-äthylester-2-carbonsäure-chlorid durch Einwirkung von Ammoniak) und 13, 7 g p-Phenetidin werden 5 h auf zirka 2000C erhitzt. Man nimmt das Reaktionsprodukt in wässerig-alkoholischer Natronlauge auf und trennt neutrale Bestandteile durch Absaugen oder Ausäthern ab. Aus der alkalischen Lösung wird das   l-Phenyl-4- (p-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2,   4-triazolidin durch Ansäuern ausgefällt, abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 193-195 C.

Claims (1)

1. PATENT ANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der allgemeinen Formel I : EMI3.1 EMI3.2 Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine Alkyl-oder'Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxdiazolonderivate der allgemeinen Formel II : EMI3.3 worin Rl die oben genannte Bedeutung besitzt und R3 für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, mit Aminen der allgemeinen Formel III :

   EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin R2 die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.