DE2157272A1 - Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoff für diese brauchbarem bis-(p-Chlorphenoxy)acetylhamstoff - Google Patents

Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoff für diese brauchbarem bis-(p-Chlorphenoxy)acetylhamstoff

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DE2157272A1 DE19712157272 DE2157272A DE2157272A1 DE 2157272 A1 DE2157272 A1 DE 2157272A1 DE 19712157272 DE19712157272 DE 19712157272 DE 2157272 A DE2157272 A DE 2157272A DE 2157272 A1 DE2157272 A1 DE 2157272A1
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bis
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
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Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAÜ bei MÖNCHEN
PATENTANWALT P STFACH 1168
TELEPHON: DACHAU 43 71
Postscheckkonto München 1368 71 Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreta- und Stadtsparkasse Oachau-tndersdorf
P 37^
Beschreibung 1\OI2I2
Patent anmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoff für diese brauchbarem bis-(p~Ghlorphenoxy)--acetyl-
harnstoff
Die Erfindung betrifft Arzneimittel, insbesondere zur Lipoidsenkung und zum Schutz der Leber, sowie ein Verfahren zur Herstellung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff.
Es wurde von der Anmelderin überraschenderweise festgestellt, daß bis-(p-Ghlorphenoxy)-acetylharnstoff wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist. In erster Linie sind die biologischen Wirkungen auf den Lipoidstoffwechsel und auf die Leber von Bedeutung.
209822/1061
71 ^sI O 1 O
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, welche
dadurch gekennzeichnet sind, daß sie bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetylharnstoff als Wirkstoff enthalten beziehungsweise aus diesem bestehen. Sie sind insbesondere lipoidsenkende Mittel beziehungsweise Lebermittel.
Von den Wirkungen auf den Lipoidstoffwechsel ist für die hypolLpämische beziehungsweise den Fettgehalt des Blutes senkende Wirkung bezeichnend, daß bereits nach wenige Tage dauernder Behandlung der Cholesterin- und Triglyceridgehalt des Blutserums normolipämischer Ratten beziehungsweise von Ratten mit normalem Fettgehalt im Blut wesentlich herabgesetzt wird. Die Wirksamkeit auf beide Lipoidkomponenten ist wesentlich größer als die von 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure (Clofibrate). In der folgenden Tabelle 1 sind die Vergleichsversuchsergebnisse nach 10-tägiger peroraler Verabreichung zusamme.η gestellt. Die Untersuchungen wurden pro Dosis an Gruppen von je 10 Rattenmännchen durchgeführt.
209822/1061
ο
30		 , · Verbindung Dosis
in
mg/kg		 3,0 - 3
Tabelle		 1 Prozentuale
Cholesterin		 Veränderung
Triglycerid		 0».
0
S		 Blindversuch - 10,0 - -
INSPECTED bis-(p-Chlorphenoxy)-
-n cetylharnstoff		 30,0 Serumcholesterin
in
mg% - s.e.		 Serumtriglycerid
in
mg% - s.e.		 + 0,8 -50,8X
bis-(p-Chlorphenoxy)-
-acetylharnstoff		 100,0 177,2 t 6,9 98,0 i 13,2 -23,6X -61,0x
2098 bis-(p-Chlorphenoxy)-
-acetylharnstoff '		 - 178,6 i 8,6 48,2 i 7,72 -38,2X -71,8X T
J
22/1061 bis-(p-Chlorphenoxy)-■
-acetylharnstoff		 30,0 135,3 ± 4,83 38,2 ± 4,59 -47,2X -71,5X
Blindversuch 109,5 ± 3,90 ■ 27,6 ± 3,16 -
2-(4-Chlorphenoxy)-
-isobuttersäure		 93,5 i 4,28 27,9 t 2,32 - 7,9X - 5,0 I
- Ϊ
157,5 t 4,2 67,3 i 4,47
145,0 ± 2,25 63,9 i 3,91
Portsetzung der Tabelle I
O CO OO
Verbindung Dosis
in
mg/kg		 Serumcholesterin
in
•mg% i s.e.		 Serumtriglycerid
in
mg% i s.e.		 Prozentuale
Cholesterin		 Veränderung
Triglycerid
2-(4-Chlorphenoxy)-
-isobuttersäure		 100,0 142,2 i 3,16 42,1 i 2,39 - 9,7* -37,4X
2-(4-Chlorphenoxy)-
-isobuttersäure		 300,0 130,0 ± 5,47 42,2 ±· 4,84 -17,4X -37,4X
Statistisch signifikante Änderungen (p <0,05)
Bemerkungen: Die Serumcholesterinbestimmung erfolgte nach der Methode von Zlatkis und Mitarbeitern (J. Lab. Glin. Med. 41, 486, 1953) und die Serumtriglyceridbestimmung wurde nach E. Van Handel und D. B. Zilversmit (J. Lab. Clin. Med. j?0, 152, 1957) durchgeführt.
Die cholesterin- und triglyceridblutspiegelsenkende Wirkung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff wird bei experimenteller Hyperlipämie bereits bei Verwendung niedriger Dosen erreicht. Die durch Triton YiB-1339 (20 mg/kg intraperitioneal [i.p J) bewirkte Hyperlipämie wird durch bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff besser beeinflußt als durch 2~(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure.
In der folgenden Tabelle 2 sind die VergleiehsVersuchsergebnisse bei Hattenmännchen zusammengestellt.
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Tabelle 2
Verbindung Dosis
in
mg/kg		 Serumeholesterin
in
mg% £ s.e.		 Serumtriglyc erid
in
mg% i s*e»		 Prossentualö
Cholesterin		 Veränderung
Triglycerid
IO Blindversuch - 320,5 i 14,4 1 403,3 i 98,7 -. -
09822/106 bis-(p-Chlorphenoxy)-.
-acetylharnstoff		 10,0 298,8 i 12,1 882,1 - 63,2 - 6,7 -37,1X
bis-(p-Ghlorphenoxy)-
-acetylharnstoff		 30,0 264,6 t 11,7 647,5 i 44,7 -17,4X -53,8X
Blindversuch - 364,0 ± 15,2 1 842,0 - 133,4 . - -
2-(4-Chlorphenoxy)-
-i s ο but te rs äure		 100,0 378,3 ± 17,7 2 051,6 ί 143,5 + 3,9 +11,3
2-(4-Chlorph.eno3ty)-
-i sobutte rs äure		 300,0 351,3 ± 13,9 1 781,0 ± 129,6 -5.5 -3,3
Statistisch signifikante Änderungen (p <0,05)
"j ro
N)
Bemerkungen: Nach 10-tägiger peroraler Verabreichung der Verbindungen wurde Triton VfR-1339 (200 mg/kg
intravenös Ci.v.J) verabreicht. Die Bestimmungen erfolgten 6 Stunden nach der Tritonbehandlung.
Pro Dosis wurden je 10 Ratten untersucht. Die
Bestimmungsmethoden waren wie bei der Tabelle 1.
Bei der lipoidsenkenden Wirkung von bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetylharnstoff spielt die Hemmung der Biosynthese des
Cholesterines eine wichtige Rolle. Die Substanz bewirkt eine
14 Qi
Hemmung des Einbaues von C-Acetat die·in/ freie Cholesterinfraktion sowohl in der Leber als auch im Serum. Wie es der folgenden Tabelle 3 zu entnehmen ist, ist auch diesbezüglich die Wirkung von bis-(p-Chlorphenoxy)-aeetylharnstoff wesentlich
größer als die der 2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure.
209822/ 1061
Tabelle
Verbindung Dosis
in
mg/kg		 Spezifische
DPM/mg Choles
Serum		 Aktivität·
in
terin £ s.e.
Leber		 Prozentual
Serttm		 e Veränderung
Leber
Blindversuch - 3 809 - 608 3 834 ± 543,9 - -
bis-(p-Chlorphenoxy)-acetyl-
harnstoff		 30,0 1 902 i 265 1 368 i 128,0 -50,1X -74,3X
2-(4-Chlorphenoxy)-isobutter-
säure		 300,0 3 049 - 356 2 471 i 356,0 -20,0x -35,6X
Statistisch signifikante Änderungen (p < 0,05)
Bemerkungen: Die Messungen erfolgten bei peroral vorbehandelten Rattenmännchen. Die Tiere erhielten die Verbindungen 10 Tage lang und dann wurden 50 Ai Curie (50 uCi)
14 ' '
C-Acetat intraperitoneal (i.p.) indiziert. Die Bestimmungen erfolgten 2 Stunden nach der Behandlung. Die Reinigung des Cholesterines wurde nach Polch'und ~i Mitarbeitern (J. Biol. Chem. 266, 947, 1957) durchgeführt. Jede Gruppe bestand JJJ aus 5 Ratten. # N)
Eine weitere wertvolle Eigenschaft von bis-(p-Chlorphenoxy)- -acetylharnstoff besteht darin, daß er die Masse des Leberparenchyms vermehrt. Die Zahl und das Volumen der Leberzellen nahmen zu. Die Erhöhung des Lebergewichtes erfolgte bei niedrigeren Dosen als bei der Behandlung mit 2-(4~Chlorphenoxy)-isobuttersäure.
In der folgenden Tabelle 4- ist die Wirkung auf die Hepatomegalie beziehungsweise Leberschwellung verglichen.
- 10 -
209822/1061
Tabelle 4
Verbindung
Dosis
in
mg/kg Lebergewicht
in
g/100 g Körpergewicht'- s.e
Prozentuale Veränderung des Lebergewichtes
Blindversuch
3,94 ± 0,097
bis-(p-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff
4,08 ί 0,065
+ 3,55
bis-(p-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff
4,85 - 0,120
+18,80J
bis-(p-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff
5,39 i 0,110
bis-(p-Chlorphenoxy)-acety!harnstoff
6,02 - 0,220
+52,80
Blindversuch
4,15 - 0,10
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
4,07 - 0,10
- 1,9
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
4,28 i 0,076
+ 3,13
2-(4-Chlorphenoxy) -isobuttersäure
5,05 - 0,14
+21,6O3
2-(4-Chlorphenoxy)-isobuttersäure
6,21 - 0,16
+49,60x
Statistisch signifikante Änderungen (p < 0,05)
Bemerkungen: Die Durchschnittswerte beziehen sich auf eine • 10 Tage lange perorale Verabreichung an Rattenmännchen.
Die durch bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff bewirkte Hepatomegalie beziehungsweise Leberschwellung ist nicht von positiven Leberfunktionsproben (BSP, SGOT, SGPT) begleitet und das histologische Bild der Leber zeigt keine Schädigungen. Die Schutzwirkung der Verbindung auf die Leber wird durch die Herabsetzung der narkotischen Dosis von Hexobarbital, durch die erhöhte Beseitigung des BSP aus dem Blute und durch die Hemmung des durch CCT^, bewirkten Leberschadens bewiesen.
Die vorteilhaften lipoidsenkenden Wirkungen von bis-(p- -Chlorphenoxy)-acetylharnstoff sowie seine schützende Y/irkung auf die Leber treten bei peroraler Verabreichung niedriger Dosen auf, die Absorption aus dem Magendarmkanal beziehungsweise gastrointestinalen Trakt ist daher unbehindert. Gleichzeitig ist die Toxizität an Mäusen und Ratten sehr niedrig und die toxikologischen Werte sind günstiger als im Falle der 2-(4- -ChlorphenoxyO-isobuttersäure (siehe Tabelle 5)·
- 12 -
209822/10 61
- 12 Tabelle
CD CC 00
Versuchstier Verbindung Peroraler (p.o.) LD
in
mg/kg
(19/20 verläßliche		 (2 215 bis 50-V/ert
ι
i
j
!
j
Grenzen) j		 530) j
Maus bis-Cp-ChlorphenoxyO-acetylharnstoff 3 500 (2 008 bis 5 610) I
Maus 2-(4— Chlorphenoxy)-isobuttersäure 2:290 (2 695 bis 2 565) j
Ratte bis-(p-G3ilorphenoxy)-acetylharnstoff 3 100 (1 500 bis 3 160) .
Ratte 2-(4-Ghlorphenoxy)-isobuttersäure 1 800 2
Bemerkungen: Die angegebenen LD^-V/erte beziehen sich'auf den 7-ten Tag der Behandlung. Die Auswertung erfolgte mittels der Probit-Analyse von Litchfield-Wilcoxon.
Der bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff kann peroral in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern, Kapseln, Sirupen, Granulaten und Lösungen verabreicht werden. Diese Präparate können verträgliche organische beziehungsweise anorganische Hilfsstoffe, beispielsweise Granulierstoffe, Klebe- und Bindemittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Lösungsmittel, Zersetzungsmittel, Netzmittel und Konservierungsmittel, enthalten. Überdies können die Präparate noch Farbstoffe, Aromastoffe beziehungsweise Süßstoffe enthalten. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Tabletten können hierbei als Granuliermittel Calciumcarbonat, Milchzucker und Talk, als Bindemittel Stärke, Gelatine und Gummi arabicum (Akazie) und als Gleitmittel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk verwendet werden. Als Suspendiermittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylcellulose und Traganth und als Netzmittel Lecithin in Betracht. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Galciumcarbonat, oder in Granulatform enthalten.
Die täglich zu verabreichende Menge des bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoffes soll 25 bis 250 mg betragen. Es ist aber günstig, diese tägliche Menge in mehreren kleinen Dosen von 50 bis 100 mg 2 bis 4—mal täglich oder in Depotform (Retardform) zu verabreichen. Die Granulate, Tabletten und Dragees können in an sich bekannter Weise in Depotform zubereitet und angewandt werden. So kann der Zerfall sowie die Absorption in einem beliebigen Trakt des Magen-Darmsystemes und/oder in beliebigen Dosen, das heißt stufenweise stattfinden.
Das bekannte Verfahren zur Herstellung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff geht von bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure aus, wobei als erste Stufe die Säure durch überschüssiges Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt wird. Der Thionyl-
209822 /1061
Chloridüberschuß wird durch Destillation entfernt und das so erhaltene Säurechlorid wird in Chloroform mit Harnstoff in bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff überführt. Die Ausbeute beträgt 50% (Bull. Soc. Chiia. France 1954, 383). Die Verbindung wird als Schädlingsbekämpfungsmittel (pesticid wirkender Stoff) erwähnt. Nachteil des Verfahrens ist einerseits die relativ umständliche Herstellung des Säurechlorides (der Thionylchloridüberschuß kann nur durch langes Erhitzen entfernt werden, wobei ein .Teil des hitzeempfindlichen Säurechlorides zersetzt wird), andererseits kann in der letzten Stufe nur eine relativ niedrige Ausbeute erzielt werden.
Es wurde nun festgestellt, daß die Herstellung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff viel günstiger ist, wenn Cj- bis Cn-Alkylester von bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure mit dem Natriumsalz von Harnstoff umgesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Y/irkstoff für die erfindungsgemäßen Arzneimittel braichbarem bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Cx,- bis C^-Alkylester von bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure mit dem Natriumsalz von Harnstoff, das zweckmäßigerweise aus getrocknetem Harnstoff mit Natriumhydrid in Masse oder in 50%-iger Suspension in Mineralöl bei einer Temperatur von höchstens O0C in einem indifferenten Lösungsmittel erhalten worden ist, in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt werden.
Das Natriumsalz von Harnstoff wird vorzugsweise in der Weise hergestellt, daß getrockneter Harnstoff in einem indifferenten Lösungsmittel gelöst wird und zu dieser Lösung unter O0C in einem Molverhältnis von 1 : 1 Natriumhydrid in Masse oder in 50?a-iger öliger Suspension zugegeben wird. Die Suspension des Natriumsalzes von Harnstoff wird besonders vorteilhaft bei -100C unter Rühren mit dem bis-(p-Chlorphenoxy)-
2 2/1061
-essigsäurealkylester versetzt. Nach dem Aufarbeiten des
Reaktionsgemisches wird das Harnstoffderivat bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff in 85 "bis 90?£-iger Ausbeute (bezogen auf den Ester) erhalten. Die Verwendung des Esters hat mehrere Vorteile:
a) Die Herstellung des bis-(p-Chlorphenoxy)-
-essigsäurealkylesters ist wirtschaftlicher
als die Herstellung der bis-(p-Chlorphenoxy)-
-essigsäure (zum Beispiel aus Dichloressigsäuremethylester und dem Natriumsalz des p-Chlorphenoles).
b) Die Herstellung des bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylchlorides ist dadurch vermeidbar.
c) Die Ausbeuten sind viel höher.
Der im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff als Ausgangstoff verwendbare bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäuremethylester kann in an sich bekannter Weise (beispielsweise Berichte 27, 1 894-» Seite 2 795; ungarische Patentschrift 156 082) hergestellt werden. Es sei aber betont, daß die Umsetzung des bis-(p-
-Chlorphenoxy)-essigsäuremethylesters mit dem Natriumsalz von Harnstoff aus dem Fachschrifttum nicht bekannt ist.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
- 16 -
λ U ü 8 '/. I I I Ii B 1
- 16 -
Beispiel Λ
Es wurden 6,0 g (0,1 Mol) Harnstoff in 100 cur getrocknetem Dimethylformamid gelöst und auf -10°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in Form einer 50%-igen Suspension in Mineralöl zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit 13,08 g (0,04 Mol) bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei -10°C gerührt und dann auf 200 g zerstoßenes Eis gegossen. Anschließend wurde das ausgefallene Produkt 3-mal mit 25 cur Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der getrocknete Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 12,70 g (90% der Theorie) bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff erhalten. Schmelzpunkt:
bis 133
Analyse:
berechnet: gefunden:
C = 50,78%, H = 3,40%, Cl = 19,96%, N » 7,90%; C = 50,95%, H = 3,69%, Cl = 19,76%, N = 7,78%.
Beispiel 2
Rezeptur
Wirkstoff Milchzucker Kartoffelstärke Gelatine Talk
Magnesiumstearat
100 mg
0,1000 g 0,0600 g 0,0280 g 0,0040 g 0,0060 g 0,0020 κ 0,2000 R
50 mg
0,0500 g 0,0600 g 0,0210 g 0,0030 g 0,0045 g 0,0015 g 0,1400 C
20 a 811 /1 υΰι
Der Wirkstoff, der Milchzucker und ■* der Kartoffelstärke
wurden in einer Knetmaschine homogenisiert. Das Gemisch wurde mit einer 20%-igen wäßrigen Lösung von Gelatine zu einer homogenen Masse verrührt. Diese Masse wurde durch ein säurefestes Sieb mit einem Lochdurchmesser von mehr als 0,9 mm granuliert. Nach dem Trocknen wurde die körnige Masse noch einmal durch ein Sieb zu Körnchen mit Durchmessern von 0,9 mm nachgranuliert. Nach dem Trocknen wurde die gekörnte Masse· homogenisiert und mit den der angegebenen Rezeptur entsprechenden Mengen von Magnesiumstearat, Talk und dem restlichen Drittel der Kartoffelstärke vermischt und zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 3 Re zeptur
100 mg 50 mg
Wirkstoff 0,1000 g 0,0500 g
Milchzucker 0,0940 g 0,1440 g
Polyvinylpyrrolidon 0,0060 g 0,0060 g
0,2000 g 0,2000 g
Die der angegebenen Rezeptur entsprechende Menge des Wirkstoffes und des Milchzuckers wurde mit einer 15%-igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon wie im Beispiel 2 angegeben vermischt. Die erhaltene Masse wurde durch ein säurefestes Sieb mit einem Lochdurchmesser von etwa 0,9 mm granuliert und nach dem Trocknen zu Körnchen mit Durchmessern von 0,9 mm nachgranuliert. Das so erhaltene Granulat wurde, in Kapseln gefüllt.
Patentansprüche
209822/ 1061

Claims (8)

  1. - 18 Patentansprüche
    "bis-(p-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff als Wirkstoff enthalten beziehungsweise aus diesem bestehen.
  2. 2.) Lipoidsenkende Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie bis-(p-Ghlorphenoxy)-acetylharhstoff als Wirkstoff enthalten beziehungsweise aus diesem bestehen.
  3. 3.) Lebermittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie
    bis-(p-Ghlorphenoxy)-acetylharnstoff als Wirkstoff enthalten beziehungsweise aus diesem bestehen.
  4. 4.) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3i dadurch gekennzeichnet, daß sie übliche Konfektionierungsmittel beziehungsweise Hilfsstoffe, insbesondere Bindemittel, Gleitmittel, Suspendiermittel beziehungsweise Netzmittel, enthalten.
  5. 5·) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4-, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer dem bis-(p-Ghlorphenoxy)-acetylharnstoff andere biologisch aktive und/oder die Wirksamkeit erhöhende Mittel enthalten.
  6. 6.) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß ihr Gehalt an bis-Cp-Chlorphenoxy)-acetylharnstoff 25 bis 250 mg pro Doseneinheit beträgt.
  7. 7^ Verfahren zur Herstellung von insbesondere als Wirkstoff für die Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 6 brauchbarem bis-(p-Ghlorphenoxy)-acetylharnstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man Cj- bis C^-Alkylester von bis-(p-Chlorphenoxy)-essigsäure mit dem Natriumsalz von Harnstoff, das zweckmäßigerweise aus getrocknetem
    ' - 19 -
    209822/1061
    Harnstoff mit Natriumhydrid in Masse oder in 50%-iger Suspension in Mineralöl bei einer Temperatur von höchstens O0C in einem indifferenten Lösungsmittel er- _halten worden ist, in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt.
  8. 8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Reaktionsgemisch des Natriumsalzes von Harnstoff bei einer Temperatur von höchstens 00C, zweckmäßigerweise bei -100C, durchführt.
    : i) ij 8 ;> 11 i ο (i ι ' original inspected
DE712157272A 1970-11-18 1971-11-18 Verwendung von bis-(p-Chlorphenoxy)acetylharnstoff Expired DE2157272C3 (de)

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