DE2461069C3 - 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel

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DE2461069C3 DE2461069A DE2461069A DE2461069C3 DE 2461069 C3 DE2461069 C3 DE 2461069C3 DE 2461069 A DE2461069 A DE 2461069A DE 2461069 A DE2461069 A DE 2461069A DE 2461069 C3 DE2461069 C3 DE 2461069C3
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Description

(a) ein Phenol der allgemeinen Formel
2(J
O V-CH2-
-OH (H)
genannte Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, oder
(b) ein Phenol der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines mindestens trihalogenierten Methanderivats und einer starken Base mit einem Keton der allgemeinen Formel
oder ein entsprechendes Alkali- oder Erdalkaliphenolat mit einem a-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel
CH3
HaI-C-COO-C2H5 (Hl)
umsetzt, wobei R und X die im Anspruch 1 )"> CH3
(IV)
umsetzt und die an dem dabei erhaltenen Reaktionsprodukt vorhandene freie oder durch alkalische Hydrolyse freigesetzte Carboxylgruppe mit Äthanol verestert oder eine bereits vorliegende Estergruppe umestert.
3. Cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegelsenkende Mittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester, deren Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.
Es ist bekannt, daß Substanzen dieses Typs den Cholesterinspiegel im Blutserum zu senken vermögen. Solche cholesterinspiegelsenkende Alkancarbonsäureester sind beispielsweise aus der DE-OS 23 56 655 bekannt. Diese bekannten Ester sind 2-(4-(4-Chlorbenzyl>-phenoxy)-2-methyl-propionsäureesier. Diese Substanzen gleichen strukturell insofern dem anerkannt gut wirksamen aus der GB-PS 8 60 303 bekannten 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester (»Ciofibrat«) als sie ebenfalls 2-Phenoxy-2-methyl)propionsäureesterderivate sind und charakteristischerweise das «-Kohlenstoffatom des CarhcMisäurebestandteils mit zwei gleichen Alkylresten, hier Methylresten, substituiert ist.
Diese aus den beiden genannten Druckschriften bekannten am «-Kohlenstoffatom »symmetrisch« methylsubstituierten niederen Alkylcarbonsäureesterderivate weisen zwei Nachteile auf: Sie haben zum einen einen zu niedrigen therapeutischen Index und führen bei längerfristiger Gabe zu einer erheblichen l.eberschädigung. Insbesondere wird der Aspekt der Lebersehädigung die aufgrund des geringen therapeutischen Index erforderliche relativ hohe Dosierung beachtlich kritisch.
Weiterhin sind aus der DE-AS 15 93 907 die nächst niederen Homologen, nämlich die 2-(4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy)-2-methyl-alkancarbonsäureester mit ebenfalls cholesterinspiegelsenkender Aktivität bekannt. Die wesentlich höhere Toxizität dieser Substanzen, ihr
■r, kleinerer therapeutischer Index und ihre noch höhere Tendenz zur Leberschädigung haben diese Substanzen kaum Eingang in die Praxis finden lassen.
Ebenfalls keine praktische Bedeutung aufgrund ihres kleinen therapeutischen Index haben die aus der GB-PS
to 11 40 748 bekannten 2-(4-Benzyl-benzyloxy)-2-alkyl-alkancarbonsäuren und deren Ester finden können.
Praktisches Interesse hat neben dem vorstehend erwähnten Clofibrat auf dem Gebiet der cholesterinspiegelsenkenden Wirkstoffe nur noch die aus der
ν, DE-OS 21 49 070 bekannte 2-(4-(2-((4-Chlorbenzoyl)-amino)-äthyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäure (»Bezafibrat«) erlangt. Gegenüber dem auffallend stark leberschädigenden Clofibrat ist zwar das Bezafibrat weniger stark leberschädigend, weist aber dennoch eine
w) nicht unbeachtliche Schädigungstendenz auf. Mit dem Clofibrat und den aus der DE-OS 23 56 655 bekannten Estern weist das Bezafibrat das gemeinsame Strukturmerkmal auf, daß es ein 2-Phenoxyalkancarbonsäurederivai mit identischen Alkylgruppen am «-Kohlenstoff-
i·.-, atom des Carbonsäureteils ist, wobei die Carboxylgruppe entweder frei (wie im Bezafibrat) oder in Form des Methylesters oder Äthylesters (DE-OS 2149 070) vorliegt.
Angesichts dieses Standes der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, hochwirksame cholesterinspiegelsenkende Wirkstoffe mit hohem therapeutischen Index und gleichzeitig praktisch vollkommen fehlender Schädlichkeit für die Leber zu finden.
Zur Lösung dieser Aufgabe wurden 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureester der allgemeinen Formel
CH3
gefunden, wobei in der Formel I R einen Äthylrest und X ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten oder R ein Wasserstoffatom oder einen Propylrest und X
Chloratom bedeuten.
Mit anderen Worten, zur Lösung der gestellten Aufgabe stellt die Erfindung vier neue· Substanzen zur Verfugung, nämlich
(a) 2-(4-Benzylphenoxy)-2-methyl-buttersäureäthylester,
(b) 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methylbuttersäureäthylester,
(c) 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-propionsäureäthylester und
(d) 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methylvaleriansäureäthylester.
Die Substanzen der Erfindung weisen das gemeinsame Merkmal auf, daß das «-Kohlenstoffatom des Carbonsäureteils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, während gleichzeitig die Carboxylgruppe der Carbonsäure als Äthylester vorliegt.
Bei einer ungewöhnlich niedrigen Toxizität und einer zufriedenstellend hohen cholesterinspiegelsenkenden Aktivität weisen die Ester der Erfindung einen ungewöhnlich großen therapeutischen Index auf. Auch bei langfristiger Dauergabe der Wirkstoffe in tolerierbarer Tagesdosis wird im Tierversuch keine Leberschädigung festgestellt. Die unter identischen Bedingungen durchgeführten Vergleichsversuche mit Clofibrat und Bezafibrat sowie mit 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester (DE-OS 23 56 655) lassen nach gleicher Versuchsdauer irreversible Leberschäden erkennen.
Im Tierversuch werden für die vorstehend genannten Substanzen der Erfindung (a) bis (d) sowie für die Vergleichssubstanzen Clofibrat (e) und 2-(4-(4-Chlor-
benzyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester
(DE-OS 23 26 655) (f) die akute Toxizität LD 50, die effektive Dosis ED 25 und als Quotient beider der therapeutische Index bestimmt. Die Werte für die akute Toxizität (LD 50) werden in üblicher Weise an Mäusen bestimmt. Die tägliche Dosis, die erforderlich ist, um bei Ratten den Serumcholesterinspiegel um 25% zu senken (ED 25) wird an Gruppen von acht bis zehn normal gefütterten männlichen Ratten ermittelt. Der Wirkstoff wird einmal täglich an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in Gummi arabicum suspendiert verabreicht. Die Bestimmung des Gesamtcholesteringehalts im Serum erfolgt nach Richterich (Klinische Chemie, S. Karger, Basel/New York 1965, S. 232). Aus den prozentualen Änderungen der Gruppendurchschnittswerte bei den abgestuft dosierten Präparategruppen gegenüber den nur mit Gummi arabicum behandelten Kontrollgruppen wird in einem halblogarithmischen Koordinatennetz eine Dosis-Wirkungskurve ermittelt, aus der die Werte für die ED 25 abgelesen werden.
Die erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, wobei die Werte für die LD 50 und ein 15 die ED 25 in mg/kg Körpergewicht angegeben sind.
Tabelle 1 LD 50 ED25 Therap.
Substanz Index
9000 4 2250
a 10000 6 1667
b 2500 33 76
C 5400 2,5 2160
d 2 350 160 15
e 3000 41 120
r
jo Im Vergleich zum Clofibrat (Substanz e) weisen die Substanzen der Erfindung einen wesentlich größeren therapeutischen Index auf. Auch im Vergleich zu dem aus der DE-OS 23 56 655 bekannten 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-propionsäureäthylester (Substanz f) weisen die Verbindungen a, b und d einen 10- bis 20fach größeren therapeutischen Index auf. Die Verbindung c der Erfindung weist zwar einen nur vergleichbar großen therapeutischen Index auf, zeigt jedoch wie auch die drei anderen Verbindungen der Erfindung gegenüber der Vergleichssubstanz f eine wesentlich geringere Leberschädigung bei Dauergabe. Dieser überraschende Effekt wird darauf zurückgeführt, daß in den Verbindungen der Erfindung das «-Kohlenstoffatom des Alkancarbonsäureesterteils asymmetrisch ist. In den Vergleichssubstanzen trägt dagegen dieses «-Kohlenstoffatom zwei gleiche Substituenten. Für die hier in Rede stehenden Äthylester und die homologen niederen Alkylester scheint dieses Strukturmerkmal im Rahmen der Biotransformation eine Steuerfunktion
-,o auszuüben.
Aus der Tabelle 1 ist die stark hypocholesterinämische Wirkung der Verbindungen der Formel I ersichtlich. Daneben und zusätzlich senken die Verbindungen der Formel 1 aber auch deutlich den Triglyceridspiegel im Blutserum und übertreffen auch in dieser Hinsicht die Wirkung der Vergleichssubstanzen. Zum Nachweis der triglyceridspiegelsenkenden Aktivität der Verbindungen der Formel I wird bei Ratten durch Fructosezusatz zum Trinkwasser eine Hypertri-
bo glyceridämie erzeugt. Anschließend wird für diese Versuchstiere die ED 25 für die Triglyceridspiegelsenkung in der vorstehend für die Cholesterinspiegelsenkung beschriebenen Weise bestimmt. Dabei wird für die Vergleichssubstanz e ein Wert von 85, für die
tv, Vergleichssubstanz f ein Wert von 15 und für die S'ibstanz b der Erfindung ein Wert von nur 4 ermittelt, v, ubei die angegebenen Werte in den Einheiten mg/kg Körpergewicht zu verstehen sind.
Für pharmazeutische Zwecke können die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise und unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe zu Arzneimitteln verarbeitet werden. Als Arzneimittelform kommen insbesondere Kapseln, Tabletten oder Dragees mit einem Wirkstoffgehalt von ungefähr 5 bis 300 mg sowie auch Emulsionen oder Lösungen in Betracht. Dabei können für therapeutische Zwecke Tagesdosierungen im Bereich von ungefähr 0,02 bis 1,5 g angesetzt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden neben anderen an sich bekannten Herstellungsmethoden vorzugsweise insbesondere zwei Verfahren benutzt.
Das eine Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenol der allgemeinen Formel
-CH,
OH
oder dessen Alkali- oder Erdalkaliphenolat mit einem Λ-Halogencarbonsäureesterder allgemeinen Formel
CH,
Hal —C-COO-C2H5
R
(III)
umsetzt. Dabei haben in den Formeln Il und III R und X die vorstehend genannte Bedeutung und ist Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom. Der Λ-Halogencarbonsäureester der Formel III braucht selbstverständlich nicht unbedingt ein Älhylester zu sein, sondern kann ebensogut irgendein anderer Ester sein, der dann nach Umsetzen zum 2-Phenoxyderivai zum Äthylester umgeestert wird.
Das andere vorzugsweise zur Herstellung der Ester der Formel I angewendete Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Phenol der Forme! II in Gegenwart eines mindestens triiialogenierten Methanderivats und einer starken Base mit einem Keton der allgemeinen Formel
CH3
CO
(IV)
umsetzt. Dabei hat auch in der Formel IV der Rest R die vorstehende Bedeutung. Als trihalogenierie Methande-
2ii rivate werden vorzugsweise Chloroform. Acetonchloroform, Chloralhydrat und Tetrachlorkohlenstoff verwendet. Als starke Base kommen insbesondere Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid zum Einsatz.
Das durch diese Reaktion erhaltene Produkt trägt
:~i entweder eine freie Carboxylgruppe oder eine bereits veresterte Carboxlygruppe und kann in an sich bekannter Weise in die Äthylestergruppe überführt werden. Dies kann entweder durch Veresterung der freien Carboxylgruppe bzw. der freigesetzten Carboxyl-
Mi gruppe oder direkt durch Umesterung erfolgen. Bei Veresterung der freien oder freigesetzten Carboxylgruppe kann diese Veresterung entweder direkt oder nach Einführung einer reaktiven Gruppe in die Carboxylgruppe, also beispielsweise nach Umwandlung
i"i der Carboxylgruppe in den Säurcchloridresi durch Umsetzen mit Thionylchlorid, erfolgen.
Die Erfindung ist im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
2-(4-(4-Chlorbcn/.yl)-phenoxy)-2-melhyl-bultersiiiirciith> lostet
87,0 g (0,4 Mol) 4-Chlor-4'-hydroxy-diphcnylmethan werden zusammen mit 27,0 g (0,2 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 350 ml wasserfreiem Xylol 30 Min. unter Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 83,5 g (0,4 Mol) 2-Brom-2-methylbuttersäureäthylester in 50 ml wasserfreiem Xylol zugegeben. Nach Zugabe der Fsterlösung wird das Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren 24 h unter Rückfluß auf Siedetemperatur gehallen. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Kaliumbromid durch Filtration abgetrennt. Nach Abtrennen des Kaliumbromids wird das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer abgezogen. Der dabei verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit In wäßriger Natronlauge extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand verbleibt nach dem Eindampfen ein braunes öl, das in n-Hcxan gelöst und über eine mit 200 g basischem Aluminiumoxid beschickte Säule filtriert wird. Nach der Filtration wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Dabei werden 34,7 g reines Endprodukt erhalten, das einen Siedepunkt von 200 bis 204°C bei 0.03 bis 0,13 mbar aufweist.
Elcmcntaranalyse für Cj11Hj1CK), (M 346.8)
Ber.: C 69,25, H b.68, O 13,84. Cl 10.22%.
gef.: C 69.10. Hb.bb. O 13.34. Cl 10.27%.
7 8
Beispiel 2 2-(4-Benzy !phenoxy )-2-methyl-buttersäureäthylester
CH3
CH2
),— Ο — C-COO-C2H5
ν ι
C2H5
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der Abänderung wiederholt, daß statt des 4-Chlor-4'-hydroxy-diphenylmethans 0,4 Mol 4-Hydroxy-diphenylmethan eingesetzt werden. Das im übrigen in gleicher Weise isolierte, aufgearbeitete und gereinigte Endprodukt zeigt einen Siedepunkt von 154 bis 162°C bei 0,04 mbar.
Beispiel 3
2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-propionsäureäthylester
CH3
-CH2
>-O —C-COO-C2H5
Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit der Abänderung wiederholt, daß statt des 2-Brom-2-methyl-buttersäureäthylesters das niedere Homologe 2-Brompropionsäureäthylester eingesetzt wird. Das in der im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitete Endprodukt hat einen Siedepunkt von 156 bis 161 ° C bei ungefähr 0,04 mbar.
Beispiel 4 2-(4-(4-Chlorbenzyl)-phenoxy)-2-methyl-valeriansäureäthylester
CH3
8,7 g (0,04 MoI) 4-Chlor-4'-hydroxy-diphenylmethan und 2,76 g (0.02 Mo!) K2CO3 werden in 40 ml wasserfreiem Mesitylen (1,3.5-Trimethylbenzol) 30 Min. unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Dann wird eine Lösung von 8.9 g (0,04 Mo!) 2-Brom-2-methyl-valeriansäureäthylester in 10 ml wasserfreiem Mesitylen zugegeben. Nach Zugabe des Esters wird weitere 24 h unter Rühren und Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt. Nach Abschluß der Reaktion wird das Reaktionsprodukt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach dem Destillieren werden 4,0 g reines Endprodukt in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 177 bis 179° C bei 0,013 mbar erhalten.
Elementaranalyse für C2iH25CIO3 (M 360.8)
Ber.: C 69,89. H 6,98, Ci 9,83%,
gef.: C 70,00, H 7,23, CI 937%.

Claims (2)

  1. Palentansprüche: 2-(4-Benzylphenoxy)-alkancarbonsäureesier der aligemeinen Formel
    CH3
    O >—CH2-< O >—O —C-COO-C2H5
    in der R einen Äthylrest und X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder R ein Wasserstoffatom oder einen Propylrest und X ein Chloratom bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
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