DE2631885A1 - Phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren therapeutische verwendung - Google Patents

Phenoxyderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren therapeutische verwendung

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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Wfickmann, Dipl.-Phys. Dr. K.Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Veickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
85
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MDHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
BUlIz
SCIENCE UNION ET Cie.,
14, rue du VaI d'Or - 92150 Suresnes/Frankreich
Phenoxyderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren therapeutische Verwendung
Die Erfindung betrifft Phenoxyderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren therapeutische Verwendung, insbesondere Phenoxyderivate der allgemeinen Formel I
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-Rest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Trifluormethylthio- oder Trifluormethoxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder eine Dime.thylsulfamoylgruppe bedeuten.
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Die durch R und R1 wiedergegebenen Halogenatome können beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome sein; die Alkylgruppen können beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen und die Alkoxygruppen können beispielsweise !■iethoxy-, Äthoxy-oder Pr op oxy gruppen sein.
Die Erfindung betrifft außerdem die Säureadditionssalze und besonders die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Als zur Bildung dieser Salze verwendbare Säuren können beispielsweise aus der Gruppe der Hineralsäuren genannt v/erden: Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und aus der Gruppe der organischen Säuren: Essig-,Propion-, Malein-, Fumar-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Benzoe- und Methansulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und wurden nach folgendem Verfahren hergestellte
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenoxyanilin der allgemeinen Formel II
R1
InIH2
II
worin R und R1 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Bis-(ß-halogenäthyl)-amin der allgemeinen Formel III
X - CH2 -
:nh in
X - CH9 - CH2
2 60#8 86/1156
worin X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt und das so erhaltene Hydrohalogenid alkalisch gemacht wird.
Ein solches Verfahren wird vorteilhaft durch Erhitzen der bekannten Verbindungen II und III in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem nieder-molekularen Alkohol wie Methanol oder Äthanol unter Rückfluß durchgeführt.
Wenn das Hydrohalogenid aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert, kann es zuerst isoliert und als solches verwendet werden und mit Hilfe eines alkalischen Mittels in die korrespondierende Base übergeführt werden. Wenn dagegen das Hydrohalogenid in dem Reaktionsgemisch in Lösung bleibt, wird letzteres alkalisch gemacht, um die freie Base der allgemeinen Formel I freizusetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bemerkenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel regulierende Eigenschaften. Sie können daher als Arzneimittel, insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel-Störungen, wie beispielsweise Hyperlipidämien, Fettsucht und Arteriosklerose verwendet werden.
Ihre Toxizität ist gering und ihre DL50, bestimmt bei der Maus, schwankt zwischen 200 und I600 mg/kg bei oraler Applikation.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Fettstoffwechsel wurde durch Untersuchungen an Ratten, die auf unterschiedliche Kost gesetzt wurden, festgestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden während eines Zeitraums von 4 Tagen in täglich wechselnden Dosen von 12,5 bis 50 mg/kg, je nach der Verbindung, oral an Ratten verabreicht, die eine an Lipiden angereicherte Kost erhielten.
Die Tiere wurden 2 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet, und es wurde eine Herabsetzung des Triglyceridspiegels im Plasma um bis zu 92%, bezogen 'auf nicht behandelte Vergleichstiere, beobachtet.
Ebenso wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen während 4 Tagen in einer täglichen Dosis von 5 mg/kg oral an Ratten verabreicht, die einer 2% Cholesterin enthaltenden Kost, unterzogen wurden. Die Tiere wurden 2 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet, und es wurde eine Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Plasma um bis zu 37%, bezogen auf nicht behandelte Vergleichstiere, festgestellt.
Andererseits wurde eine inhibitorische Aktivität auf die Lipoprotein-Lipase des Fettgewebes in vitro festgestellt, und zwar hat man mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibierung bis zu 35% bei einer Konzentration von 1Cf"5 Hol beobachtet.
Schließlich betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, vermischt oder in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Excipienten, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter, umfaßt.
Die so erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in dosierter Form mit einem Gehalt von
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100 bis 300 mg aktiver Substanz verabreicht. Sie können die Form von Tabletten,Dragees, Kapseln, Zäpfchen oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen haben und oral, rektal oder parenteral in einer Dosis von 100 bis 300 mg 1 bis 3 mal täglich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, wobei "Teile" Gewichtsteile bedeuten und die Schmelzpunkte in einem Kofler-Schmelztiegel bestimmt sind.
Beispiel 1;
p-Phenoxy-phenyl-1-piperazin
N M-I
37 Teile p-Phenoxy-anilin werden einer Lösung von 62,4 Teilen Bis-(ß-bromäthyl)-amin-bis-hydrobromid in 160 Teilen Methanol zugefügt. Das Gemisch wird 10 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann werden 10,6 Teile Natriumcarbonat (Na2CO^) zugegeben,und das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit 80 Teilen Methanol gewaschen und getrocknet; man erhält 29,5 Teile p-Phenoxy-phenyl-1-piperazin-hydrochlorid (Fp: 2470C).
Die freie Base, aus dem Hydrobromid erhalten, schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 114,50C.
Beispiel 2:
m-Phenoxyphenyl-1-piperazin
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Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 49 Teile m-Phenoxyanilin und 83,3 Teile Bis-(ß-bromäthyl)-amin-bis-hydrobromid bis zum Erhalt einer klaren Lösung umgesetzt. Das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird in 700 Teilen Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit 60 Teilen konzentrierter Sodalösung alkalisch gemacht und anschließend 2 mal mit 200 Teilen Äther extrahiert. Die ätherische Lösung v/ird getrocknet. Nach Destillation erhält man 26 Teile m-Phenoxyphenyl-1-piperazin. Siedepunkt Q^ TQrr.
Zu 11 Teilen dieser Base, aufgelöst in 80 Teilen wasserfreiem Isopropanol, gibt man 3 Teile Methansulfonsäure. Nach 4 Stunden wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 12,7 Teile m-Phenoxyphenyl-1-piperazin-dimethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 159°C.
Beispiele 3 bis 19;
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahren, ausgehend von Bis-(ß-bromäthyl)-amin und geeigneten Phenoxyanilinen hergestellt.
3): o-Phenoxyphenyl-1-piperazin: Schmelzpunkt des Honomethansulfonats: 1500C (aus Isopropanol).
4): p-(4-Chlorphenoxy)-phenyl-1-piperazin: Smp.: 86 870C (aus Cyclohexan).
5): p-(3-Chlorphenoxy)-phenyl-1-piperazin.
6): 3-Chlor-4-phenoxy -pbenyl-1-piperazin: Smp.'des Honohydrobromids: 232 - 2330C (aus Äthanol).
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7): 4-Pheno:xy-3-trifluormethyl-phenyl-1-piperazin.
8): p-(3lrTrifluormethyl~phenoxy)-phen3'"l-1-piperazin. ■
9): p-(4-Methoxyphenoxy)-phenyl-1-piperazin: Smp. des Monohydrobromids: 221 - 2220C (aus Äthynol).
10): p-(4-Bromphenoxy)-phenyl-1-piperazin:<Smp. des Monohydrobromids: 268 - 2700C (aus Essigsäure).
11): ρ-(4-Methylphenoxy)-phenyl-1-piperazin: Smp. des Monohydrobromids: 205 - 2060C (aus Äthanol).
12): 3-Chlor-4-(4f-methoxyphenoxy)-phenyl-1-piperazin.
13): 3-Chlo2?-4-( 3' -trif luor me thyl-phenoxy) -phenyl- 1-piperazin.
14): 3-Phenoxy--4-trif luormethoxy-phenyl-1-piperazin.
15): 3-Phenoxy-4-trifluormethylthio-phenyl-1-piperazin.
16): p-(4i-Methylthio-phenoxy)-phenyl-1-piperazin: Smp.
des Monohydrobromids: 232 - 2340C (gius Dimethylformamid).
17): p-(4-Methoxycartionyl-phenoxy)-phenyl-1-piperazin: Smp. des Monohydrobromids: 242 - 2430C (aus Methanol).
18): 3-Äthoxycarbonyl-4-phenoxy-pheny 1-1 -piperazin: Smp. des Monohydrobromids: 1800C (aus Isopropanol). '
19): 3-Dimethylsulfamoyl-4-phenoxy-pheny 1-1-piperazin: Smp. des Monohydrobromids: 2420C (aus Äthanol).
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    1/ Phenoxyderivate der allgemeinen Formel I:
    worin R und R1, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, Trifluormethylthio- oder Trifluormethoxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder eine Dimethylsolfamoylgruppe
    bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  2. 2. p-Phenoxyphenyl-1-piperazin.
  3. 3. p-(4'-Methoxy-phenoxy)-phenyl-1-piperazin.
  4. 4. p-(4'-Methylthio-phenoxy)-phenyl-1-piperazin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenoxyanilin der allgemeinen Formel II
    R1
    II
    609886/1156
    J ----- ■"-■- ν
    worin R und R1 die in Anspruch 1 angege^fcfeii Bedeutungen besitzen, mit einem Bis-(ß-halogenäthyl)-amin der allgemeinen Formel III
    III
    X - CH2 - CH2
    worin X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt wird und das so erhaltene Hydrohalogenid alkalisch gemacht wird.
  6. 6. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus mindestens einer der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 als Wirkstoff und geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen.
  7. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 in einer für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten Form, insbesondere zur Behandlung von Fett- und Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
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