CA1085400A - Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives phenoxyInfo
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Abstract
De nouveaux dérivés phénoxy de formule générale I: I dans laquelle R et R', identiques ou différents, sont hydrogène, halogène, alkyle, alcoxy ou alkylthio de C1 à C5, nitro, amino, thifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhoxy, alcoxycarbonyle de C2 à C6, ou diméthylsulfamoyle, et leurs sels d'addition avec des acides compatibles, sont préparés par réaction d'une phénoxyaniline de formule II: II avec une bis-(.beta.-halogénoéthyl) amine de formule III: III dans laquelle X est halogène, puis alcalinisation de l'halogénhydrate ainsi formé. Les nouveaux dérivés de formule I et leurs sels physiologiquement tolérables sont utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement des troubles du métabolisme des lipides et des glucides.
Description
La presente invention a pour objet le procede de ' preparation des derives phenoxy de formule generale I: ;
R ~ ~ N :H
.~ .
dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou '- differents, representent chacun un atome d'hydrogene ou d'halo- ~
gene, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de ~' 1 a 5 atomes de carbone, un radical nitro, amino, trifluoro-methyle, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 a 5 atomes de carbone ou un lo radical dimethylsulfamoyle.
Les atomes d'halogene representes par R et R' peuvent être par exemple, des atomes de Fluor, chlore ou brome; les groupes alkyle peuvent être par exemple des radicaux methyle, ethyle, propyle ou butyle et les groupes alcoxy peuvent être par exemple, des radicaux methoxy, ethoxy, ou propoxy.
La presente invention a egalement pour objet la ' preparation des sels d'addition acides et, notamment, des sels d'addition acides physiologiquement tolerables, des composes de formule gen~rale I avec des acides mineraux ou organiques.
Comme acides uti'lisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la serie minerale : les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et, dans la serie organique : les acides acetique, propionique, ' maleique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzo~que et methanesulfonique.
Les derives de formule generale I sont nouveaux et '' ont eté prepares selon le procede suivant:
La presente invention concerne donc le procede de ^ preparation des derives de formule generale I, caracterise en ''' 1 ' ~
~L~8 :~
ce que l'on fait reagir une phenoxyaniline de formule generale ;~
R' R~ ~ ~NH2 II
dans laquelle R et R ' ont les significations ~noncees ci-dessus, avec une bis-(~-halogenoethyl) amine de formule generale I I I: .
X - Ctl2 - CH2\
NH III
dans laquelle X represente un atome d'halogene, puis l'on alcalinise l'halogenhydrate ainsi obtenu.
Un tel procede est effectue avantageusement par chauffage au reflux des composes II et III, qui sont des produits connus, dans un solvant tel que par exemple un alcool a bas poids moleculaire comme le methanol ou l'ethanol.
Lorsque l'halogenhydrate cristallise du melange reactionnel, il peut être d'abord isole et utilise tel quel, ou transforme en base correspondante au moyen d'un agent alcalin.
Au contraire, si l'halogenhydrate reste en solution dans le .
melange reactionnel, ce dernier est alcalinise afin de liberer la base libre de formule generale I.
Les composes de Formule generale I et leurs sels d'addition acides physiologiquement tol~rables possedent des proprietës pharmacologlques et therapeutiques remarquables notamment des proprietes regulatrices du metabolisme des ;
lipides et des glucides. Ils peuvent donc en consequence, être utilises comme medicament~ notamment dans la prevention et le traitement des troubles du metabolisme des lipides et des glucides, tels que par exemple, l'hyperlipidemie, l'obesite et l'arteriosclerose.
R ~ ~ N :H
.~ .
dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou '- differents, representent chacun un atome d'hydrogene ou d'halo- ~
gene, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de ~' 1 a 5 atomes de carbone, un radical nitro, amino, trifluoro-methyle, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 a 5 atomes de carbone ou un lo radical dimethylsulfamoyle.
Les atomes d'halogene representes par R et R' peuvent être par exemple, des atomes de Fluor, chlore ou brome; les groupes alkyle peuvent être par exemple des radicaux methyle, ethyle, propyle ou butyle et les groupes alcoxy peuvent être par exemple, des radicaux methoxy, ethoxy, ou propoxy.
La presente invention a egalement pour objet la ' preparation des sels d'addition acides et, notamment, des sels d'addition acides physiologiquement tolerables, des composes de formule gen~rale I avec des acides mineraux ou organiques.
Comme acides uti'lisables pour la formation de ces sels, on peut citer, par exemple, dans la serie minerale : les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et, dans la serie organique : les acides acetique, propionique, ' maleique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzo~que et methanesulfonique.
Les derives de formule generale I sont nouveaux et '' ont eté prepares selon le procede suivant:
La presente invention concerne donc le procede de ^ preparation des derives de formule generale I, caracterise en ''' 1 ' ~
~L~8 :~
ce que l'on fait reagir une phenoxyaniline de formule generale ;~
R' R~ ~ ~NH2 II
dans laquelle R et R ' ont les significations ~noncees ci-dessus, avec une bis-(~-halogenoethyl) amine de formule generale I I I: .
X - Ctl2 - CH2\
NH III
dans laquelle X represente un atome d'halogene, puis l'on alcalinise l'halogenhydrate ainsi obtenu.
Un tel procede est effectue avantageusement par chauffage au reflux des composes II et III, qui sont des produits connus, dans un solvant tel que par exemple un alcool a bas poids moleculaire comme le methanol ou l'ethanol.
Lorsque l'halogenhydrate cristallise du melange reactionnel, il peut être d'abord isole et utilise tel quel, ou transforme en base correspondante au moyen d'un agent alcalin.
Au contraire, si l'halogenhydrate reste en solution dans le .
melange reactionnel, ce dernier est alcalinise afin de liberer la base libre de formule generale I.
Les composes de Formule generale I et leurs sels d'addition acides physiologiquement tol~rables possedent des proprietës pharmacologlques et therapeutiques remarquables notamment des proprietes regulatrices du metabolisme des ;
lipides et des glucides. Ils peuvent donc en consequence, être utilises comme medicament~ notamment dans la prevention et le traitement des troubles du metabolisme des lipides et des glucides, tels que par exemple, l'hyperlipidemie, l'obesite et l'arteriosclerose.
- 2 -~L~8~
: Leur toxicite est faible et leur DL50 evaluee chez la souris varie de 200 a 1600 mg/kg par voie orale.
L'act;vite des derives de l'invention sur le meta-bolisme des lipides a ete mise en evidence chez le rat soumis :
à differents regimes.
~ A des rats recevant une alimentation enrichie en 5~ lipides, on a administre les derives de la presente invention pendant une periode de 4 jours ~ des doses journalieres variant de 12 . 5 a 50 mglkg per os selon les derives.
: 10 Les animaux ont ete sacrifies 2 heures apres la derniere administration et on a ainsi observe une diminution du taux des triglycerides plasmatiques allant jusqu'a 92%, par ;
rapport aux temoins non traites.
De même, a des rats soumis à un regime a 2% decholesterol, on a administre les derives de la presente inven-tion pendant 4 jours ~ la dose journalière de 5 mg/kg per os.
. .
Les animaux ont ete sacrifies 2 heures apres la derniere admi-nistration et on a alors observe une diminution du taux du cholesterol plasmatique allant jusqu'a 37% par rapport aux temoins non traitas.
D'autre part, une activite inhibitrice de la lipo-proteine lipase du tissu adipeux a ete mise en evidence in vitro et on a ainsi observe avec les derives de la presente invention une inhibition allant jusqu'a 35% pour une concen-tration molaire de 10 5.
La presente invention a egalement pour objet la 41 . .
~ preparation des compositions pharmaceutiques comprenant un .; compose de formule generale I ou un de ses sels physiologique-ment tolerables, melange ou associe a un excipient pharmaceu-tique approprie, comme par exemple l'eau distillee, le glucose, ~ le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magnesium, :
: Leur toxicite est faible et leur DL50 evaluee chez la souris varie de 200 a 1600 mg/kg par voie orale.
L'act;vite des derives de l'invention sur le meta-bolisme des lipides a ete mise en evidence chez le rat soumis :
à differents regimes.
~ A des rats recevant une alimentation enrichie en 5~ lipides, on a administre les derives de la presente invention pendant une periode de 4 jours ~ des doses journalieres variant de 12 . 5 a 50 mglkg per os selon les derives.
: 10 Les animaux ont ete sacrifies 2 heures apres la derniere administration et on a ainsi observe une diminution du taux des triglycerides plasmatiques allant jusqu'a 92%, par ;
rapport aux temoins non traites.
De même, a des rats soumis à un regime a 2% decholesterol, on a administre les derives de la presente inven-tion pendant 4 jours ~ la dose journalière de 5 mg/kg per os.
. .
Les animaux ont ete sacrifies 2 heures apres la derniere admi-nistration et on a alors observe une diminution du taux du cholesterol plasmatique allant jusqu'a 37% par rapport aux temoins non traitas.
D'autre part, une activite inhibitrice de la lipo-proteine lipase du tissu adipeux a ete mise en evidence in vitro et on a ainsi observe avec les derives de la presente invention une inhibition allant jusqu'a 35% pour une concen-tration molaire de 10 5.
La presente invention a egalement pour objet la 41 . .
~ preparation des compositions pharmaceutiques comprenant un .; compose de formule generale I ou un de ses sels physiologique-ment tolerables, melange ou associe a un excipient pharmaceu-tique approprie, comme par exemple l'eau distillee, le glucose, ~ le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magnesium, :
- 3 -- . :
l ~ .
l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont ~
presentees avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de ~ ~;
100 5 300 mg de substance active. Elles peuvent revetir la forme de comprimes, dragees, gelu?es, suppositoires ou solu~
tions injectables ou buvables et etre administrees par voie orale, rectale ou parenterale 5 la dose de 100 a 300 mg, 1 a 3 ; fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties etant en poids et les points de fusion etant determines ;
a la platine chauffante. ~ -EXEMPI.E 1 (ehenoxy-4 phenyl)-l p;perazine ~ ~ N 3 H
` On ajoute 37 parties de paraphenoxyaniline a une solution de 62.4 parties de dibromhydrate de bis-~-bromoethyl) ` -amine dans 160 parties de methanol. Le melange est chauf~e a reflux pendant 10 heures. On ajoute alors 10.6 parties de carbonate de sodium (Na2 C03), puis on chauffe 5 reflux le melange réactionnel pendant encore 10 heures. Après refroidis-sement, le precipite est filtre, lave avec 80 parties de methanol et s~che. On obtient 29.5 parties de monobromhydrate i de (phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F. : 247C.
La base libre, obtenue a partir du monobromhydrate, fond apres cristallisation dans l'isopropanol, ~ 114.5C.
(phenoxy-3 phenyl)-l piperazin_ ~ ~ O ~ - N ~ H
', " ' B - 4 ~
.
:
:
~s~
En operant comme dans l'exemple 1, a partir de 49 parties de meta-phenoxyaniline et 83.3 parties de dibromhydrate de bis-(~-bromoethyl) amine on obtient une solution claire. Le solvant est alors evapore sous vide et le residu est repris par 700 parties d'eau. La solution est alcalinisee avec 60 parties de soude concentree, puis extraite 2 fois avec 200 parties d'ether. La solution etheree est sechee. Apres distillation, on obtient 26 parties de (phenoxy-3 phenyl)-l piperazine, Eb/0,5 mmHg : 180-190C.
A 11 parties de cette base dissoute dans 80 parties d'isopropanol anhydre, on ajoute 8.3 parties d'acide m~thane-sulfonique. Apres 4 heures, le precipite ainsi formê est filtr~, lave et seche. On obtient 12.7 parties de dimethane-sulfonate de (phenoxy-3 phenyl)-l piperazine, P.F. : 159C.
EXEMPLES 3 a 19 Les derives suivants ont ete prepares selon la methode decrite dans les exemples 1 ou 2 a partir de bis-(~-bromoethyl) amine et des phenoxyanilines appropriees.
, 3) (phenoxy-2 phenyl)-l piperazine, P.F. de son monomethane sulfonate : 150C (isopropanol).
l ~ .
l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont ~
presentees avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de ~ ~;
100 5 300 mg de substance active. Elles peuvent revetir la forme de comprimes, dragees, gelu?es, suppositoires ou solu~
tions injectables ou buvables et etre administrees par voie orale, rectale ou parenterale 5 la dose de 100 a 300 mg, 1 a 3 ; fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les parties etant en poids et les points de fusion etant determines ;
a la platine chauffante. ~ -EXEMPI.E 1 (ehenoxy-4 phenyl)-l p;perazine ~ ~ N 3 H
` On ajoute 37 parties de paraphenoxyaniline a une solution de 62.4 parties de dibromhydrate de bis-~-bromoethyl) ` -amine dans 160 parties de methanol. Le melange est chauf~e a reflux pendant 10 heures. On ajoute alors 10.6 parties de carbonate de sodium (Na2 C03), puis on chauffe 5 reflux le melange réactionnel pendant encore 10 heures. Après refroidis-sement, le precipite est filtre, lave avec 80 parties de methanol et s~che. On obtient 29.5 parties de monobromhydrate i de (phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F. : 247C.
La base libre, obtenue a partir du monobromhydrate, fond apres cristallisation dans l'isopropanol, ~ 114.5C.
(phenoxy-3 phenyl)-l piperazin_ ~ ~ O ~ - N ~ H
', " ' B - 4 ~
.
:
:
~s~
En operant comme dans l'exemple 1, a partir de 49 parties de meta-phenoxyaniline et 83.3 parties de dibromhydrate de bis-(~-bromoethyl) amine on obtient une solution claire. Le solvant est alors evapore sous vide et le residu est repris par 700 parties d'eau. La solution est alcalinisee avec 60 parties de soude concentree, puis extraite 2 fois avec 200 parties d'ether. La solution etheree est sechee. Apres distillation, on obtient 26 parties de (phenoxy-3 phenyl)-l piperazine, Eb/0,5 mmHg : 180-190C.
A 11 parties de cette base dissoute dans 80 parties d'isopropanol anhydre, on ajoute 8.3 parties d'acide m~thane-sulfonique. Apres 4 heures, le precipite ainsi formê est filtr~, lave et seche. On obtient 12.7 parties de dimethane-sulfonate de (phenoxy-3 phenyl)-l piperazine, P.F. : 159C.
EXEMPLES 3 a 19 Les derives suivants ont ete prepares selon la methode decrite dans les exemples 1 ou 2 a partir de bis-(~-bromoethyl) amine et des phenoxyanilines appropriees.
, 3) (phenoxy-2 phenyl)-l piperazine, P.F. de son monomethane sulfonate : 150C (isopropanol).
4) ~chloro-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. : 86-87C
4i ( cycl ohexane)
4i ( cycl ohexane)
5) ~chloro-3 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine.
6) (chloro-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F. de son mono-bromhydrate : 232-233C (ethanol).
7) (tri~luorom~thyl-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine.
8) ~trifluoromethyl-3 phenoxy)-4 phenyl7-1 piperazine.
9) ~ methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 221-222C (ethanol).
10) ~bromo-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 268-270C (acide acetique).
~3S4~ :
~3S4~ :
11) ~methyl-4 phenoxy)-4 ph~ny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 205-206C (ethanol).
12) ~ hloro-3 (methoxy-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine.
13) ~hloro-3 (trifluoromethyl-3 ph~noxy)-4 pheny ~-1 piperazine.
14) (phenoxy-3 trifluorome~hoxy-4 phenyl)-l piperazine.
15) (phenoxy-3 trifluoromethylthio-4 phenyl)-l piperazine.
16) ~methylthio-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 232-234C (dimethyl formamide).
17) ~methoxycarbonyl-4 phenoxy)-4 pheny ~-1 piperazine, P.F.
de son monobromhydrate : 242-243C (methanol). ;
de son monobromhydrate : 242-243C (methanol). ;
18) (ethoxycarbonyl-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F. de son monobromhydrate : 180C (isopropanol).
19) (dimethylsulfamoyl-3 phenoxy-4 phenyl)-l piperazine, P.F.
de son monobromhydrate : 242C (~thanol).
... . .
; ,.' '.~
,~ .
' ~' ~"
,~ i, ; . ~'
de son monobromhydrate : 242C (~thanol).
... . .
; ,.' '.~
,~ .
' ~' ~"
,~ i, ; . ~'
Claims (8)
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés phénoxy de formule générale I:
I
dans laquelle R et R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical diméthylsulfamoyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénoxyaniline de formule générale II:
II
dans laquelle R et R' ont les significations données ci-dessus, avec une bis-(.beta.-halogénoéthyl) amine de formule générale III:
III
dans laquelle X représente un atome d'halogène, puis l'on alcalinise l'halogénhydrate ainsi formé, on traite les dérivés de formule I ainsi obtenus avec des acides convenables pour obtenir les sels d'addition acides correspondant.
I
dans laquelle R et R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical diméthylsulfamoyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénoxyaniline de formule générale II:
II
dans laquelle R et R' ont les significations données ci-dessus, avec une bis-(.beta.-halogénoéthyl) amine de formule générale III:
III
dans laquelle X représente un atome d'halogène, puis l'on alcalinise l'halogénhydrate ainsi formé, on traite les dérivés de formule I ainsi obtenus avec des acides convenables pour obtenir les sels d'addition acides correspondant.
2. Procédé selon la revendication 1, pour préparer la (phénoxy-4 phényl)-1 pipérazine, à partir de bis-(.beta.-bromo-éthyl) amine et de para-phénoxyaniline.
3. Procédé selon la revendication 1, pour préparer la [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipérazine, à partir de bis-(.beta.-bromoéthyl) amine et de (méthoxy-4 phénoxy)-4 aniline.
4. Procédé selon la revendication 1, pour préparer la [(méthylthio-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipérazine, à partir de bis-(.beta.-bromoéthyl) amine et de (méthylthio-4 phénoxy)-4 aniline.
5. Les nouveaux dérivés phénoxy de formule générale I:
I
dans laquelle R et R' qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical dimethylsulfamoyle, et leurs sels d'addition avec des acides convenables, lorsque préparés selon le procédé de la revendication 1, ou par un procédé chimique équivalent.
I
dans laquelle R et R' qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxy a de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical dimethylsulfamoyle, et leurs sels d'addition avec des acides convenables, lorsque préparés selon le procédé de la revendication 1, ou par un procédé chimique équivalent.
6. La (phénoxy-4 phényl)-1 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.
7. La [(méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipérazine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
8. La [(méthylthio-4 phénoxy)-4 phényl]-1 pipé-razine, lorsque préparée selon le procédé de la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB30392 | 1975-07-21 | ||
| GB30392/75A GB1489711A (en) | 1975-07-21 | 1975-07-21 | 1-phenoxyphenyl-piperazine derivatives process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1085400A true CA1085400A (fr) | 1980-09-09 |
Family
ID=10306953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA256,967A Expired CA1085400A (fr) | 1975-07-21 | 1976-07-14 | Procede de preparation de nouveaux derives phenoxy |
Country Status (21)
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