SU828965A3 - Способ получени гексагидро-1,4-ОКСАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

где п, АЗ-Ag имеют указанные значени , подвергают восстановлению алюмогидркдом лнтн  в ннертном растворителе и получают соединение формулы V

.

( J

н

где п, АЗ-Аб имеют указанные значени , которое обрабатывают аинлирующим агентом , таким, как галогеиангидрнд или ангидрид кислоты, содержащей 2 - 16 атомов углерода, или бензойной нли фенилуксусиой кнслоты и образующеес  производное 1-ацилоксазенина восстанавливают алюмогидрндом лити  2. Полученные соединени  обладают биологически активными свойствами .

Целью изобретени   вл етс  получение левых соедииений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм.

Эта 1;ель достигаетс  основанным на известной реа1шии нредлагаемым сиособом иолучеии  гексагидро-,4-оксазеиинов общей формулы I или 1Х

солеи, который засоединение общей

ключаетс  в том, что 11

CKj где R -- алкил ,i;

R - R имеют приведенные значени , годвергают восстановлению алюмогидри;: ,ом литн  е последующей, в случае необxo .UiMOCTi, заменой алкильиой груины R па атом водорода или ацильиую группу и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Соединени  формулы I содержат 1-3 . симметричных атомов углерода, поэтому могут быть получены в виде рацематов или стереоизомеров. Стереоизомеры могут ( получены в чистом виде, путем асимметричного синтеза либо разделением рацематои .

Д. восстановлени  соединени  формулы II требуютс  сильные восстановители, иредиочтительно алюмогидрид лити , причем в качестве растворителей, в частности, пригодны тетрагидрофуран, диоксан или 3i|)Hp. Восстановление осуществл ют при пэвыишиной температуре, предпочтительно iipii температуре кипени  растворител .

Замену алкоксильной группы у фенильпого кольца гидроксильной группой можно

проводить, например, действием осиовными раси1.енл ющими эфнриую св зь соеди| еии ми , такими, как натрийметнлмеркаптид в дннол рном анротонном растворитеjic , как триамид гексаметилфосфорной кислоты , димегилсульфоксид нли диметилформамид , при 50-200, предпочтительно при 100---150° С.

Дл  ацилироваии  свободных оксигрупп

могут использоват)СЯ фактически все известные способы, папример реакци  взаимодействи  с ангидридом кислоты или галогенаигидридом кислоты ири иовышеииой температуре.

Исходпые продукты общей формулы 11, необходимые дл  получепи  новых соединений , еще не описаны в литературе.

Их можно получить следующим образом .

Путем взаимодействи  кетона VI с хлоридом М-беизил-Ы - метилметиленимони  VII получают так называемое соединение Маиниха VIII

СН,

G

/ --V-O

1Ш

о R

i-iH-dH,-N:;

шг

Соединение VIII взаимодействует с алкнльным соединением Гринь ра с иолучепнем соедииени  IX

// Чч I I

V-C-i Er; I -N

UH

в,о

из которого гидрированием удал гот бензнльный остаток.

Из дебензилированного соединени  путем взаимодействи  с хлорацетилхлоридом или а-хлорнропионилхлоридом в присутствии разбавленного раствора едкого натра или триэтиламииа получают соединение X

f.

Т -S S. / Vf-JH-dH -KC - -

dH,

он

из которого ири нагревании в присутствии основанн- , такого, как грет-.-буталонат кали  в диметилсульфоксиде, получают сое65 диненне II.

Получение исходных продуктов.

а)Гидрохлорнд р-(М-беизил-Ы-меткл)i-Minio-3-метокснпропиофенона .

60 г 3-метоксиацетофенона (0,4 моль) нагревают с неремешнванием в течение 60 мин до 75 С и в течение 15 мин до 80° С вместе с 70 г Ы-бензнл-Н-метилметиленимонинхлорида (0,4 моль) (полученного нз (л;(;-(бензилметнламино)-метана и ацетилхлорида ) в 500 мл сухого ацетонитрнла. Затем охлаждают, раствор добавл ют к 2 л зф|фа, отсасывают и получают 88 г (69% от теории) продукта с т. нл. 134-138° С, который перекристаллизовывают из изопропанола или используют дл  реакции взаимодействи  в сыром виде.

После перекристаллизации из изопропанола т. пл. составл ет 140-142С.

Тшсим же образом получают p-(N-6eHзил-Н-метил )-амино-а-метил-3 - метоксипропиофенонгидрохлорид из 3-метоксипропиофенона с т. пл. 125° С.

б)l-(N-бeнзил-N-мeтил)-aмпнo-3-oкcи3- (3-метоксифенил) -пентан.

В раствор Грипь ра, полученный из 218 г (0,2 моль) этилбромида, 48 г (2,0 моль) магни  и 1,5 ./г сухого эфира, добавл ют с перемешиванием и охлаждением лед ной ба1;ей 170 г (0,53 моль) р-(Ы-бензил-Ы-метил )-амино-3 - метоксипроииофенонгидрохлорида (полученного по пункту а), нагревают до температуры кипени  в течение 2- Зге обратным холодильником, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и разлагают исходную смесь раствором хлористого аммони . Эфирную фазу отдел ют, сушат сульфатом натри , эфир отгон ют, остаток фракционируют в вакууме . Выход 134 г (81% от теории), т кип, (0,01 мбар) 180-190° С.

Таким же образом получают 1-(Ы-бензил-М-метил)-амино-3 - окси-3-(3метоксифенил )-гексан с т. кип. (0,01 мбар) 185-195° С;

1-(Н-бензил-Н-мет1(л)-амино-2 - метил-3-окси- (3-метоксифенил)-пентан с т. кип. (0,01 мбар) 180-185° С; l-(N-бeнзил-N-мeтил)-aмннo-3 - окси-3-(3метоксифепил )-бутан с т. кип. (0,01 мбар) 175-180° С.

в)1 -Метиламино-З-окси-3- (3-метоксифеиил )-пентан.

78,6 г (0,25 моль) 1-(М-бензил-Н-метил)амино-3-окси-3- (3 - метоксифенил)-пентана (полученного по пункту б) раствор ют в 400 мл метанола и гидрируют с применением 8 г 10%-ного катализатора (паллади  па угле) при атмосферном давлении и комнатной температуре. По окончании поглощени  водорода раствор отдел ют от катализатора , выпаривают и получают продукт в впде кристаллизуюгцегос  масла.

Выход 53 г (94% от теории), т. кип. 52- 54° С (из гексана).

Таким же образом получают 1-метиламин()-3-окси-3- (3-метокснфенил) бутан (перерабатываетс  дальше в сыром г.пде);

1-.метиламн 10-3 - окси-3-(3 - метокспфеН11л )-гексан с т. пл. 70-72° С из гексана;

1-метилаУ:ино-2 - метил-3-окси-3-(3-метоксифе1 ил ) - пентан (перерабатываетс 

дальше в сыром виде).

г) 1-(N-xлopaцeтил)-мeтилaминo-3-oкcи3- (3-метоксифенил) -пентан.

В раствор 35 г (0,16 моль) 1-метнламиио-3 - окси-3-(3 - мет локсифенил)-пентана (полученного по пункту в) в 250 мл эфира добавл ют 100 .1/. 2 н. раствора едкого натра, после чего в течение 30 мин с перемешивапием по капл м добавл ют 18 г (0,16 моль) хлорацетилхлорпда в течение 30 мин. Затем в течение 90 мин нагревают , отдел ют эфирный слой, сушат сульфатом натри  и отгон ют растворитель. Таким же образом пол чают 1-(N-хлорацетпл) - метиламинол-3-окси3- (3-метоксифенил) -бутан;

1-(-хлорацител)-метиламино-3 - окси3- (3-метоксифенил) -гсксан;

1 -(N-хлорацетил)-метиламино-2 - метил3-окси-З- (3-метоксифенп,1) -пентан.

С пр1 менением а-хлорпропионплхлорида получают I-(N-a - хлорпропионил)-метиламино-3-окси-3- (3 - метоксифенил)-пентап .

д) 7-Этпл(3 - метоксифенил)-4-метилгексагидро-1 ,4-оксазепин-3-он.

41,4 г (0,14 лшль) 1-(Ы-хлорацетил)-метиламино-3-окси-3- (3 - метоксифенил)-пентана (полученного по пункту г) раствор ют в 200 мл диметилсульфоксида и с перемешиванием и легким охлаждением при 20° С по порци м добавл ют 33,6 г грег-бутанолата кали . После этого нагревают в течение 30-120 мин до 50° С, перемешива  затем при комнатной температуре в течение ночи. В цел х переработки либо отгон ют растворитель при возможно низкой температуре в вакууме, либо исходную смесь разбавл ют полуторалитровым количеством воды и экстрагируют затем хлористым метиленом три раза по 250 м.л. Сушкой сульфатом натри  удал ют растворитель, получают сырой продукт , который перерабатывают непосредственно дальше.

Так же получают

4,7-диметил-7-(3 - метоксифенил)-гексагидро-1 ,4 - оксазепин-3-он, кристаллизуетс , т. пл. 88-94° С;

7-(3-метокспфе1П1л)-4 - метпл-7-пропилгексагидро-1 ,4-оксазепин-3-он;

4,6-диметил-7-этил-7-(3 - метоксифенил)г сксагпдро-1,4-оксазеп11н-3-он;

2,4- диметпл-7-этил-7-(3 - метоксифенил)гекса гидро-1,4-оксазепин-3-он. Получение целевых иродуктов. Пример 1. 7-Этил-7- (3 - метоксифенил )-4-метилгексагидро-1,4-оксазепин. 36 г (0,14 моль) сырого 7-этнл-/-(3-метоксифенил )-4 - мет11лгексагидро-1,4-оксазепина (пункт д) раствор ют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурапа и но капл м добавл ют затем в суспензию 15 г алюмогидрида лити  в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана . После этого б ч нагревают до темнсратуры кипени , охлаждают, разлагают обычным образом водой и после отсоса неорганического остатка, сушки и отгонкп растворител  получают сырое основание, которое посредством сол ной кислоты в изопропаноле перевод т в его гидрохлорид. Выход 15 2 (38% от теории) гидрохлорида , т. нл. 181-183° С. Таким же образом получают соединени , приведенные в табл. 1. Т а G л 11 и а 1 dHjO. , Выход, Пример 6. 4,7-Диметил-7-(3-оксифепнл )-гексагидро-1,4-оксазепин. Из 2,3 г (0,1 моль) натри , 100 мл абсолютного этанола и 6,2 г (0,1 моль зтилмеркаптана получают этанольный раствор натрийметилмеркаптида , затем в вакууме отгон ют спирт, добавл ют 50 .«л еухого диметилформамида и 5,1 г (0,02 моль) 4,7-диметил-7- (3 - метоксифеиил)-гексагидро-1,4оксазеиина (основание), получеппого но примеру 1, и 3 ч нагревают до 140° С. Затем разбавл ют 500 мл воды нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируЮТ раствор несколько раз хлористым метилеиом, После удалени  растворител  раствор ют в 100 мл эфира и затем продукт осаждают в виде гидрохлорида путем ввода хлористого водорода. Перекристаллизовывают из этаиола. Выход 2,7 г (53% от теории), т. пл. 248 С. Также получают соединение примера 1. Пример 7. 7-Этил-7- (3-оксифенил), 4-метилгексагидро-1,4 - оксазепин, т. пл, 204-206° С. Пример 8. 7-(3-Aцeтoкcифeнпл)-этил1-мeтllлгeкcaгидpo-l ,4-oкcaзeпин. 2,7 г. (0,01 моль} нолучепного по нрпмеру 2 7-этил-7-(3-оксифенил)-4-метилгексагидро-1 ,4-оксазепингидрохлорида Зг нагревают до кипени  вместе с 25 мл ангидрида ксусной кислоты. Затем избыточный ангидрид уксусной кислоты отгон ют в вакууме, остаток нерекристаллнзовывают нз изонропана-эфира . Выход 2,4 г гидфрохлорида (75% от теории ), т. нл. 210° С. Пример 9. ( + ) -или (-) -7-ЭТНЛ-7- (3метоксифенил )-4 - метплгсксагидро-1,4-оксазепин (расщепление рапемата). Из раствора 12 г (0,05 моль} рацемического 7-этил-7-(3 - метоксифеиил) - 4-метилгексагидр ,о-1.4-оксазепнна (пример 1) и 17 з (0,05 моль) левовращающего (-)-мопогидрата 0,0-дибензоилвиниой кислоты в 50 мл изопропанола и 10 мл диизопропанола через некоторое врем  выкристаллизовываетс  соль правовращающего основани . После 3-4-кратной перекристаллизации из 5кратного количества изопропаиола получают G г (примерио 40% от теории) продукта с посто нным коэффициентом вращени . Специфический коэффициент вращени : . -45° ( МЛ1МЛ в этаноле). Пз соли общеизвестным способом получают основаине, которое перевод т в его гидрохлорид. При использовании дл  расщеплени  рацемата правовращающей ( + )-0,0 - дибензонлвинной кислоты аналогичиым образом Г()лучают дибензоилтартрат левовращающего основани . Специфические коэффициенты вращени ; основани  +/-35° (с 28 этанола), гидрохлор1 да э;||,°у +/-44° ( мгмл этанола); т. нл. 202-203° С Соединени  формулы I обладают апальгетическим действием. В качестве модели дл  испытапи  апальгетического действи  служил так называемый тест с применением обжигающего луча но DAMOUR and SMITH (I. Pharmacol. 72, 74-79, 1941). В ходе этого эксперимента испытуемые соединеН1   (водные растворы; впрыскиваемое количество 10 мл ,кг вводили внутрибрюЦ1ИИНО или орально группам из 10 мыщейсамок (щтамма NMRI) весом 19-23 г. Болевые реакции вызывали термическим раздражением (фокусированным тепловым облучением хвоста галогенной лампой в течение не более 30 с) до введени  вещества и в точенпе 30 м(н после введени . В качестве времени реагировани  замер ли срок до рефлекторного удалени  животным хвоста из зоны облучени . Это врем  составл ло у необработанных животных (670 экземпл ров) 6,5±0,29 с.

Вещества с анальгетическим действием в зависимости от дозы продлевали врем  реагировани  л ивотных. Между логарифмами доз (мг/кг) и относительным увеличением срока реакции существует линейное соотношение, на основании которого с помощью регрессионного анализа в качестве ЭДюой рассчитывали дозу, продлевающую врем  реакции вдвое. При времени обработки не более 30 с максимальное увеличение срока реакции составл ло около 360%.

Болеутол ющее действие соединений формулы I в тесте с нрименением обжигающего луча, в частности, вы вл етс  в случае клинически значительного орального введени  (табл. 2). Эффективность нревосходит таковую нефопама от 2 до 28 раз. Частное из эффективной дозы (ЭДюо-.) нри внутрибрюшинном и оральном введении (0,41-0,83), примен емое в качестве

масштаба энтерального действи , очень высокое. Оно показывает, что орально эффективные дозы веществ лишь немного выше действующих внутрибрюшинно. Эптеральное действие превышает таковое нефопама от 2,4 до 4,9 раз.

В ходе теста с обжигающим лучом при введении нетоксичных доз нефопама (независимо от способа введени ) моЛСно достичь лишь частичного болеутол ющего действи  (192% продлени  срока реакции при внутрибрюшинно. введении, 93% при оральном). При бол .-е сильных дозах нефопам токсичен (высока  смертность).

С помощью соединений формулы I в отличие от этого можно достичь значительно более высоких максимальных значений (на 276-435% при внутрибрюшинно .м введении и 223-41-9% при оральном) без токсичного действи .

В табл. 2 приведены полученные результаты .

Таблица 2

)Доза (мг/кг), продлевающа  срок реакции на liOO %.

)Макси.мальное продление срока действи  при интервале введени  доз.

)р-911теральное действие ЭД внутрибрюшнино/ЭД юо. nepopa.iibno.

)При 46,4 жг/кг токсичное действие (6 животных из Ю погибает).

)При 100 мг/кг токсичное действие (6 из 10 животных погибает).

Соединени  формулы I ввод т обычным способом орально или парентерально (подкожно , внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно ),

Дозировка зависит от возраста, состо ни  и веса пациента и способа введени . Как правило, суточна  доза действующего начала составл ет примерно 0,,0 на пациента как при внутривенном, подкожном или внутримышечном, так и оральном введении. Эту дозу ввод т от 1 до 3 раз в сутки. В т желых случа х можно вводить и чаще.

Новые соединени  могут примен тьс  и виде обычных форм введени  в твердом или жидком состо нии, например в виде

таблеток, капсул, порошков, гранул, драже , растворов или суппозиториев. Эти

препаративные формы получают обычной техникой. Действующие начала сочетать при этом с обычными медицинскими вспомогательными средствами и агентами (средствами набухани , рег л торами текучести, консервантами, св зующими, наполнител ми, м гчител ми, смачивател ми , диспергаторами, эмульгаторами, растворител ми , средствами замедл ющего действи  и/или антиокислител ми).

Новые вещества могут вводитьс  и в 1И1де их солей с физиологически совместимыми кислотами. К таким кислотам отно с тс , например, сол на , серна , фосфорна , винна , лимонна , фумарова , уксусна , муравьина ,  нтарна , малеинова , молочна  и амидосульфонова .

Claims (2)

1.Физер Л., Физер М. Реагенты дл  органического синтеза. М., «Мир, 1970, т. 2, с. 171 - 172.

2.Патент США № 3598808, кл. С 07 d 87/54, опублик. 1971.