FR2625503A1

FR2625503A1 - Derives de dioxazocine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Info

Publication number: FR2625503A1
Application number: FR8817385A
Authority: FR
Inventors: A Eszlo; A E Ro; A Ezsa; Lujza Peto; A Cz; Eniko; A Sziri Ma; A Erton Fekete Ma; A Eria Szecsey Ga; A Ebor Gigler; Istva; A En Gacsa; A Elyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-29
Publication date: 1989-07-07
Also published as: DE3844394A1; GB2213480A; GR1000098B; ES2010855A6; FI886065A; KR890009896A; HUT50144A; DK733688D0; DK733688A; SU1641190A3; CH677669A5; BE1002696A3; SE8804696L; JPH01213273A; PL276891A1; US4965259A; GB2213480B; IT1227920B; NL8803218A; YU240088A

Abstract

Dérivés de dioxazocine, leur préparation et des compositions les contenant, ces dérivés étant représentés par la formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et n est égal à 0 ou 1, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique formés avec un acide inorganique ou organique. On décrit deux réactions différentes pour préparer ces composés. Ils peuvent être formulés en compositions pharmaceutiques de façon habituelle et ils présentent des activités touchant le système nerveux central.

Description

La présente invention est relative à des dérivés de dioxazocine, à leur

préparation et à des compositions les contenant Les nouveaux dérivés de dibenzold,g][1,3,6]dioxazocine sont représentés par la formule I et comprennent aussi leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique fornmés avec un acide inorganique ou organique: i1 i/O- 0 c R4r-CR - (CHi)-C IN-R2 dans laquelle Pl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, RP représente un groupe allhiyle de 1 à 4 atomes de carbone, et

n est égal à 0 ou 1.

Les composés de formule I possèdent d'intéressantes

activités sur le système nerveux central.

Le Brevet Britannique 2 001 980 décrit des dérivés de 12[dialkylaminoalkyl)-dioxazocine de formule VI: - C( N l\ VI)

I JR

R3-CH -a(C HR e n-- N tRa dans laquelle ni R2,ni R3 ne représentent unatome d'hydrogène

Ces composés sont des anesthésiques locaux effi-

caces et peuvent être utilisés pour traiter le syndrome de Parkinson. Le terme de "groupe alhyle ayant 1 à 4 atomes de carbone" comprend ici des groupes alkyles à chaîne droite ou raminéfie, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle,

isopropyle, n-butyle, sec-butyle, t-butyle ou isobutyle.

Les composés de formule.1 et leurs sels d'addition acides acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être préparés par a) la réaction d'un compose de formule IV - C l' ol CL tl- CllnHal dans laquelle Pl et n sont tels que définis plus haut, et Hal représente un atome d'halogène, avec une alkylamine de formule V

H2N-R2 (VI

dans laquelle RP est tel que défini plu5 haut, ou b) la réaction d'un composé de formule VI

dans lequette -

H1, Il2 et n'sont tels que définis plus haut, et R3 représente un groupe alhyle ayant 1 a 4 atomes de carboone, avec un chlopofrnate de f ormule VII CLN

OI-00 0A - (VI)

I -2. dans laquelle Pl, Pa et n'sont tels que définis plus haut, et A représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone avec un chiorofor-mate de formule Vil CI-COOA (Vil) dans laquelle A représente un groupe aIIkiyle ayant i à 4 atomes de carbone ou aralhyle contenant i à 4 atores de carbone dans la partie alkyle, et ensuite l'hydrolyse de I'uréthane ainsi obtenu de formule VIII

CL N(VIII)

- R1-GoIC)CN 0o cOOA dans laquelle Pl, P2. n et A sont tels que définis plus haut Dans chaque cas, on peut convertir un composé de formule I ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide organique ou inorganique acceptable du point de vue pharmaceutique, ou convertir un tel sel d'addition acidQ en uneQ base libre de formule I.

Dans la variante du procédé (a), on traite des 12-

(oméga-haloalkyl)-dioxazocines de formule IV avec des amines de formule V, généralement en présence d'un excès de ces dernières. Il convient d'effectuer cette réaction en présence d'un halogénure de métal alcalin comme catalyseur. L'halogénure de métal alcalin peut par exemple être le chloruJre de sodium, le bromure de. sodium, l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium. La réaction est réalisée Qn présence d'un solvant organique polaire, apolaire ou dipolaire ou dans un mélange de ceux-ci. Un solvant organique polaire est par exemple l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou des alcools; un solvant organique apolaire est par exemple le N, N-diméthyl formamide. La réaction est effectuée en général à une température comprise

entre 20 et 11 O'C et de préférence entre 80 et 90C0.

Les matières de départ de formule IV peuvent être préparées par la réaction de la dioxazocine de formule Il , avec un alpha-omégadihaloalcane de formule 111 Hal-CHp-CH-[CH2)n-Hal PI pratiquement selon la méthode décrite dans la spécification de brevet hongrois No. 174.126. Les intermédiaires de formule Ili sont convenablement utilisés en excès et un agent de condensation basique, par exemple l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, I'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium ou le butyl lithium est employé. On peut utiliser comme solvant, l'un quelconque de ceux qui sont décrits dans la variante (ai du procédé. La réaction est effectuée en général à une température comprise entre 20 et

=C, de préférence entre 70 et 100'C.

La dioxazocine de formule Il peut être préparée selon la mQthode décrite dans la spécification de brevet hongrois No.

174126.

On peut également effectuer la variante [a) du procédé de la présente invention, en faisant réagir sans la séparer préalablement la matière de départ de formule IV dans le mélange réactionnel oẻlle a t fonrmée avec une amine de formule V. Dans la variante (b) du procédé de la présente invention, des composés cde formule VI sont traités avec des chloroformates de formula VIi en présence d'un solvant organique apolaire, par exemple le benzène ou le toluène, en général à une température comprise entre 70 et 140'C, de préférence entre 70 et 90'C. Un uréthane ainsi formé de formule VIII est soumi à une hydrolyse dans un mélange d'eau et généralement d'un alcanol, par exemple le méthanol, I'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, en présence d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, convenablement à une température comprise entre 60 et 1 00C, de préférmnce entre 75 et 85'C. Les matières de départ de formule VI peuvent être préparées selon la. méthode décrite dans la spécification du brevet hongrois No. 174.126. Si RI représente un groupe alkyle, les composés selon 1'invention peuvent exister sous la

forme d'iscoères optiques.

Les coTosés de formnnule générale i peuvent être convertis en sels d'addition acides avec des acides inorganiques ou organiques, comme l'acide sulfurique, l'acide chlorydrique, l'acide phosphorique,

l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide lacti-

que, l'acide propionique,etc. Une base libre de formule I peut être

libérée partird'un tel sel d'additionacide avecun alcali onvenable.

Les composés de formule 1 ont d'intéressantes activités pharmacologiques, en particulier une activité sédato-tranquillisante, antiépileptique, antidépressive, anti-parkinsonienne, anticonvulsive, antiarythmique et de renforcement de la narcose, comme cela est mis en évidence par les tests de criblage suivants, Toxicité aiguë sur la souris blanche La toxicité aiguë des composés a été testee sur des souris blanches des deux sexes de la souche CFLP, réparties en groupes de 10 animaux pesant de 18 à 22 g. Les composés & évaluer ont été administrés par voie orale en un volume de 20 ml/kg. Apres l'administration, les souris ont été observées pendant 7 jours tandis qu'elles étaient maintenues à la température ambiante dans des boites pour souris en matière plastique, sur une litière faite de raclures. Les animaux pouvaient consommer ad libitum de l'eau du robinet et de la nourriture standard pour souris. Les valeurs de DLo50 ont été déterminées selon Litchfield et Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (194911. Les résultats obtenus sont rassamblés

dans le Tableau 1.

Tableau I

Composé [exemple No.) DL50 p.o. en mg/kg

2 700

3 500

4 720

Activité de renforcement de la narcose (sommeil induit par

l'hexobarbital chez la souris).

Des groupes de 6 souris ont été traités avec le composé d'essai par voie orale. Une heure après, on a injecté de l'hexobarbital [acide 5-l cyclohexényl)- 1,5-diméthyl-barblturiquel par voie intraveineuse, à la dose de 40 mg/kg. Le groupe témoin n'a reçu que l'hexobarbital pour provoquer le sommeil. Le durée du sommeil a été notée. On a considéré que la réaction était positive si la durée du sommeil d'un animal était supérieure à 2,5 fois la valeur moyenne du groupe témoin. On a calculé la valeur de OL50 à partir des données se rapportant aux animaux indiquant une réaction positive. L'indice thérapeutique a été calculé à partir des valeurs de DL3o et de DE50so pour chaque composé testé. Dans le test, on a

utilisé à titre de comparaison, le méprobamate [2-méthyl-2-

propylpropandiol- 1,3-dicarbamate], le chlordiazépoxyde [7-chloro-

2-méthylamino-5-phényl-3H- 1,4-benzodiazépine-4-oxyjdel et la

trâboxopine [2-chloro- 1 2-(3-diméthylamino-2-méthylpropyl)- 12H-

dibenzold,g]-I 7,3,61dioxazocinel. Les résultats obtenus sont

rassemblés dans le Tableau Il.

Tableau Il Composé DE50 Indice thérapeutique (exemple No.) en mg/hg DLs50/DE50

3 2,4 208

méprobamate 260,0 4,2 DL50 = 1100 mg/kg chiordiazépoxyde 10,0 62,0 DL50 = 620 mg/kg traboxopine 25,0 10,8 DL50 = 270 mg/kg On peut constater à partir des données du Tableau Il, que l'indice thérapeutique du composé préparé dans l'exemple 3 est

trois fois plus grand que celui des composés connus de référence.

Activité d'inhibition de la mobilité Les tests ont été effectués selon la méthode de Borsy et coil. [Arch. Int. Pharmocolyn., 124, 1-2 (1960)1. Des groupes de 3 souris ont été traités par voie orale avec différentes doses des composés à évaluer. Les animaux ont été ensuite placés dans un équipement DGw. Dans cet équipement, on a compté le nombre d'interrumptions du rayon infra-rouge en 30 minutes. L'écart en pourcentage par rapport au nombre d'interruptions obtenu dans le cas du groupe témoin a été déterminé dans chaque groupe, puis les valeurs de DE5o et les indices thérapeutiques ont été calculés. Les

résultats sont donnés dans le Tableau III.

Tableau III

Composé DE50 Indice thérapeutique (exemple No.) en mg/kg DL6o/DE50

3 27 18,50

méprobamate 270 4,1 chlordiazépoxyde 60 10,3 traboxopine 25 10,8 Antagonisme à la ptosis induite par la tétrabenazine chez la souris Les tests ont été effectués selon la méthode de

Hoffmeister et coil. qui a été adaptée aux souris [Arzneim.-

Forschung, 19, 846-858 (1969)]. Des groupes de 10 souris ont été traités par voie orale avec différentes doses des composés à évaluer. Le groupe témoin a été traité avec le support correspondant seulement. Trente minutes après, on a administré

par voie intrapéritonéale, de la tétrabenazine [3-isobutyl-9,10-

diméthoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[alquinolizine-2-one], à la dose de 50 mg/kg. Le nombre d'animaux aux paupières closes a été déterminé dans chaque groupe, après des périodes de 30, 60, 90 et minutes. Ensuite, la valeur moyenne de ptosis a été calculée dans chaque groupe et l'écart par rapport à la valeur du groupe témoin (c'est-à-dire l'inhibition) a été exprimé en pourcentage, A partir des données obtenues, la valeur de DE50 et l'indice thérapeutique ont été déterminés pour chaque nouveau composé

testé ainsi que pour l'amitryptiline [chlorhydrate de [5-[3-

diméthylaminopropylidine]- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohep-

tènel et pour la traboxopine [2-chloro- 1 2-(3-diméthylamino-2-

méthylpropyl]- 1 2H-dibenzo[d,gl]-[1,3,6]dioxazocinel, utilisés à titre

de comparaison. Les résultats sont donnés dans le Tableau IV.

Tableau IV

Composé DE50 Indice thérapeutique [exemple No., en mg/kg DL50/DE50

4 7,3 98.6

amitryptiline 12,0 18,7 traboxopine ne peut être déterminée, interactions toxiques avec la tétrabenazine L'indice thérapeutique du composé de l'invention est plus de cinq fois supérieur à celui de l'amitryptiline largement utilisée dans la pratique clinique avec de bons résultats, Inhibition des tremblements induits par la trémorine chez la souris Les tests ont été effectués selon Everett [Science, 124,

79 19556)1. Les tremblements ont été induits par la trémorine 11,1'-

(2-butjnylàne)-dipyrrolidine] administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 20 mg/kg. Les composés à évaluer ont été donnés par voie orale aux animaux une heure avant l'administration de la trémorine et les tremblements manifestés ont été évalués 45 minutes après l'administration dQ la trèmorina. Les résultats sont donnés dans le Tableau V.

Tableau V

Composé DE50 Indice thérapeutique [exemple No.) en mg/kg DL50/DE50

2 5,2 134,6

3 6,4 78,1

trihexylphénidyle 1 5,0 24,3 traboxopine 25,0 10,8 On peut constater à partir des données du Tableau V que l'indice thérapeutiqwe des composés de l'invention dépasse fortement celui des composés connus utilisés à titre de

comparaison.

Action spasmolutLque chez la souris Les tests ont été effectués selon la méthode de Banzinger et Hane qui a été adaptée aux souris blanches l[Ach. Int, Pharmacolyn., 167, 245-249 11959]. Les animaux d'essai ont été traités par voie orale avec les composés5 à évaluer. Une heure après

l'administration, du pentétrazole (6,7,8,9-tétrahydro-SH-tétrazolo-

azépine) a été donné par-voie intrapéritonéale à la dose de 125 mg/kg. Les spasmes toniques avec extension des membres

postérieurs ont été enregistrés. L'acide 5-éthyl-5-phényl-

barbiturique [phénobarbital), la 3,5,5-triméthyl-oxazolidine-2,4-dione

(trimétadionel et la traboxopine ont été utilisés à titre de référence.

Les résultats sont donnés dans le Tableau VI.

Tableau VI

Composé DE50 Indice thérapeutique (exemple No.) en mg/kg Lso50/DEso

3 19 26,3

4 25 28,8

phénobarbital 19 8,8 trimétadione 400 5,5 traboxopine 32 8,4 On peut conclure à partir de Tableau Vl, que l'indice thérapeutique des composés de l'invention dépasse fortement celui

des composés connus utilisés à titre de comparaison.

Activité anticonvulsive chez la souris Les tests ont été effectués selon la méthode de Swinyard et coll. Il. Pharrnacol. Exp. Ther., 106, 319-330 (1952)], qui repose sur l'inhibition de l'électrochoc provoqué par un courant électrique chez la souris. Les composés a évaluer ont été donnés par voie orale. Une heure après, des électrochocs ont été envoyés au moyen d'électrodes cornéennes. La fréquence des électrochocs était de 50 Hz, l'intensité du courant de 45 mA et le durée de 0,4 seconde. On a considéré que l'inhibition complète des spasmes toniques avec extension des membres postérieurs, était le critère de l'activité anticonvulsive. Le phénobarbital, la trimétadione et la traboxopine ont été utilisés comme références. Les résultats sont

foumrnis dans le Tableau VII.

Tableau VII

Compose DE50 Indice thérapeutique (exemple No,) en mg/kg DL50/DE50

4 40 19

phénobarbital 24,5 6,8 trimétadione 490 4,3 traboxopine 54 5,0

On peut conclure à partir des données du Tableau VIi.

que l'indice thérapeutique du composé 4 de l'invention est environ 3 à B fois supérieur à celui des composés connus utilisés à titre de comparaison, Activité antiar thmique chez les rats On a étudié l'activité antiaryjthmique des nouveaux composés en influant sur I'arjthmie provoquée par l'aconitine sur les rats pesant 160 à 200 g, selon une méthode modifiée de Marmo et coll, [Arzneim,-Forsch., 20, 12 (1970)1. Les animaux ont été anesthésiés par l'administration de 1,2 g/kg d'éthyl uréthane, par voie intrapéritonéale. L'aconitine a été donnée à une dose de 75 Ug/kg, par voie intraveineuse. Les composés à évaluer ont été administrés par voie orale 30 minutes avant le traitement par l'aconitine, L'inhibition observée est indiquée en pourcentage dans le Tableau VIII. La lidocaine et la quinldine ont été utilisées à titre de comparaison dans le test

Tableau VIII

Composé DE50 Indice thérapeutique (exemple No.) en mg/kg DL50/DE50

4 4 90,9

Ildocaine 4 23,4 quinidine 4 27,3 Le Tableau VIII montre que le composé de l'exemple 4 excerce une action d'inhibition de 90% à la dose de 4 mg/kg (sa valeur de DE50 est de 3,44), tandis que les composés de référence possèdent une action d'inhibition inférieure à 30% Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les nouveaux composés de formule I ou leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés principalement pour leur effet sur le système nerveux

central et comme agents antiarythmiques.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique paeuvent être convertis en compositions pharmaceutiques, selon des méthodes connues en elles-mêmes avec des supports classiques et éventuellement d'autres additifs connus. Généralement, on prépare des compositions convenables pour l'administration orale,

parentérale ou locale.

Les compositions pharmaceutiques solides convenables pour l'administration orale, par exemple des comprimés, des capsules, des dragées, etc., peuvent contenir des agents liants comme la gélatine, le 5sorbitol, une polyvinyl pyrrolidone, etc.; des charges comme le lactose, le saccharose, I'amidon, le phosphate de - calcium, etc4 des agents d'empastillage comme le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol, le dioxyde de silicium, etc.; des agents mouillants comme le laurylsulfate de sodium, etc. Les compositions pharmaceutiques liquides convenables pour l'administration orale, par exemple, des solutions ou des suspensions, peuvent contenir des agents de suspension comme le sorbitol, une solution de saccharose, la gélatine, la carboxycellulose, etc.; des agents émulsifiants comme le monooléate de sorbitane; des solvants comme des huiles, des esters huileux, la glycérine, le propylène glycol, I'éthanol, etc.; des agernts de conservation comme

le méthyl parabène.

Les compositions pharmaceutiques convenables pour l'administration parentérale sont généralement des solutions stériles. Si cela est désiré, les compositions pharmaceutiques mentionnées plus haut peuvent contenir des parfums et des

colorants connus.

L'invention est davantage illustrée par les exemples

non-limitants suivants.

EXEMPLE 1

2-Chloro- 12-(3-chloropropyl)- 1 2H-dibenzo[d,gl 1,3,61-dioxazocine

Un mélange de 14,9 g (0,06 mole) de 2-chloro-12H-

dibenzold,gl[ 1,3,61-dioxazocine, de 37,8 g (0,24 mole) de 1-bromo-3-

chloropropane, de 19,6 g (0,48 mole) d'hydroxyde de sodium et de

ml de méthyl éthyl cétone, est agité à reflux pendant 10 heures.

Ensuite, 19,6 g (0,48 mole) supplémentaires d'hydroxyde de sodium

sont ajoutés et l'agitation est poursuivie à reflux pendant 10 heures.

Le mélange réactionnel est refroidi à 20'C et versé dans 300 g de glace broyée sous agitation. 100 ml de benzène sont ajoutés, la phase organique est séparée et le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est soumis à une distillation sous vide. On obtient 14,3 g d'un liquide visqueux jaune, p.e./0,3 mm de Hg: 165 à 171C. Ce solide prend en masse par trituration avec de l'éther de pétrole. Une recristallisation dans de l'isopropanol donne 12,5 g (64,0%) d'un

produit blanc, fondant de 105 à 1 08C.

Analyse pour C 1 H5Cl2NO2 (poids moléculaire: 324,209): Valeurs calculées: C 59,28% H 4,66% Ci 21,87% N 4,32% Valeurs trouvées: C 59,08% H 4,93% CI 21,78% N 4,30%

EXEMPLE 2

Maléate de 2-chloro- 12-(3-isopropylaminopropyll- 12H-

dclibenzold.gili 1.3.61-dioxazocine

Un mélange de 32,4 g (0,10 mole] de 2-chloro-12-(3-

chloropropyl)- 12H-dibenzo[d,gl][1,3,6]-dioxazocine préparée suivant la procédure de l'exemple 1, de 1 1,8 g (0,20 mole) d'isopropylamine, de 7,5 g d'iodure de sodium et de 200 ml de méthyl éthyl cétone, est agité à reflux pendant 20 heures. Le solvant est ensuite éliminé sous vide, 100 ml de benzène sont ajoutés au résidu et le mélange obtenu est lavé à l'eau. Ensuite, 37,5 g (0,25 mole) d'acide tartrique et 150 ml d'eau sont ajoutés à la phase organique et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes. La phase aqueuse est séparée, additionnée del150 ml de chlorure de méthylène et le pH est ajusté à avec de l'ammoniaque aqueuse. La phase organique est séparée et le solvant est éliminé. Le résidu est dissous dans 100 ml

d'isopropanoletune solutionde9,5 g(0,082 mole)d'acidemaléi-

que dans 60 ml d'isopropanol est ajouté. Le produit blanc précipité est séparé par filtration, séché et recristallisé à partir de l'isopropanol. On obtient ainsi 32,4 g (70,0%) du produit du titre,

fondant de 126 à 129'C.

Analyse pour C23H27CIN206 (poids moléculaire: 462,899): Valeurs calculées: C 59,68% H 5,68% Cl 7,66% N 6,05%

Valeurs trouvées: C 59,86% H 6,21% CI 7,59% N 5,89%.

EXEMPLE 3

Chlorhydrate de 2-chloro- 12-[3-méthylamino-2-

méthylpropjyil- 1 2H-dibenzold.gl 1, 3.61-dioxazocine

AJ Une solution 96,3 g (0,277 mole) de 2-chloro-12-(3-

diméthylamino-2-méthylpropyl)- 12H-dibenzo[d,g] [1,3,61-dioxazocine dans 100ml de benzène anhydre, est chauffée jusqu'à ébullition et additionnée d'une solution de 90,3 g (0,832 mole) de chloroformate d'éthyle dans 90 ml de benzène en 20 minutes. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, refroidi à 20'C et lavé avec 120 ml d'eau. La phase organique est séparée et lavée deux fois avec 120 ml d'une solution aqueuse à 5% d'acide tartrique à chaque fois, La solution benzénique est séchée sous vide et le résidue est cristallisé dans l'éthanol. Une recristallisation à partir d'isopropanol fournit 99,8 g (89%) de 2-chloro1 2-[N-(éthoxy-

carbonyl)-N-méthylamino-2-méthylpropyl]-12H-dibenzo[d,gl [1,3,61-

dioxazocine, fondant entre 94 et 96'C.

Analyse pour C21 H25CIN204 (poids moléculaire: 404,895): Valeurs calculées: C 62,30% H 6,22% Ci 8,76% N 6,92% Valeurs trouvées: C 62,10% H 6,72% CIl 8,86% N 7,00% B) Un mélange de 60,0 g (0,148 mole) du composé préparé selon la méthode de la partie A) de cet exemple, de 49,7 g (0,88 mole) d'hydroxyde de potassium et de 140 ml d'éthanol à 96%, est chauffé à ébullition dans un récipient équipé d'un agitateur et d'un condenseur à reflux pendant.20 heures. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est agité dans un mélange de 160 ml de benzène et de 300 ml d'eau. La phase aqueuse est séparée, additionnée de 150 ml de benzène et le pH est ajusté à 10 avec de l'ammoniaque aqueuse. La phase organique est séparée et le solvant est éliminé. Le résidu est dissous dans 180 ml d'isopropanol et le pH de la solution est ajusté à 2 avec une solution de chlorure d'hydrogène gazeux anhydre dans de l'isopropanol. Le produit précipité est séparé par filtration et séché. Une recristallisation à partir de I'isopropanol donne 46,0 g (86%) du produit du titre,

fondant de 147à 149"C.

Analyse pour C1 g8H22CIl2N202 (poids moléculaire: 369,292: Valeurs calculées: C 58,54% H 6,01 % CI 19,20% N 7,59% Valeurs trouvées: C 58,81% H 6,18% Cl 19,25% N 7,52%

EXEMPLE 4

Maléate de 2-chloro- 12-[3-méthylaminopropul)- 12H-

dibenzo[d,g][ 1,3,61-dioxazocine On répète pratiquement la procédure de la partie A de

l'exemple 3, sauf que 60,0 g (0,18 mole) de 2-chloro-12-(3-

diméthylaminopropyl)- 1 2H-dibenzo [d,g] [1,3,61-dioxazocine sont utilisés comme matière de départ Le dérivé N-(éthoxycarbongl) ainsi obtenu est soumis sans séparation préalable, à l'étape d'hydrolyse décrite dans la partie B) de l'exemple 3. La base libre obtenue cor- respondant au composé du titre est convertie en sel avec de l'acide maléique dans de l'isopropanol. Une recristallisation à partir de lisopropanol donne 43,8 g (78,4%) du produit du titre, fondant de

167 à 1600C.

Analyse pour C21 H23C!N206 (poids moléculaire: 434,845): Valeurs calculées: C 58,00%. H 5,33%. CIl 8,15% N 6,44% Valeurs trouvées: C 57, 89% H 5,82% Cl 8,18% N 6,35X

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule 1: -0s C N Il IY t (1) c R -(CH-(cH) - NH-R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, RI représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et n est égal à O ou 1, et leurs sels d'addition acides acceptables du point de vue

pharmaceutique formés avec un acide inorganique ou organique.

2. Composés suivant la revendication 1, dans lesquels P1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R2 est un groupe isopropyle ou méthyle et n est égal à 1, et leurs sels d'addition

acides acceptables du point de vue pharmaceutique.

3. 2-Chloro- 1 2-(3-isopropylaminopropyl)- 1 2H-dibenzo-

[d,g1[1,3,6]-dioxazocine et ses sels d'addition acides acceptables du

point de vue pharmaceutique.

4. 2-Chloro- 12-(3-méthylamino-2-méthylpropyl)- 12H-

dibenzo[d,g]l [1,3,61-dioxazocine et ses sels d'addition acides

acceptables du point de vue pharmaceutique.

5. 2-Chloro- 12-13-méthylaminopropyl]- 1 2H-dibenzo-

Id,g][1,3,61-dioxazocine et ses sels d'addition acides acceptables du

point de vue pharmaceutique.

6. Procédé pour préparer un composé de formule 1:

N

R,-CH -(CHj)a- NH-Rz dans laquelle P1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe alkyle de I à 4 atomes de carbone, et n est égal à 0 ou l, et ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique formés avec un acide inorganique ou organique, caractérisé en ce qu'il comprend ai la réaction d'un composé de formule IV C l tIVI R1-CH- (CH2)n- HaL dans laquelle P1 etn sont tels que définis plus haut, et Hal représente un atome d'halogène, avec une alkylamine de formule V

H2N-P:2 (VI

dans laquelle P2 est tel que défini plus haut, ou b) la réaction d'un composé de formule VI

0

J

NI - (VI)

o R1- cl-i, -0-CH z'.2 Rf- CH - (CH -NxRj dans laquelle PR1, P2 et n sont tels que définis plus haut, et R3 représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, avec un chloroformate de formule VII

CI-COOA (V.)

dans laquelle A représente un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou aralkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans lapartie alkyle, et ensuite l'hydrolyse de l'uréthane ainsi obtenu de formule VIII À 's"

CL N (VIII)

R1-CW- (cH1)n-N -RL

IO

dans laquelle RPl, R2, n et A sont tels que définis plus haut, et si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule I obtenu en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, ou la conversion

d'un tel sel d'addition acide en une base libre de formule l.

7. Compositions pharmaceutiques, comprenant un

composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5

et un support ou un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique.

8. Compositions suivant la revendication 7,

comprenant un composé suivant l'une quelconque des reven-

dications 3 à 5.

9. Utilisation des composés suivant l'une quel-

conque des revendications 1 à 5 comme agents agissant sur

le système nerveux central.

10. Procédé pour préparer des compositions phar-

maceutiques agissant principalement sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'on mélange un composé suivant

l'une quelconque des revendications 1 à 5 avec un support-

ou un excipient pharmaceutique et que l'on convertit le mélange obtenu en une composition pharmaceutique de façon connue.