CH677669A5

CH677669A5 -

Info

Publication number: CH677669A5
Application number: CH4833/88A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Dr Rozsa; Lujza Dr Petoecz; Enikoe Szirt; Marton Dr Fekete; Maria Szecsey; Gabor Gigler; Istvan Gacsalyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1991-06-14
Also published as: FI886065A; HU201318B; CN1034926A; GB2213480B; AU2763788A; NL8803218A; IT1227920B; CS272247B2; PL154357B1; GR1000098B; GB8830416D0; DK733688D0; IT8823183A0; HUT50144A; AU610678B2; FR2625503A1; SE8804696L; SE8804696D0; DK733688A; JPH01213273A

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit das Zentralnervensystem beeinflussender Wirkung, sowie ein-Verfahren zur Herstellung derselben.

Aus der DE-PS 2 833 892 sind analoge 12-(Dialkyl-aminoalkyl)-dioxazocinderivate der allgemeinen Formel Vi und deren lokalanästhetische Wirkung und Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit bekannt. In der Formel VI kann weder R2 noch R3 ein Wasserstoffatom bedeuten.

Gegenstand der Erfindung sind 12H-Dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel worin

Ri für Wasserstoff oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und n ist Q oder 1, sowie ihre Säureadditionssalze.

Ri und R2 können verzweigte oder geradkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Isobutylrest bedeuten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erflndungsgemässen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Ri und n wie oben festgelegt sind und Hai Halogen bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel V

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IV

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HaN-Ra worin R2 wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

ci

VI,

worin Ri, R2 und n wie oben festgelegt sind und R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohienstoffatomen steht, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII

Cl — COOA VII,

worin A für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, umgesetzt und das erhaltene Urethan der allgemeinen Formel VIII

worin Ri, R2, n und A wie oben festgelegt sind, hydrolisîert wird worauf man gegebenenfalls die erhaltene i2H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivatbase der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel ! überführt.

Bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion der 12-(omega-Haloalkyl)-dioxazocine der allgemeinen Formel IV und der Amine der allgemeinen Formel V im allgemeinen mit dem Überschuss der letzteren durchgeführt. Als Katalysator wird zweckmässig ein Afkalimetallhalogenid, z.B. Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumjodid oder Kaliumjodid, verwendet. Als Lösungsmittel können polare organische Lösungsmittel, z.B. Azeton, Methyläthylketon oder Alkohole; apolare organische Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol; oder dipolare aprotonische organische Lösungsmittel, z.B. Dime-thylformamid bzw. deren Gemische verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 20 bis 11QaC, vorzugsweise bei 80 bis 90aC, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch die Umsetzung des Dioxazocins der Formel

COOA

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II

III

M

R!

hergestellt. Die letztere Reaktion wird im wesentlichen in der HU-PS 174 126 beschriebenen Weise durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden zweckmässig im Überschuss verwendet. Als basisches Kondensationsmittel wird zweckmässig Natriumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumkarbonat oder Butyllithium verwendet. Ais Lösungsmittel können die bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens aufgezählten Lösungsmittel verwendet werden.

Das Dioxazocin der Formel II kann in der HU-PS 174 126 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.

Bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens kann man auch so vorgehen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung, in dem Reaktionsgemisch in situ, mit einem Amin der allgemeinen Formel V umsetzt.

Bei der Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII in einem apolaren organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, im allgemeinen bei 70 bis 140°C, vorzugsweise 70 bis 90°C, durchgeführt. Ein gebildetes Urethan der allgemeinen Formel VIII wird in einem Gemisch von Wasser und im allgemeinen einem Alkanoi, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder fsopropanot, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, zum Beispiel von Natriumhydroxid, zweckmässig bei 60 bis 100°C, vorzugsweise 75 bis 85°C, hydrolysiert. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können in der HU-PS 174126 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.

Für den Fall, däss Rt für eine Alkylgruppe steht, können die erfindungsgemässen Verbindungen als optisch aktive Isomere vorliegen.

Die Salze der erfindungsgemässen Verbindungen können solche mit anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorzugsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure oder Propionsäure, sein. Ein solches Salz kann in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I überführt werden.

Die erfindungsgemässen 12H-dibenzo[d,gj[1,3,6]dioxazocinderivate haben wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere sedativ-tranquillante, anti-epileptische und antidepressive Wirkungen, Anti-Parkinson-Wirkungen, antikonvulsivische und antiarrhytmische Wirkungen und die Narkose potenzierende Wirkungen,

Es wurden die folgenden pharmakologischen Untersuchungen durchgeführt.

Akute Toxizität an Mäusen

Die akute Toxizität von erfindungsgemässen 12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivaten wurde an weissen Mäusen des Stammes CFLP bestimmt. Die verwendeten Versuchsgruppen bestanden aus je 10 Mäusen beiderlei Geschlechtes, und das Gewicht der Tiere betrug 18 bis 22 g. Die Tiere wurden mit den Verbindungen in einem Volumen von 20 ml/kg peroral behandelt. Nach der Verabreichung wurden die in Kunststoffschachteln über Holzspänestreu bei Raumtemperatur gehaltenen Mäuse 7 Tage lang beobachtet, wobei sie Leitungswasser und übliches Mäusefutter nach Belieben verzehren konnten. Die LDso-Werte wurden nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 [1949] berechnet. Die erhaltenen LDso-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

mit einem alpha, omega-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel

Hal-CHo-CH-(CH0) -Hai

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Tabelle 1

Verbindung

Peroraler LDs-Wert

Beispiel Nr.

in mg/kg

2

700

3

500

4

720

Die Narkose potenzierende Wirkung

(Mittels 5-f 1 '-(CvclohexenvIH-l .5-di-(methvlVbarbitursäure fHexobarbitall hervorgerufener Schlaf an Mäusen^

Die aus je 6 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Nach 1 Stunde wurde 5-{1 '-(Cyclohexenyl)}-1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexo-barbital] intravenös in einer Dosis von 40 mg/kg injiziert. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe wurde nur mit 5-{1'-(Cyclohexenyl)}-1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbitai] behandelt. Die Zeitdauer des Schlafes wurde bei jedem Tier registriert. Es wurde als positive Gegenwirkung bewertet, wenn die Zeitdauer des Schlafes eines Tieres 2,5-mal länger als die Durchschnittsdauer des Schlafes der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe war. Aus den Angaben, die sich auf die positive Gegenwirkung zeigenden Mäuse beziehen, wurde der EDso-Wert berechnet. Aus den EDso- und LD50-Werten wurden die therapeutischen Indices berechnet. Als Vergleichssubstanzen wurden 2-(Methyl)-2-(propyl)-propan-1,3-diol-dicarbamat [Meprobamat], 7-(Chlor)-2-(methylamino)-5-(phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid [Chlordiazepoxid] und 2-(ChIor)-12-(3-dimethyiamino-2-methyl-propyI)-12H-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin [Traboxopin] gleicher Wirkungsrichtung verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Bezeichnung

Verbindung

Peroraler

Therapeutischer

Beispiel

EDso-Wert

Index

in mg/kg

LDso-Wert

EDso-Wert

3

2,4

208

2-(Methyl)-2-(propyl)-propan-1,3-diol-

260,0

4,2

dicarbamat

[Meprobamat]

7-(ChIor)-2-(methyl-amino)-5-(phenyl)-3H-

10,0

62,0

1,4-benzodiazepin-4-oxid

[Chlordiazepoxid]

2-(Chlor)-12-(3-dimethylamino-2-methyl-

25,0

10,8

propyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin

[Traboxopin]

Aus der obigen Tabelle II geht hervor, dass der therapeutische Index der Verbindung des Beispiels 3 mehrmals höher als der von den Vergleichssubstanzen ist.

Die Motilität hemmende Wirkung

Die Prüfungen wurden nach der Verfahrensweise von Borsy und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmaco-dyn., 124.1-2 [1960] durchgeführt. Die aus je 3 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt und nach 1 Stunde in einer Dews-Einrichtung plaziert. In der Einrichtung wurde die Zahl der Infrarotstrahl-Unterbrechungen 30 Minuten lang registriert. Dann wurde die prozentuale Abweichung von den bei der Kontrollgruppe gemessenen Zahl der Infrarotstrahl-Unterbrechungen festgestellt und aus diesen Angaben die EDso-Werte und die therapeutischen Indices berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

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Tabèlle ili

Verbindung Beispiel

EDso-Wert in mg/kg

Therapeutischer Index LD5o-Wert EDso-Wert

3

27

18,50

Meprobamat

270

4,1

Chlordiazepoxid

60

10,3

Traboxopin

25

10,8

Antagonismus von 3-flsobutvfl-9.10-di-(methoxvH .2.3.4.6.7-hexa-fhvdroì-benzoralchinolizin-2-on-Ptosen (Tetrabenazinptosen) an Mäusen

Die Prüfungen wurden nach der Verfahrensweise von Hoffmeister und Mitarbeitern (Arzneim.-For-schung, 19 [1969], 846 bis 858, die an Mäuse angepasst wurde, durchgeführt. Die aus je 10 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Den Mäusen der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe wurde lediglich der entsprechende Träger verabreicht. Nach 30 Minuten wurde 3-(IsobutyI)-9,10-di-(methoxy)-1,2,3,4,6,7-hexa-(hydro)-benzo[a]chinolizin-2-ûn {Tetrabenazin} in einer Dosis von 50 mg/kg an die Tiere intraperitoneal verabreicht. Die Anzahl der Tiere mit geschlossener Augenspalte wurde in jeder Tiergruppe nach 30, 60, 90 und 120 Minuten bestimmt. Dann wurde der Durchschnittswert von Ptose in jeder Gruppe berechnet und die Abweichung vom Durchschnittswert der Blindversuchs- beziehungsweise KontroIIgrup-pe, das heisst die Hemmung, prozentual ausgedrückt. Aus den erhaltenen Angaben wurde der EDso-Wert für jede untersuchte erfindungsgemässe Verbindung und die Vergleichssubstanz 3-{10',11-Di-(hydro)-5'H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5'-yliden}-N,N-di-{methyl}-1-propanamin-hydrochIorid Amitryp-tilin] und 2-(Chlor)-12-(3-dimethylamino-2-methyIpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin [Traboxopin] gleicher Wirkungsrichtung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle IV

Bezeichnung

Verbindung

EDso-Wert

Therapeutischer In

Beispiel in mg/kg dex

LDso-Wert EDso-Wert

4

7,3

98,6

3-{10't1 l'-Di-(hydro}-5'H-dibenzo[a,d]-

12,0

18,7

cyGlohepten-5'-yIiden}-N,N-di{methyl}-1-

propanamin-hydrochlorid

[Amitryptilinl

2-(Chior)-12-(3-dimethyI-amino-2-methyl-

nicht messbar, toxische Wechselwirkung mit propyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]

Tetrabenazin

dioxazocin [Traboxopin]

Aus der obigen Tabelle IV geht hervor, dass die erfindungsgemässe Verbindung einen mehr als fünfmal höheren therapeutischen Index wie das in der klinischen Praxis gut bewährte 3-{10',11'-Di-(hydro)-5'H-dibenzö-[a,d]cyclohepten-5'-yliden}-N,N-di-{methyl}-1-propanamin-hydrochlorid[AmitryptilinJhat.

Hemmung des durch 1,1 '-fè-ButinvlenVdipvrrolidin iTremorinl hervorgerufenem Tremors an Mäusen

Die Versuche wurden nach der Verfahrensweise von Everett (Science, 124 [1956], 79) durchgeführt. Der Tremor wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg 1,1'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin (Tremorin] hervorgerufen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren 1 Stunde vor der Behandlung mit dem 1,1'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin [Tremorin] verabreicht und der entwickelte Tremor wurde 45 Minuten nach der Verabreichung des 1,1'-(2-Butinylen)-dipyrroIidines [Tremorines] ausgewertet. Als Vergleichssubstanzen wurden l-(Cyclohexyl)-1-(phenyI)-3-(piperidino)-1-propanoI-hydrochIorid [Trihexyphenidyl] und Traboxopin verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

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Tabelte V

Bezeichnung

Verbindung Beispiel

EDso-Wert in mg/kg

Therapeutischer Index LDso-Wert EDso-Wert

2

5,2

134,6

3

6,4

78,1

1 -(Cyclohexyl)-l-(phenyl)-3-(piperidino)-

15,0

24,3

1-propanol-hydrochlorid [Trihexyphenidyl]

Traboxopin

25,0

10,8

Aus der obigen Tabelle V geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen viel höheren therapeutischen Index wie das Trihexyphenidyl und das strukturanaloge Traboxopin haben.

Krampfstillende Wirkung an Mäusen

Die Versuche wurden nach der Verfahrensweise von Banzinger und Hane (Arch. Int. Pharmacodyn., 167. 245-249 [1959]), die an weissen Mäusen angepasst wurde, durchgeführt. Die Tiere wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Nach 1 Stunde wurde 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-te-trazoloazepin {Pentetrazo!} in einer Dosis von 125 mg/kg an die Tiere intraperitoneal verabreicht. Die to- -nisch-extensorischen Krämpfe an den Hintergliedern wurden registriert. Als Vergleichssubstanzen wurden 5-ÄthyI-5-phenyIbarbitursäure {Phénobarbital}, 3,5,5-Trimethyl-2,4-oxazolidin-dion {Trimeta-dion} und Traboxopin verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.

Tabelle VI

Bezeichnung

Verbindung Beispiel

EDso-Wert in mg/kg

Therapeutischer Index LDöo-Wert EDso-Wert

3

19

26,3

4

25

28,8

Phénobarbital

19

8,8

Trimetadion

400

5,5

Traboxopin

32

8,4

Aus der obigen Tabelle VI geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen viel höheren therapeutischen Index wie die Vergleichssubstanzen haben.

Antikonvulsivische Wirkung an Mäusen

Die Untersuchungen wurden nach der Verfahrensweise von Swinyard und Mitarbeitern (J. Pharma-col. Exp. Ther., 106 [1952], 319-330) auf Grund der Hemmung eines durch elektrischen Strom an Mäusen verursachten Schocks durchgeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden peroral verabreicht. Nach 1 Stunde wurden Stromschläge mit kornealen Elektroden abgegeben. Die Frequenz des Stromschlages war 50 Hz, die Stromstärke war 45 mA und die Zeitdauer war 0,4 sec. Als Kriterium der antikonvulsivischen Wirkung wurde die volle Hemmung des tonischen extensorischen Krampfes an den Hintergliedern betrachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt. Als Vergleichssubstanzen wurden Phénobarbital, Trimetadion und Traboxopin verwendet.

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10

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25

30

35

40

45

50

55

Rn

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Tabelle Vil

Bezeichnung

Verbindung Beispiel

EDso-Wert in mg/kg

Therapeutischer index LDso-Weit EDso-Wert

4

40

19

Phénobarbital

24,5

6,8

Trimetadion

490

4,3

Traboxopin

54

• 5,0

Aus der obigen Tabelle VII geht hervor, dass die Verbindung des Beispiels 4 einen etwa 3-5-mal höherentherapeutischen Index wie die Vergleichssubstanzen hat.

Antiarrhvthmische Wirksamkeit an Ratten

Die antiarrhythmische Wirksamkeit von erfindungsgemässen Verbindungen und der Vergleichssubstanz 2-(Diäthylamino)-2',6-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain] und Chinidin wurde durch Beeinflussung der mit Aconitin an Ratten ausgelösten Arrhythmie nach der modifizierten Verfahrensweise von Marmo und Mitarbeitern (Arzneim -Forschung, 20 [1970], 12) geprüft. Die Ratten mit Körpergewichten von 160 bis 200 g wurden durch intraperitoneale Verabreichung von 1,2 g/kg Äthylurethan narkotisiert. Danach wurde Aconitin in einer Dosis von 75 ng/kg intravenös injiziert. 30 Minuten vor der Behandlung mit dem Aconitin wurden die zu untersuchenden Verbindungen peroral verabreicht. Die beobachteten prozentualen Hemmungen sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengestellt.

Tabelle VIII

Bezeichnung

Verbindung Beispiel

Dosis in mg/kg

Hemmung in %

4

90,9

2-(DiäthyIamino)-Z,6'-di-(methyI)-acetanilid [Lidocain]

4

23,4

Chinidin

4

27,3

Aus der obigen Tabelle VIII geht hervor, dass die Verbindung des Beispiels 4 in einer Dosis von 4 mg/kg eine 90%ige Hemmung ausübt (EDso-Wert ist 3,44). Mit den Vergleichssubstanzen konnte sogar eine 30%ige Hemmung nicht erreicht werden.

Die erfindungsgemässen 12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate können also in der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe, insbesondere mit das Zentralnervensystem beeinflussenden und antiarrhythmischen Wirkungen eingesetzt werden.

So sind erfindungsgemässe Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen. Diese Arzneimittel sind im allgemeinen peroral oder parenteral verabreichbar oder zur lokalen Behandlung geeignet.

Die in peroral verabreichbarer Form verbrauchbaren erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate, z.B. Tabletten, Kapseln oder Dragees, enthalten als Träger- und Hilfsstoffe zum Beispiel Bindemittel, wie Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon; Füllmittel, wie Laktose, Saccharose, Stärke, Calciumphosphat; Tablettierungsmittel, wie Magnesiümstearat, Talkum, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxyd; Netzmittel, wie Natriumlaurylsulphat, usw. Die peroral verabreichbaren flüssigen Arzneimittelpräparate, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen enthalten als Träger- und Hilfsstoffe zweckmässig Suspendierungsmittel wie Sorbit, Saccharoselösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose* Emulgiermittel, wie Sorbitanmonooleat; Lösungsmittel, wie Öle, ölige Ester, Glycerin, Propylenglykol, Äthanol; Konservierungsmittel, wie Methylparaben« usw.

Die parenteral veräbreichbaren Arzneimittelpräparate sind meistens sterile Lösungen.

Die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate können gewünschtenfalls geschmackkorrigierende Mittel und Färbemittel enthalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

2-Chlor-12-C3-chlorpropvn-12H-dibenzo-rd.aïï1 .3.61dioxazocin

Ein Gemisch von 14,9 g (0,06 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin, 37,8 g (0,24 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan, 19,6 g (0,48 Mol) Natriumhydroxid und 180 ml Methyläthylketon wird unter Rühren und Rückflusskühler 10 Stunden lang gekocht. Anschliessend werden 19,6 g (0,48 Mol) Natriumhydroxid zugegeben und weitere 10 Stunden lang gekocht. Danach wird das Gemisch auf 20°C abgekühlt und 300 g gebrochenes Eis unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird mit 100 ml Benzol versetzt, die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Durch Vakuumdestillation des Rückstandes werden 14,3 g einer gelben viskosen Flüssigkeit erhalten, die einen Siedepunkt von 165 bis 171°C/0,3 mmHg besitzt. Die Flüssigkeit kann durch Verreiben mit Petroläther kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 12,5 g (64,0%) des weissen Produktes erhalten, dass bei 105-108°C schmilzt.

Analyse für C16H15CI2NO2 (M = 324,209)

berechnet: C 59,28% H 4,66% Cl 21,87% N 4,32%

gefunden: C 59,08% H 4,93% CI 21,78% N 4,30%

Beispiel 2

2-Chlor-12-(3-isopropvlamino-propvn-12H-dibenzo-rd.aïï1.3.6Tdioxazocin-maleinat

Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Chlor-12-(3-chlorpropyl)-12H-di-benzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 11,8 g (0,20 Mol) Isopropylamin, 7,5 g Natriumjodid und 200 ml Methyläthylketon wird unter Rühren und Rückflusskühler 20 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, der Rückstand mit 100 ml Benzol versetzt und mit Wasser gewaschen. Anschliessend werden der organischen Phase 37,5 g (0,25 Mol) Weinsäure und 150 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, die wässrige Phase abgetrennt, mit 150 ml Methylenchlorid versetzt und schliesslich der pH-Wert auf 10 mit Ammoniak eingestellt. Anschliessend wird die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 9,5 g (0,082 Mol) Maleinsäure in 60 ml Isopropanol zugegeben. Das ausgeschiedene weisse Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 32,4 g (70,0%) des Titelproduktes erhalten, das bei 126-129°C schmilzt.

Analyse für C23H27CIN2O6 (M = 462,899)

berechnet: C 59,68% H 5,88% CI 7,66% N 6,05%

gefunden: C 59,86% H 6,21% CI 7,59% N 5,89%

Beispiel 3

2-Chloro-12-(3-methvlamino-2-methvl-propvn-12H-dibenzord.ain .3.61dioxazocin-hvdrochlorid

A) Eine Lösung von 96,3 g (0,277 Mol) 2-Chlor-12-(3-dîmethylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin in 100 ml trockenem Benzol wird zum Kochen erhitzt und innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 90,3 g (0,382 Mol) Chlorameisensäure-ethylester in 90 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühler 4 Stunden lang gekocht, auf 20°C gekühlt und mit Wasser gewaschen. Danach wird die organische Phase getrennt, zweimal mit je 100 ml 5%iger wässriger Weinsäure-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 99,8 g (89%) 2-Chlor-12-/3-(N-ethoxykarbonyI-N-methyIamino)-2-methyl-propyI/-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, das bei 94-96"C schmilzt.

Analyse für C21H25CIN2O4 (M = 404,895)

berechnet: C 62,30% H 6,22% Cl 8,76% N 6,92%

gefunden: C 62,18% H 6,72% Cl 8,86% N 7,00%

B) Ein Gemisch von 60,0 g (0,148 Mol) gemäss Schritt A) dieses Beispiels hergestellter N-(Äthoxykarbonyl)-Verbindung, 49,7 g (0,88 Mol) Kaliumhydroxid und 140 ml 96%iger Äthanol wird unter Rühren und Rückflusskühler 20 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Mischung von 150 ml Benzol und 300 ml Wasser gerührt. Anschliessend wird die wässrige Phase abgetrennt, mit 150 ml Benzol versetzt und auf einen pH-Wert von 10 mit Ammoniak eingestellt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst und der pH-Wert dieser Lösung auf 2 mit einer Lösung von trockenem Salzsäuregas in Isopropanol eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, getrocknet und schliesslich aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 46,0 g (86%) des Titelproduktes, das bei 147-149°C schmilzt.

Analyse für C18H22CI2N2O2 (M = 369.292)

berechnet: C 58,54% H 6,01% C119,20% N 7,59%

gefunden: C 58,81 % H 6,18% Cl 19,25% N 7,52%

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 677 669 A5

Beispiel 4

2-Chlor-12-f3-meihvlamino-propvn-12H-diberizo-fcl.aïï1.3.61dioxazocin-maleinat

Man geht aus 60,0 g (0,18 Moi) 2-Chloro-12-(3-di-methylamino-propyl)-12-H-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin aus und stellt gemäss Beispiel 3, Schritt A) die entsprechende N-(ÄthyI-karbonylj-Verbindung her. Diese Verbindung wird ohne Isolierung gemäss Beispiel 3, Schritt B) in die der Titelverbindung entsprechende freie Base konvertiert. Danach wird das Maleinatsalz mit Maleinsäure in einer Lösung von Isopropanol hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 43,8 g (76,4%) des Titelproduktes erhalten, das bei 157-160°C schmilzt.

Analyse für C21H23CIN2O6 (M = 434,845)

berechnet: C 58,00% H 5,33% Cl 8,15% N 6,44%

gefunden: C 57,89% H 5,62% Cl 8,18% N 6,35%

Claims

Patentansprüche

1.12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel worin

Ri für Wasserstoff oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,

Rs einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und n ist 0 oder 1,

sowie ihre Säureadditionssalze.

2. 12H-Dibenzo[d,g]Jl,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rt für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Isopropy! oder Methyl steht und n gleich 1 ist.

3. 2-Chlor-12-(3-isûpropylamîno-propyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin sowie seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.

4. 2-Chlor-12-(3-methylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin sowie seine Säureadditionssatze nach Anspruch 1.

5. 2-Ghlor-12-(3-methylamino-propyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3l6Jdioxazocin sowie seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin Rt und n wie oben festgelegt sind und Hai Halogen bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel V

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 677 669 A5

H2N-R2 (V),

worin R2 wie oben festgelegt ist, umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 12H-Diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I überführt.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

worin Rt, R2 und n wie oben festgelegt sind und R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII

Cl-COOA VII,

worin A für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, umsetzt und das erhaltene Urethan der allgemeinen Formel VIII

worin Ri, R2, n und A wie oben festgelegt sind, hydrolisiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 12H-Diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I überführt.

9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit das Zentralnervensystem beeinflussender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 mit Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu einem Arzneimittel konvertiert wird.

0

COOA

11