PL154357B1 - Method of obtaining novel derivatives of dioxazocine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku j est sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo [d,g] [1,3,6] dioksazocyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik / C1- C2/alkilowy, R2 oznacza rodnik /C1-C4/alkilowy i n oznacza liczbe zero lub 1 . Wynalazek obejmuje równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, to zwiazki o wzorze 1 mo­ ga wystepowac jako izomery optyczne.Zwiazki o wzorze 1 maja cenna zdolnosc oddzialywania na srodkowy uklad nerwowy.W opisie i w zastrzezeniach, okreslenie rodnik "/C 1- C4/alkilowy" oznacza proste lub roz­ galezione rodniki alkilowe o 1-4 atomach wegla, np. rodniki metylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, n-butylowe, II-rzed.butylowe, I I I -rzed. butylowe lub izobutylowe.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 2001980 znane sa analogiczne pochodne 12-/dwualkilo- aminoalkilo/-dioksazocyny o wzorze 2, w którym zaden z podstawników R2 i R3 nie oznacza ato­ mu wodoru. Zwiazki te maja dzialanie miejscowe znieczulajace i moga byc stosowane w przypad­ kach schorzen z zespolu Parkinsona. Wprawdzie niektóre zwiazki o wzorze 1 sa objete wzorem 2, ale zaden z tych zwiazków nie jest omówiony w powolanym opisie patentowym, totez wszyst­ kie zwiazki o wzorze 1 nalezy uwazac za nowe.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym R2, R 2 maja znaczenie poda­ ne przy omawianiu wzoru 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 , R2 i n maja wyzej podane znaczenie i oznacza rodnik /C1- C4/alkilowy, poddaje sie reak­ cji z chloromrówczanem o wzorze 3, w którym A oznacza rodnik /C1-C4/alkilowy lub rodnik aral- kilowy, majacy w rodniku alkilowym 1-4 atomów wegla, po czym otrzymany zwiazek uretanowy o wzorze 4, w którym R1, R 2 , n i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie.W kazdym przypadku, otrzymany zwiazek o wzorze 1 mozna przeprowadzic w farmakologicznie dopuszczalna sól z organicznym lub nieorganicznym kwasem, albo taka sól addycyjna mozna prze- 154 3572 154 357 ksztalcic w wolna zasade o wzorze 1.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chloro- mrówczanem o wzorze 3 w obecnosci apolarnego rozpuszczalnika organicznego, np. benzenu lub toluenu, zwykle w temperaturze 7O-140°C, a korzystnie 70-90°C. Wytworzony uretan o wzo­ rze 4 poddaje sie hydrolizie w mieszaninie wody zwykle z alkanolem, np. metanolem, etano­ lem, n-propanolem lub izopropanolem, w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wo­ dorotlenku sodowego, korzystnie w temperaturze 60-100°C, zwlaszcza 75-85°C. Wyjsciowe zwiaz­ ki o wzorze 2 mozna wytwarzac metoda podana w wegierskim opisie patentowym nr 174126.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami, stosujac nieorganiczne lub organiczne kwasy, takie jak kwas siarkowy, solny, fosforowy, octowy, ma­ leinowy, fumarowy, mlekowy, propionowy itp. Z soli addycyjnych mozna wyosobniac zasade o wzorze 1 dzialajac odpowiednimi alkaliami. Zwiazki o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci far­ makologiczne, zwlaszcza dzialaja uspokajajaco, przeciwdzialaja padaczce, przygnebieniu, chorobie Parkinsona, drgawkom, arytmii i poteguja narkoze.Ostra toksycznosc u myszy.Ostra toksycznosc zwiazków o wzorze 1 badano na bialych myszach obu plci, szczepu CFLP, w grupach obejmujacych po 10 zwierzat o ciezarze ciala 18-22g. Badane zwiazki podawano do­ ustnie w dawkach po 20 ml/kg. Po zabiegu przetrzymywano myszy w ciagu 7 dni w klatkach z sztucznego tworzywa, wylozonych struzynami. Zwierzeta mogly spozywac dowolna ilosc wody i pozywienia. Wartosc LD50 okreslono metoda Litchfield i Wilcoxon, opisana w J .Pharmacol.Exp. Ther., 96, 99 /1949/. Wyniki podano w tabeli 1.T a b e l a 1 Zwiazek z przykladu ! L D 5 0 pzry doustnej dawce mg/kg 1 1 1 I i j 500 1 1 1 II ! 720 1 1 Zdolnosc potegowania narkozy /sen powodowany u myszy heksobarbitalem/. Grupom po 6 my­ szy podawano badany zwiazek doustnie i po uplywie 1 godziny wstrzykiwano heksobarbital, to jest kwas 5-/1-cykloheksenylo/-1,5-dwumetylobarbiturowy, dozylnie, w dawkach 40mg/kg. My­ szom z grupy kontrolnej podawano tylko heksobarbital, aby wywolac sen. Notowano czas trwa­ nia snu i jezeli byl on 2,5 raza dluzszy od sredniej z grupy kontrolnej, to uznamano wynik za dodatni i obliczano wartosc ED50. Na podstawie wartosci LD50 i ED50 okreslano dla kaz­ dego badanego zwiazku wskaznik terapeutyczny. W próbie tej, dla porównania, stosowano mepro- bamat /dwukarbaminian 2-metylo-2-propylopropanodiolu-1,3 /, chlordiazepoxide /4-tlenek 7- chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-1,4-benzodwuazepiny/ i traboxopin /2-chloro-12-/3-dwumety- loamino-2-metylopropylo/-12H-dwubenzo [d,g7] [1,3,6]dioksazocyna. Wyniki podano w tabeli 2.T a b e l a 2 Zwiazek z przykladu numer lub zwiazek ED5O mg/kg Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 I 2,4 208 meprobamat LD50=1100 mg/kg 260.0 4 ,2 chlordiazepoxide LD50=6,20mg/kg 10,0 62,0 traboxopin LD50=270mg/kg 25,0 10,8154 357 3 Dane w tabeli 2 swiadcza o tym, ze wskaznik terapeutyczny zwiazku wytworzonego sposo­ bem podanym w przykladzie I jest wielokrotnie wyzszy od wskazników zwiazków uzytych dla porównania.Dzialania hamujace ruchliwosc.Próby te prowadzono metoda Borsy i wsp. [Arch.Int.Pharmacolyn., 124, 1-2 /1 9 6 9 /] . Grupom po 3 myszy podawano doustnie rózne dawki badanych zwiazków i zwierzeta umieszczano w urzadzeniu Dews á, w którym wywolywano w ciagu 30 minut, z przerwami, wiazki podczerwie­ ni. Dla kazdej grupy okreslano w procentach liczbe odchylen, liczbe przerw od odpowiedniej liczby w próbie kontrolnej i na tej podstawie obliczano wskazniki terapeutyczne. Wyniki po­ dano w tabeli 3.T a b e l a 3.Zwiazek z przykladu numer lub zwiazek porównawczy ED50 mg/kg Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 I meprobamat chlordiazepoxide traboxopin L-------------------- 27 270 60 25 L_______________________________ 18,50 4,1 10,3 10,8 ____________________________________J Przeciwdzialanie opadaniu tetrabenazyny u myszy.Próby prowadzono dostosowana dla myszy metoda Hoffmeister i in. /Arzneimittelforschung, 19 846-858 /1969/ ] . Myszom w grupach po 10 sztuk podawano doustnie rózne dawki badanych zwiazków, a myszy z grupy kontrolnej otrzymywaly tylko odpowiedni nosnik. Po uplywie 30 mi­ nut podawano zwierzetom tetrabenazyne, to jest 3-izobutylo-9,10-dwumetoksy-1,2,3,4,6,7-he- ksahydrobenzo [a] chinolizynon-2, w dawkach 50mg/kg. Po uplywie 30, 60, 90 i 120 minut okreslano w kazdej grupie liczbe zwierzat majacych zamkniete szczeliny powiekowe. Dla kaz­ dej grupy obliczano srednia wartosc zamkniecia i odchylenie tej liczby od wartosci dla gru­ py kontrolnej, to jest zahamowanie, wyrazano w procentach. Z otrzymanych danych okreslano wartosc dla badanego zwiazku o wzorze 1 oraz dla amitryptiliny, to jest chlorowodorku 5-/3-dwumetyloaminopropylidyno/-10,11-dihydro-5H-dwubenzo [a ,d] cykloheptenu i dla traboxo- piny, to jest 2-chloro-12-/3-dwumetyloamino-2-metylopropylo/-12H-dwubenzo[d,g][1,3,6]diok- sazocyny. Wyniki podano w tabeli 4.T a b e l a 4 i Zwiazek z przykladu J numer lub zwiazek i mg/kg Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 II ; 7,3 amitryptilina | 12,0 l traboxopina nie mozna bylo oznac i z tetrabenazyna L__________________________________ L_________________________ 98,6 18,7 zyc, gdyz dziala toksycznie Z tabeli 4 wynika, ze zwiazek badany o wzorze 1 jest wiecej niz 5 razy aktywniejszy od amitryptiliny, szeroko stosowanej w praktyce klinicznej z dobrymi wynikami.Przeciwdzialanie drzeniu powodowanemu o myszy przez tremoryne.Próby prowadzono metoda Everett [science, 124, 79 /1956/ ] . Drzenie powodowano przez dootrzewnowe podawanie tremoryny, to jest [ 1 ,1 ] - 2-butynyleno/-dwupirolidyny, w dawkach 20 mg/kg. Badane zwiazki podawano myszom doustnie jedna godzine przed podaniem tremoryny i wywolane drzenie oceniano po uplywie 45 minut od podania tremoryny. Wyniki podano w tabeli 5.4 154 357 T a b e l a 5 Zwiazek z przykladu numer lub zwiazek porównawczy ED5O mg/kg Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 T trihexyphenidyl traboxopin 6,4 15,0 25,0 78,1 24,3 10,8 Wyniki w tabeli 5 swiadcza o tym, ze wskaznik terapeutyczny zwiazków o wzorze 1 znacz­ nie przewyzsza wskazniki zwiazków porównawczych.Zwalnianie skurczu u myszy.Badania prowadzono zgodnie z metoda Banzinger and Hane, dostosowana do bialych myszy [Arch.Int.Pharmacolyn., 167, 245-249 /1959/ ] . Zwierzetom podawano doustnie badane zwiazki. Po uplywie 1 godziny podawano myszom dootrzewnowo pentetrazol, to jest 6,7,8,9-tetrahydro- -5H-tetrazoloazepine, w dawkach 125mg/kg i rejestrowano toniczno-miesniowe skurcze tylnych czlonków. W celach porównawczych stosowano phenobarbital, to jest kwas 5-etylo-5-fenylo- -barbiturowy i trimetadion, to jest 3,5,5-trójmetylooksazolidynodion-2,4 oraz traboxopine. Wyniki podano w tabeli 6.T a b e l a 6 Zwiazek z przykladu numer lub zwiazek porównawczy i i i i i ED5O mg/kg Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 I i i 19 26,3 II 1 1 25 28,8 fenobarbital 1 1 19 8,8 trimetadion 1 1 400 5,5 traboxopina 1 1 1 32 8,4 Wyniki podane w tabeli 6 swiadcza o tym, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja wskaznik tera­ peutyczny znacznie wyzszy niz zwiazki porównawcze.Przeciwdrgawkowe dzialanie u myszy.Próby prowadzono metoda Swinyard i in. [ Pharmacol.Exp. Ther., 106, 319-330 /1952/ ] . oparta na inhibitowaniu elektrowstrzasów wywolywanych u myszy pradem elektrycznym. Badane zwiazki podawano doustnie i po uplywie 1 godziny wywolywano elektroszoki za pomoca elektrod rogówkowych. Czestotliwosc szoków wynosila 50Hz, natezenie pradu 45mA i czas trwania 0 ,4 se­ kundy. Calkowite zahamowanie wstrzasów tylnych czlonków uwazano za dzialanie przeciwdrgaw­ kowe. Dla porównania stosowano fenobarbital, trimetadon i traboxopine. Wyniki prób podano w tabeli 7.T a b e l a 7 Zwiazek z przykladu numer lub zwiazek porównawczy ED50 mg/kg II fenobarbital trimetadion traboxopin 40 24,5 490 54 Wskaznik terapeutyczny LD50/ED50 19 6 , 8 4,3 5,0 Wyniki w tabeli 7 swiadcza o tym, ze zwiazek z przykladu I I m a wskaznik terapeutyczny okolo 3-5 razy wyzszy niz zwiazki uzyte dla porównania.154 357 5 Przeciwdzialanie niemiarowosci u szczurów.W próbach tych badano wplyw zwiazków o wzorze 1 na niemiarowosc spowodowana przez ako- nityne u szczurów o wadze ciala 16O-2OOg. Stosowano modyfikacje metody Marm o i inn. [ Arznei­ mittel -Forsch., 20, 12 /1970/ ] . Zwierzeta znieczulano przez dootrzewnowe podawanie etylo- uretanu w ilosci 1,2g/kg i akonityne podawano dozylnie w dawkach 75 /ug/kg. Badane zwiazki podawano doustnie 30 minut przed podaniem akonityny. Stopien zahamowania w procentach poda­ no w tabeli 8. W celach porównawczych stosowano lidokaine i chinidyne.T a b e l a 8 Zwiazek z przykladu numer lub zwiazek porównawczy « i i i Dawka mg/kg i i i i Zahamowanie i w procentach J II i i i 4 i i i 90,9 | lidokaina i i 4 i i 23,4 ! chinidyna i i 4 i i i 27,3 J Z tabeli 8 widac, ze zwiazek z przykladu II w dawce 4mg/kg m a dzialanie hamujace 90% /jego wartosc ED50=3,44/, podczas gdy odpowiednie dzialanie zwiazków porównawczych jest mniejsze niz 30%.Opisane wyzej próby farmakologiczne wykazuja, ze zwiazki o wzorze 1 lub ich farmakolo­ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami moga byc stosowane przede wszystkim jako srodki dzialajace na centralny uklad nerwowy i jako srodki przeciw niemiarowosci.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami m ozna przeprowadzac w preparaty farmaceutyczne znanymi sposobami, stosujac znane nosniki i ewentualnie inne, znane dodatki. Przewaznie przygotowuje sie preparaty do podawania dou­ stnego, pozajelitowego lub miejscowego.Stale preparaty do podawania doustnego, np. tabletki, kapsulki, drazetki itp. m oga za­ wierac substancje wiazace, takie jak zelatyna, sorbit, poliwinylopirolidon itp., wypel­ niacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia, fosforan wapniowy itp., dodatki ulatwiaja­ ce wytwarzanie tabletek, np. stearynian magnezowy, talk, glikol polietylenowy i dwutlenek krzemu, substancje zwilzajace, np. siarczan laurylosodowy. Ciekle srodki do podawania do­ ustnego, np. roztwory lub zawiesiny, moga zawierac substancje ulatwiajace wytwarzanie za­ wiesin, takie jak sorbit, roztwór sacharozy, zelatyna, karboksymetyloceluloza itp., oraz emulgatory takie jak monooleinian sorbitanu, rozpuszczalniki olejowe, estry olejowe, gli­ ceryna, glikol propylenowy, etanol itp. Moga tez zawierac srodki konserwujace, np. mety- loparaben.Preparaty do podawania pozajelitowego stanowia z reguly wyjalowione roztwory. W razie potrzeby, preparaty wyzej opisane moga zawierac substancje zapachowe i barwiace.P r z y k l a d I. Chlorowodorek 2-chloro-12/-3-metyloamino-2-metylopropylo/-12H- dwubenzo [d,g] [1,3,6]dioksazocyny.A. /Roztwór 96,3 g /0, 277 mola/ 2-chloro-12-/3-dwumetyloam ino-2-metylopropylo/-12H-dwu- benzo [d,g] [1,3,6]dioksazocyny w 100 ml bezwodnego benzenu ogrzewa sie do wrzenia i w ciagu 20 minut dodaje roztwór 90,3 g /0,832 mola/ chloromrówczanu etylu w 90ml benzenu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, chlodzi do temperatury 2O°C, plucze 120 ml wody, oddziela faze organiczna, plucze Ja dwukrotnie 120 m l 5% roztworu wodnego kwasu winowego, suszy roztwór benzenowy nad MgSO4 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, a nastepnie z izopropanolu, otrzymujac 99,8g /89% wydajnosci teoretycznej/ 2-chloro-12- - [N-/etoksykarbonylo/-N-metyloamino-2-metylopropylo]-12H-dwubenzo [d, g] [1,3,6]dioksazo- cyny o temperaturze topnienia 94-96 ° C . Analiza elementarna. Wzór C 2 1 H 2 5 C I N 2 O 4 / m a s a c z a s t e c z k o w a 404,895/.6 154 357 %C %C1 obliczono dla wzoru: 62,30 6,22 8,76 6,92 znaleziono: 62,10 6,72 8,86 7 , 0 0 B. /Mieszanine 60,0g /0 ,148 mola/ zwiazku wytworzonego sposobem opisanym w poprzedzajacym fragmencie 49,7g / 0,88 mola/ wodorotlenku potasowego i 140 ml 96% etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w kolbie wyposazonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna. Po uplywie 20 godzin odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, miesza pozostalosc z mieszani­ na 150ml benzenu i 300 ml wody, oddziela faze wodna, dodaje 150ml benzenu alkalizuje wodo­ rotlenkiem amonowym do wartosci pH 10. Oddziela sie faze organiczna, odparowuje rozpusz­ czalnik, pozostalosc rozpuszcza w 180ml izopropanolu i zakwasza roztwór bezwodnym roztwo­ rem chlorowodoru w izopropanolu. Wytracony osad odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymujac 46,0g /86% wydajnosci teoretycznej/ zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 147-149°C.Analiza elementarna. Wzór C18H22Cl2H2O2, masa czasteczkowa 369,292.%C %H %C1 %N obliczono dla wzoru: 58,54 6,01 19,20 7,59 obliczono: 58,81 6,18 19,25 7,52.P r z y k l a d II. Maleinian 2-chloro-12-/3-metyloamino-propylo/-12H-dwubenzo [d,g] [1,3,6] dioksazocyny.Postepuje sie jak we fragmencie /A/ przykladu I, ale jako produkt wyjsciowy stosuje sie 6 0 ,0g / 0 ,18 mola/ 2-chloro-12-/3-dwumetyloaminopropylo/-12H-dwubenzo [d,g] [1,3 ,6 ]dioksa- zocyny. Otrzymana pochodna N-/etoksykarbonylowa/ poddaje sie bez wyosobnienia hydrolizie w sposób opisany we fragmencie /B/ przykladu I i wytworzona wolna zasade zwiazku podane­ go w tytule przykladu przeprowadza w izopropanolu w sól z kwasem maleinowym. Po przekry- stalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie 43,8g /76,4% wydajnosci teoretycznej/ zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 157-l6O°C.Analiza elementarna. Wzór C21H23CIN2O6 . Masa czasteczkowa 434,845 % C %H %C1 %N obliczono dla wzoru: 58,00 5,33 8,15 6,44 znaleziono: 57,89 5,62 8,18 6,35.Z a s t r z e z e n i e p a t e n t o w e Sposób wytwarzania nowych pochodnych dioksazocyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna­ cza atom wodoru lub rodnik /C1-C4/alkilowy, R2 oznacza rodnik / C1-C4/alkilowy i n oznacza liczbe zero lub 1, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiaz­ ków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, z n a m i e n n y tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie i R3 oznacza rodnik /C1-C4/alki- lowy, poddaje sie reakcji z chlorom rówczanem o wzorze 3, w którym A oznacza rodnik /C1- C 4/ alkilowy lub rodnik aralkilowy, majacy w rodniku alkilowym 1-4 atomów wegla, po czym otrzy­ mana pochodna uretanu o wzorze 4, w którym R1, R2, n i A maja wyzej podane znaczenie, pod­ daje sie hydrolizie i nastepnie, w razie potrzeby, wytworzony zwiazek o wzorze 1 ewentual­ nie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem nieorga­ nicznym lub organicznym, albo otrzymana sól addycyjna przeprowadza sie w wolna zasade o wzorze 1.154 357 C H 2 ^ R 1 - C H - ( C H 2 ) n - N H - R 2 W zó r 1 I * T 0 -^0 Cl / N - f i i C H 2 u R 2 R1-CH-(CH2)n-N R2 R3 W zór 2 C l-C O O A W zór 3 j O C °~ " 9 C H 2 k J R 1 -C H -( C H 2 ) -N -R 2 C O O A W zór 4154 357 Zaklad Wydawnictw UP RP. Naklad 100 egz. Cena 3000 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. 6 154 357 %C 5ŚC1 obliczono dla wzoru: 62,30 6,22 8,76 6,92 znaleziono: 62,10 6,72 8,86 7,00 B. /Mieszaninę .60,Og /0,148 mola/ związku wytworzonego sposobem opisanym w poprzedzającym fragmencie 49,7g /0,88 mola/ wodorotlenku potasowego i 140 ml 96% etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia w kolbie wyposażonej w mieszadło i chłodnicę zwrotną. Po upływie '20 godzin odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, miesza pozostałość z mieszaniną 150ml benzenu i 300 ml wody, oddziela fazę wodną, dodaje 150ml benzenu alkalizuje wodorotlenkiem amonowym do wartości pH 10. Oddziela się fazę organiczną, odparowuje rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszcza w 180ml izopropanolu i zakwasza roztwór bezwodnym roztworem chlorowodoru w izopropanolu. Wytrącony osad odsącza się, suszy i przekrystalizowuje z izopropanolu, otrzymując 46,Og /86% wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze 147-149°C. Analiza elementarna. Wzór £ 1^22^^2^2^ 2’ 1,1333 cząsteczkowa 369,292. %C 9iH #C1 obliczono dla wzoru: 58,54 6,01 19,20 7,59 obliczono: 58,81 6,18 19,25 7,52. Przykład II. Maleinian 2-chloro-12-/3-metyloamino-propylo/-12H-dwubenzo /d,g/ /l,3,6/dioksazocyny. Postępuje się jak we fragmencie /A/ przykładu I, ale jako produkt wyjściowy stosuje się 60,Og /0,18 mola/ 2-chloro-12-/3-dwumetyloaminopropylo/-12H-dwubenzo /d,g/ /l,3»6/dioksa-żocyny. Otrzymaną pochodną N~/etoksykarbonylową/ poddaje się bez wyosobnienia hydrolizie w sposób opisany we fragmencie /3/ przykładu I i wytworzoną wolną zasadę związku podanego w tytule przykładu przeprowadza w izopropanolu w sól z kwasem maleinowym. Po przekry-stalizowaniu z izopropanolu otrzymuje się 43,8g /76,4# wydajności teoretycznej/ związku podanego w tytule przykładu, topniejącego w temperaturze 157-160°C. Analiza elementarna. Wzór Cgif^CINpO ig. Masa cząsteczkowa 434,845 SiC ?'H #C1 JSN obliczono dla wzoru: 58,00 5,33 8,15 6,44 znaleziono: 57,89 5,62 8,18 6,35. Zastrzeż e n i e p a t e n t o w e Sposób wytwarzania nowych pochodnych dioksazocyny o ogólnym wzorze 1, w którym R-j oznacza atom wodoru lub rodnik /c^-C^/alkilowy, ft, oznacza rodnik /C-^-C^/alkilowy i n oznacza liczbę zero lub 1, jak również farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R-j, i n mają wyżej podane znaczenie i oznacza rodnik /C^-C^/alkilowy, poddaje się reakcji z cnloromrówczanem o wzorze 3, w którym A oznacza rodnik /C-^-C^/ alkilowy lub rodnik aralkilowy, mający w rodniku alkilowym 1-A atomów węgla, po czym otrzy-maną pochodną uretanu o wzorze 4, w którym R-j, Rg, n i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się hydrolizie i następnie, w razie potrzeby, wytworzony związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym, albo otrzymaną sól addycyjną przeprowadza się w’ wolną zasadę o wzorze 1.