CN1034926A - 二吖辛因衍生物的制法 - Google Patents

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加博·吉格尔
伊腾·加斯阿利
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Abstract

制备式I化合物及其可以药用的与有机或无机 酸形式的盐的方法、式I中R1为氢或C1-4烷基，R2 为C1-4烷基，n为0或1。式I化合物具有影响中枢 神经系统的作用。

Description

本发明是关于二恶吖辛因衍生物的，其制备方法及含有它们的组合物。这种新的二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因衍生物是式Ⅰ所示化合物及其可以药用的与无机或有机酸形成的盐：
Figure 881089958_IMG5
式中
R1代表氢或C1-4烷基，
R2代表C1-4烷基，
n代表0或1。
式Ⅰ化合物具有重要的影响中枢神经系统的作用。
英国专利2，001，980中介绍了类似的12-（二烷基氨基烷基）二噁吖辛因衍生物，如下面的式（Ⅵ）所示：
Figure 881089958_IMG6
式中R2和R3都不代表氢。这些化合物是有效的局部麻醉剂，可用于治疗帕金森氏综合征。
在本说明书及权利要求书中，所谓“C1-4烷基”包括直链及支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。
如果R1是烷基，本发明化合物可以旋光异构体的形式存在。
式Ⅰ化合物及其可以药用的与酸形成的盐可用以下方法制备：
a）使式Ⅳ化合物（式中R1及n的定义同上，Hal代表囟素）与式Ⅴ烷基胺（式中R的定义同上）反应，或者
b）使式Ⅵ化合物（式中R1、R2和n的定义同上，R3代表C1-4烷基）与式Ⅶ氯甲酸酯（式中A代表C1-4烷基或芳基C1-4烷基）反应，
然后将得到的式Ⅷ氨基甲酸酯水解，
Figure 881089958_IMG9
式Ⅷ中R1、R2、n及A的定义同上。
在各种情况下，都可将得到的式Ⅰ化合物转变为可以药用的与有机或无机酸形成的盐，或将上述盐转变为式Ⅰ的游离碱。
在方法（a）中，12-（ω-囟代烷基）二噁吖辛因（式Ⅳ）与胺（式Ⅴ）的反应，通常在胺（式Ⅴ）过量的情况下进行。此反应宜在碱金属囟化物催化剂存在下进行，碱金属囟化物可采用例如氯化钠、溴化钠、碘化钠或碘化钾。该反应在极性、非极性有机溶剂或偶极性有机溶剂或它们的混合物中进行。可以应用的极性有机溶剂例如有丙酮、丁酮或醇类;非极性有机溶剂例如有苯或甲苯;偶极性有机溶剂例如有N，N-二甲基甲酰胺。反应温度一般是20～110℃，最好是80～90℃。
原料（式Ⅳ）基本上可按照匈牙利174，126号专利说明书中公开的方法，使二噁吖辛因（式Ⅱ）与α，ω-二囟代烷（式Ⅲ）反应而制得。
Figure 881089958_IMG10
中间体（式Ⅲ）宜过量使用;还使用碱性缩合剂，如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾或丁基锂。反应溶剂可采用以上方法（a）所列举的任何一种溶剂。反应温度一般为20～150℃，最好是70～100℃。
二噁吖辛因（式Ⅱ）可按匈牙利174，126号专利说明书中所述方法制得。
本发明的方法（a）还可以这样进行，即生成的原料化合物（式Ⅳ）不经分离，以其反应混合物与胺（式Ⅴ）反应。
在方法（b）中，式Ⅵ化合物与式Ⅶ氯甲酸酯的反应是在非极性有机溶剂（例如苯或甲苯）中进行的;反应温度一般为70～140℃，最好是70～90℃。将生成的氨基甲酸酯（式Ⅷ）水解，水解在水与通常是链烷醇（如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇）的混合液中，在碱金属氢氧化物（如氢氧化钠）存在下进行;水解温度宜为60～100℃，最好是75～85℃。原料（式Ⅵ）可按匈牙利174，126号专利说明书中公开的方法制备。
通式Ⅰ化合物可以转变为与有机或无机酸（例如硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、乳酸、丙酸等）形成的盐。使用适当的碱可使式Ⅰ的游离从这种与酸形成的盐中游离出来。
如以下筛选试验所表明的那样，式Ⅰ化合物具有重要的药理作用，尤其是镇静-安定作用、抗癫痫作用、抗抑郁作用、抗帕金森氏病作用、抗惊厥作用、抗心律不齐作用以及麻醉增效作用。
对于小白鼠的急性毒性
用体重18～22g CFLP种雌性及雄性小白鼠（每组10只）测定本发明化合物的急性毒性。将试验化合物经口给药，用药量为20ml/kg。给药之后，将小白鼠置于室温下铺有刮削物碎屑的塑料鼠笼中观察7天。这些小鼠可随意饮水及摄取饲料。LD50值按照Litchfield及Wilcoxon的方法求出（参见J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99（1949））。结果示于表Ⅰ。
表Ⅰ
化合物 LD50（口服）
（实例号）    mg/kg
2    700
3    500
4    720
麻醉增效作用（用环己烯巴比妥对小鼠诱发睡眠）
将小鼠分为6只一组，受试化合物经口给药。1小时后，静注环己烯巴比妥[5-（1-环己烯基）-1，5-二甲基巴比妥酸]，剂量为40mg/kg。对照组小鼠仅用环己烯巴比妥处理以诱发睡眠。记录睡眠时间，如果实验动物的睡眠时间超过对照组动物平均睡眠时间的2.5倍，则认为是阳性反应。根据阳性反应动物的剂量数据，计算ED50值。根据受试化合物的LD50和ED50值，可算出治疗指数。在此试验中，采用下列药物进行对比：安宁[2-甲基-2-丙基丙二醇-1，3-二氨基甲酸酯]、利眠宁[7-氯-2-甲氨基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂庚因-4-氧化物]以及曲包克索平（traboxopin）[2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因]。所获结果汇总于表Ⅱ。
表Ⅱ
化合物 ED50治疗指数
（实例号） （毫克/公斤） LD50/ED50
3    2.4    208
安宁    260.0    4.2
（LD50＝1100毫克/公斤）
利眠宁    10.0    62.0
（LD50＝620毫克/公斤）
曲包克索平    25.0    10.8
（LD50＝270毫克/公斤）
由表Ⅱ数据可见，按实例3制得的化合物，其治疗指数比已知的对照化合物高数倍。
能动性抑制作用
试验按Borsy等所述方法进行（参见Arch. Int.Pharmacolyn.，124，1-2（1960））。每组3只小鼠，将不同剂量的受试化合物经口给予小鼠，然后将实验动物置于Dews氏装置中，在此装置中，记录30分钟内红外线中断次数，测出试验组和对照组中断数的百分离差，然后算出ED50值及治疗指数。所得结果示于表Ⅲ。
表Ⅲ
化合物 ED50治疗指数
（实例号） （毫克/公斤） （LD50/ED50）
3    27    18.50
安宁    270    4.1
利眠宁    60    10.3
曲包克索平    25    10.8
对丁苯喹嗪引起小鼠上睑下垂的拮抗作用
试验按Hoffmeister等所述方法在小鼠上进行（参见Arzneim.Forschung，19，846-858（1969））。每组10只小鼠，将不同剂量的受试化合物经口给予小鼠。对照组只用相应载体处理。30分钟后，用丁苯喹嗪（3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，2，3，4，6，7-六氢苯并[a]喹嗪-2-酮）进行腹膜内给药，剂量为50mg/kg。分别在第30、60、90、120分钟后测出每组小鼠睑裂闭合的数目。再计算出每组小鼠上睑下垂的平均值，并将其与对照组上睑下垂平均值的离差用百分数表示（即抑制率）。根据所获数据，计算出每个新的受试化合物以及用作对照的下列化合物的ED50值和治疗指数：阿密替林（5-（3-二甲氨基亚丙基）-10，11-二氢-5H-二苯并[a，b]环庚烯盐酸盐]以及曲包克索平（2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因）。结果示于表Ⅳ：
表Ⅳ
化合物 ED50治疗指数
（实例号） （毫克/公斤） LD50/ED50
4    7.3    98.6
阿密替林    12.0    18.7
曲包克索平    因与丁苯喹嗪相互作用产生毒性，
故无法测定
本发明化合物的治疗指数是阿密替林的5倍以上;后者是临床上广泛使用的效果优良的药物。
对震颤素引起小鼠震颤的抑制作用
试验按Everett的方法进行（参见Science，124，79（1956））。用震颤素[1，1′-（1，4-亚丁炔基）二吡咯烷]经腹膜内给药引起震颤，剂量为20mg/kg。在给予震颤素前1小时，受试化合物经口服给予试验动物，并在给予震颤素45分钟后评价震颤的情况。结果示于表Ⅴ。
表Ⅴ
化合物 ED50治疗指数
（实例号） （毫克/公斤） LD50/ED50
2    5.2    134.6
3    6.4    78.1
1-环己基-1-苯
基-3-（3-哌啶基）15.0    24.3
丙醇
曲包克索平    25.0    10.8
由表Ⅴ可见，本发明化合物的治疗指数明显地超过用于对比的已知化合物。
对小鼠的解痉作用
试验按Banzinger及Hane所述方法在小鼠上进行（参见Arch.Int.Pharmacolyn.，167，245-249（1959））。受试化合物经口给予试验动物，口服1小时后，用戊撑四唑（6，7，8，9-四氢-5H-四唑并吖庚因）腹膜内给药，剂量为125mg/kg，记录后肢伸肌紧张痉挛的情况。以5-乙基-5-苯基巴比妥酸（苯巴比妥）、3，5，5-三甲基噁唑烷-2，4-二酮（三甲双酮）以及曲包克索平作为对照化合物。结果示于表Ⅵ。
表Ⅵ
化合物 ED50治疗指数
（实例号） （毫克/公斤） LD50/ED50
3    19    26.3
4    25    28.8
苯巴比妥    19    8.8
三甲双酮    400    5.5
曲包克索平    32    8.4
由表Ⅵ可见，本发明化合物的治疗指数明显地超过用于对比的已知化合物。
对小鼠的抗惊厥作用
试验按Swinyard等人的方法进行（参见I.Pharmacol.Exp.Ther.，106，319-330（1957））。该方法是抑制电流对小鼠造成的电休克。经口给予受试化合物。1小时后，用角膜电极施以电刺激。电刺激的频率为50赫兹，电流强度为45毫安，时间为0.4秒。抗惊厥作用的标准规定为能完全抑制后肢伸肌的紧张痉挛。采用苯巴比妥、三甲双酮及曲包克索平作为对照化合物。结果示于表Ⅶ。
表Ⅶ
化合物 ED50治疗指数
（实例号） （毫克/公斤） LD50/ED50
4    40    19
苯巴比妥    25.5    6.8
三甲双酮    490    4.3
曲包克索平    54    5.0
由表Ⅶ可见，实例4化合物的治疗指数约为对比化合物的3～5倍。
对大鼠的抗心律失常作用
按照Marto等人改进的方法（参见Arzneim.-Forsch.，20，12（1970）），使用新化合物来影响由乌头碱引起的大鼠（体重为160～200g）心律失常，以检验这些化合物的抗心律失常作用。用1.2g/kg剂量的氨基甲酸乙酯经腹膜内给药将试验动物麻醉。静脉内注射剂量为75μg/kg的乌头碱。在用乌头碱处理前30分钟，给试验动物口服受试化合物。表Ⅷ列出了观察到的抑制作用（以百分数表示）。在试验中以利多卡因和奎尼定作为对照化合物。
表Ⅷ
化合物    剂量    抑制作用
（实例号）    （毫克/公斤）    （%）
4    4    90.9
利多卡因    4    23.4
奎尼定    4    27.3
由表Ⅷ可见，实例4化合物在剂量为4mg/kg（其ED    值为3.44）时，抑制作用为90%，而对照化合物的抑制作用低于30%。
根据以上药理试验的结果，可以作出以下结论：式（Ⅰ）新化合物或其可以药用的与酸形成的盐主要可用来作用于中枢神经系统，并可用做抗心律失常药物。
按已知方法，应用普通的载体，需要时还用其它已知添加剂，可将式Ⅰ化合物及其可以药用的与酸形成的盐制成药物组合物，一般是制成适于口服、肠胃外给药或局部应用的组合物。
适于口服的固体药物组合物例如有片剂、胶囊、糖锭剂等，其中可以含有粘合剂，例如明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮等;填充剂，例如乳糖、蔗糖、淀粉、磷酸钙等;压片剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅等;湿润剂，如十二烷基硫酸钠等。适于口服的（液体药物组合物例如有溶液剂或混悬液剂，其中可以含有混悬剂，例如山梨醇、蔗糖溶液、明胶、羧甲基纤维素等;乳化剂，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯;溶剂，如油、油酯、甘油、丙二醇、乙醇等;防腐剂，如对羟苯甲酸甲酯。
适用于肠胃外给药的药物组合物一般是灭菌溶液。
需要时，上述药物组合物中还可以含有已知的甜味剂及着色剂。
下面用非限制性实例进一步说明本发明。
实例1
2-氯-12-（3-氯丙基）-（2H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因
将14.9g（0.06mol）2-氯-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因、37.8g（0.24mol）1-溴-3-氯丙烷、19.6g（0.48mol）氢氧化钠和180ml丁酮的混合物回流搅拌10小时，此后再加入19.6g（0.48mol）氢氧化钠，继续回流搅拌10小时。使反应混合物冷至20℃，在搅拌下倒入300g碎冰中。向其中加入100ml苯，分出有机相，在真空下除去溶剂。残余物进行真空蒸馏，得到14.3g黄色粘稠液体，沸点为165～171℃/0.3mmHg。此液体用石油醚研磨后固化。用异丙醇重结晶后得12.5g（64.0%）白色产物，熔点105～108℃。
元素分析：C16H15Cl2NO2（分子量324.209）
计算值：C59.28%    H4.66%    Cl21.87%    N4.32%
实测值：C59.08%    H4.93%    Cl21.78%    N4.30%
实例2
2-氯-12-（3-异丙氨基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因马来酸盐
将32.4g（0.10mol）2-氯-12-（3-氯丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因（按实例1方法制得）、11.8g（0.20mol）异丙胺、7.5g碘化钠及200ml丁酮的混合物回流搅拌20小时，然后在真空下除去溶剂，向残余物中加入100ml苯，所得混合物用水洗涤。再向有机相中加入37.5g（0.25mol）酒石酸及150ml水，反应混合物搅拌30分钟。分出水相，向其中加入150ml二氯甲烷，用氨水调PH至10。分出有机相并除去溶剂。残余物溶于100ml异丙醇中，再向其中加入9.5g（0.082mol）马来酸在60ml异丙醇中的溶液。过滤收集析出的白色产物，干燥，用异丙醇重结晶，得32.4g（70.0%）标题产物。熔点126～129℃。
元素分析：C23H27ClN2O6（分子量462.899）
计算值：C59.68%    H5.88%    Cl7.66%    N6.05%
实测值：C59.86%    H6.21%    Cl7.59%    N5.89%
实例3
2-氯-12-（3-甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因盐酸盐
A）将96.3g（0.277mol）2-氯-12-（3-二甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因在100ml无水苯中的溶液加热至沸腾，在20分钟内向其中加入90.3g（0.832mol）氯甲酸乙酯在90ml苯中的溶液，反应混合物回流4小时后，将其冷却至20℃，并用120ml水洗涤。分离出有机相，用5%酒石酸水溶液洗涤两次，每次120ml。苯溶液用无水硫酸镁干燥，在真空下除去溶剂，残余物用乙醇结晶。用异丙醇重结晶，得99.8g（89%）2-氯-12-（N-（乙氧羰基）-N-甲氨基-2-甲基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因，熔点94～96℃。
元素分析：C21H25ClN2O4（分子量404.895）
计算值：C62.30%    H6.22%    Cl8.76%    N6.92%
实测值：C62.10%    H6.72%    Cl8.86%    N7.00%
B）在装有搅拌器及回流冷凝器的烧瓶中，将60.0g（0.148mol）按本实例方法A）制得的化合物、49.7g（0.88mol）氢氧化钾和140ml    96%乙醇的混合物煮沸20小时。在真空下除去溶剂，残余物与150m苯和300ml水的混合物一起搅拌。分出水相，向其中加入150ml苯，用氨水将PH调至10。分出有机相并除去溶剂。残余物溶于180ml异丙醇中，用干燥氯化氢气体在异丙醇中的溶液将溶液PH调至2。过滤收集析出的产物并干燥。用异丙醇重结晶，得46.0g86%）标题产物，熔点147～149℃。
元素分析：C18H25Cl2N2O2（分子量369.292）
计算值：C58.54%    H6.01%    Cl19.20%    N7.59%
实测值：C58.81%    H6.18%    Cl19.25%    N7.52%
实例4
2-氯-12-（3-甲氨基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因马来酸盐
基本上按实例3    A）的方法操作，但用60.0g（0.18mol）2-氯-12-（3-二甲氨基丙基）-12H-二苯并[d，g][1，3，6]二噁吖辛因作为原料。所得N-（乙氧羰基）衍生物不经分离而按实例3    B）所述方法进行水解。将所得的与标题化合物相对应的游离碱用马来酸在异丙醇中转变成盐。用异丙醇重结晶，得到43.8g（76.4%）标题化合物，熔点157～160℃。
元素分析：C21H23ClN2O6（分子量434.485）
计算值：C58.00%    H5.33%    Cl8.15%    N6.44%
实测值：C58.89%    H5.62%    Cl8.18%    N6.35%

Claims (5)

1、制备式Ⅰ化合物及其可以药用的与有机或无机酸形成的盐的方法
式中R1为氢或C1-4烷基，R2为C1-4烷基，n为0或1，该方法的特征是：
(a)使式Ⅳ化合物(式中R1及n含义同上，Hal为囟素)与式Ⅴ的烷基胺(式中R2含义同上)反应，或者
(b)使式Ⅳ化合物(式中R1、R2和n的含义同上，R3为C1-4烷基)与式Ⅶ的氯甲酸酯(式中A代表C1-4烷基或芳基C1-4烷基)反应，
然后将所得到的式Ⅷ化合物水解：
Figure 881089958_IMG4
式中Ⅷ中R1、R2、n及A的含义同上，
并且如果需要，将式Ⅰ化合物转变为与有机或无机酸形成的可以药用的盐，或将与酸形成的盐转变为式Ⅰ的游离碱。
2、根据权利要求1的方法，其中R1为氢或甲基，R2为异丙基或甲基，n为1。
3、根据权利要求1的方法，其中R1为氢，R2为异丙基，n为1。
4、根据权利要求1的方法，其中R1、R2皆为甲基，n为1。
5、根据权利要求1的方法，其中R1为氢，R2为甲基，n为1。
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