JPH01213273A - ジオキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する組成物を主成分とする中枢神経系作用薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なジベンゾ［ｄ、ｇ］［１，３，６］ジ
オキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有
する組成物に関する。

〔従来の技術〕

英国特許第２００１９８０号明細書においては、一般式 （式中、Ｒ２およびＲ３のいずれも水素を意味すること
はない、） で示される１２−（ジアルキルアミノアルキル）ジオキ
サゾシン誘導体に類似の物質が記載されている。これら
の化合物は、局所麻酔に効用があり、パーキンソン症候
群の治療に用いることができる。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、新規なジオキサゾシン誘導体、および
その組成物を用いた中枢神経系作用薬を提供することに
ある。

〔発明の要約〕

上記発明の目的に記載されている新規なジベンゾ［ｄ、
ｇ］［１，３，６］ジオキサゾシン誘尋体は、−数式（
式中、Ｒ１は、水素または炭素数１〜４のアルキル基を
、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基をそれぞれ意味し
、ｎは０またはｌである。） で示される化合物、および、無機または有機の酸により
生成される製薬上許容し得るその酸付加塩に包含される
。−数式（１）で示される化合物は。

中枢神経系に作用する優れた薬効を有する。

なお１本明細書の説明、および特許請求の範囲において
は、炭素数１〜４のアルキル基とは、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、第２−ブチル基、第３−ブチル基またはイソブチ
ル基なとの直鎖の、あるいは側鎖を有するアルキル基を
包含するものとする。

上記−数式（１）で示される化合物、および製薬上許容
し得るそれらの酸付加塩は。

（ａ）−数式 （式中、Ｒ２およびｎは、上記と同じであり。

Ｈａｌはハロゲンを意味する。） で示される化合物を、−数式 ％式％（） （式中、Ｒ２は上記と同じ意味を有する。）で示される
アルキルアミンと反応させるか、あるいは、 （ｂ）−数式 （式中、Ｒ１、Ｒ２，およびｎは、上記と同じ意味を有
し、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を意味するが、
Ｒ１がアルキル基である場合は１本発明による化合物は
光学異性体の形で存在し得る。）で示される化合物を、
−数式 ％式％（） （式中、Ａは、炭素数１〜４のアルキル基、またはアル
キル部分の炭素数が１〜４のアラルキル基を意味する。

） で示されるクロロ蟻酸エステルと反応させ、このように
して得られた一般式 （式中、　Ｒ１，Ｒ，、ｎ、およびＡは、上記と同じで
ある。） で示されるウレタンを加水分解することによって得られ
る。

いずれの方法においても、得られた一般式（１）で示さ
れる化合物は、これに無機酸または有機酸を加えて、製
薬上許容し得る酸付加塩に変換し、あるいは、このよう
な酸付加塩を、−数式（１）で示される化、金物の遊離
塩基へと変換することができる。

（ａ）の製造方法においては、−数式（ｆＶ）として示
される１２−（オメガ−ハロアルキル）ジオキサゾシン
を、−数式（Ｖ）で示されるアミンと、−数的には後者
の過剰な存在下において反応させる。

この反応は、触媒としてのハロゲン化アルカリ金属の存
在下において実行するのが適当である。ハロゲン化アル
カリ金属としては１例えば。

塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、沃化ナトリウム、あ
るいは沃化カリウムを用いることができる０反応は、単
極性、無極性、または双極性の有機溶媒、あるいはこれ
らの混合物の存在下において行なう、単極性有機溶媒と
しては１例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ある
いはアルコールが、Ｓ極性有機溶媒としては１例えば、
ベンゼンまたはトルエンが、また、双極性有機溶媒とし
ては、例えば、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドをそれ
ぞれ用いることができる。

反応は、一般的には２０〜１１０℃、好ましくは８０〜
９０℃の温度において行なう・ 一般式（ＩＶ）で示される出発材料は、ハンガリー国特
許第１７４，１２６号明細書に記載された方法に従って
、式 で示されるジオキサゾシンを、一般式 Ｒ１Ｉ で示されるα、ω−ジハロアルカンと反応させて製造す
る。

一般式（ＩＩＩ）で示される中間体は、過剰の塩基性縮
合剤１例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、あるいはブチルリチウム
中で用いるのが適当である。溶媒としては、上記（ａ）
の製造方法において列挙された溶媒のいずれをも用いる
ことができる。この反応は、一般的には２０〜１５０℃
、好ましくは７０−１００℃の温度において行なう。

式（ＩＩ）で示されるジオキサゾシンは、前記ハンガリ
ー国特許第１７４，１２６号明細書に記載の方法に従っ
て製造することができる。

本発明による（ａ）の製造方法はまた、一般式（ＩＶ）
で示される出発材料を、その生成に用いた反応混合液か
ら分離することなく、その中で一般式（Ｖ）で示される
アミンと反応させるという方法を用いて実行することも
できる。

（ｂ）の製造方法においては、一般式（Ｖｌ）として示
される化合物を、無極性有機溶媒、例えばベンゼンまた
はトルエンの存在下において、−般的には７０〜１４０
℃、好ましくは７０〜９０℃の温度において、一般式（
■）で示されるクロロ蟻酸エステルと反応させる。

このようにして得られた一般式（■）で示されるウレタ
ンに、水と、一般的には１例えばメタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパツール、あるいはイソプロパツールのよ
うなアルカノールとの混合液中で、例えば水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物の存在の下に、６０
〜１００℃が好適であるが、好ましくは７５〜８５℃の
温度において加水分解を施す。

一般式（ＶＩ）で示される出発材料は、ハンガリー国特
許第１７４，１２６号明細書に記載の方法に従って製造
することができる。

一般式（１）で示される化合物は、硫酸、塩酸、燐酸、
酢酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸。

プロピオン酸、およびその他の無機または有機の酸を加
えることによって、酸付加塩に変換することができる。

適当なアルカリを用いることにより、このような酸付加
塩から、一般式（１）で示される化合物の遊離塩基へと
導くこともできる。

一般式（１）で示される化合物には優れた薬理学的活性
があり、特に、鎮静・精神安定剤、抗てんかん剤、抗う
つ病剤、抗パーキンソン病剤。

抗痙筆削、および抗不整脈剤、および、麻酔協力剤とし
ての活性が著しく、これは、以下のスクリーニング試験
において明らかにされるとおりである。

験　マウスに対する急性毒性 オスおよびメスの実験用マウス（ＣＦＬＰ系１体重１８
〜２２ｇ）　１０匹からなる個体群に対する。この化合
物の急性毒性を試験した。被験化合物は、投与量を体重
１ｋｇあたり２０ｍ１として経口投与する。投与後、マ
ウスはオガ屑を敷いたプラスチック製の飼育箱の中で室
温で飼育し、７日間観察を行なった。マウスは、タップ
ウォーターおよびマウス用標準飼料を随時摂取できるよ
うにしである。リッチフィールド（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌ
ｄ）およびウィルコクソン（ｖｉｌｃｏｘｏｎ）の方・
法［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューチックス（Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、９６巻９９ページ
（１９４９年）］に従って、　ＬＤ、。値（半数致死量
）を求めた。結果を第１表に示す。

（以下余白） 碧」Ｊ艮 それぞれ６匹のマウスから成る実験群に、試験すべき化
合物を経口投与した。１時間後１体重１ｋｇあたり４０
■のへキソバルビタール［５−（１−シクロへキセニル
）−１，５ジメチルバルビツル酸］の静脈内注射を行っ
た。対照群には、ヘキソバルビタールのみ投与を行ない
、睡眠に導く、睡眠の持続時間を記録し、ある個体の睡
眠持続時間が、対照群のそれの平均値を２．５倍以上上
回った場合は、これを陽性反応と見なす。陽性反応を示
した個体のデータから、　ＨＤ、、値（半数有効量）を
算出し、　ＬＤ、。およびＥＤ、。の値から。

各被験化合物に対する治療指数を求める。試験において
は、メブロバメート［２−メチル−２−プロピルプロパ
ンジオール−１，３−ジカルバミン酸］、クロルジアゼ
ポキシド［７−クロロ−２−メチルアミノ−５−フェニ
ル−５Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−オキシド］
、およびトラボキソピン［２−クロロ−１２−（５−ジ
メチルアミノ−２−メチルプロピル）−１２Ｈ−ジベン
ゾ［ｄ、ｇ］［１，３，６］ジオキサゾシン］を比較の
ために用いた。得られた結果を第２表に要約する。

３　　　　　　　２．４　　　　　　２０８メプロバメ
ート　　　　　２６０．０　　　　　　　　　４．２（
ＬＤ、。＝１１００■／ｋｇ） クロルジアゼポクシド　　１０，０　　　　　　　６２
．０（ＬＤ−ａ＝６２０Ｉ１ｇ／ｋｇ） トラボキソピン　　　　　　２５，０　　　　　　　　
１０，８第２表のデータから、実施例３において調製さ
れた化合物の治療指数は、公知の参照用化合物のそれよ
りも数倍姦いことが理解される。

凰肱血旦■皿立 この試験は、ボージー（Ｂｏｒｓｙ）らの方法［アルシ
ブ・アンチルナショナル・ド・ファルマコジナミー・工
・ド・テラピー（Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒ＋５ａｃ
ｏｄｙｎ、）、１２４巻、１〜２ページ（１９６０年）
］に従って行なった。それぞれ３匹のマウスから成る実
験群に、異なる量の被験化合物を経口投与する０次いで
、被験動物をジュースの装置（Ｄｅｖｓ　ｅｑｕｉｐｍ
ｅｎｔ）に入れる。この装置内での３０分間における赤
外線束の遮光回数を計測する。対照群を用いた場合にお
ける遮光回数に対する偏差の百分比を各群について求め
１次いで、　ＨＤ、。値および治療指数を算出する。得
られた結果は、第３表に示すとおりである。

３　　　　　　２７　　　　　　　１８．５０メプロバ
メート　　　　２７０　　　　　　　　　　４．１クロ
ルジアゼポクシド　６０　　　　　　　　　１（１，３
この試験は、マウスに適用させたホフマイスター（Ｈｏ
ｆｆｍｅｉｓｔａｒ）らの方法［アルツナイミッテルホ
ルシュンク（Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）
、１９巻、　８４６〜８４８ページ（１９６９年）］に
従って行なった。それぞれ１０匹のマウスから成る試験
群に、異なる量の被験化合物を経口投与する。対照群に
は対応ず薬剤担体のみ投与する。３０分後に、体重１ｋ
ｇあたり５０■のテトラベナジン［３−イソブチル−９
，１０−ジメトキシ−１，２，３，４，６，７−ヘキサ
ヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−２−オン］を腹腔内投
与する。　３０．６０．９０、および１２０分後に、各
群における眼瞼を閉じているマウスの個体数を調べる。

次いで、各群における眼瞼下垂症の発症例の平均値を算
出し、これを、対照群におけるそれに対する偏差（すな
わち阻害作用）を百分比として表わす。得られたデータ
から、新規被験化合物の各々、および、比較のために用
いたアミトリブチリン［塩酸５−（３−ジメチルアミノ
プロピリジン）−１０，１１−ジヒドロ−３Ｈ−ジベン
ゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン］、およびトラボキソピン
［２−クロロ−１２−（５−ジメチルアミノ−２−メチ
ルプロピル）−１２８−ジベンゾ［ｄｅｇコ［１，３，
６］ジオキサゾシン］についての８０．。値および治療
指数を求める。得られた結果は、第４表に示すとおりで
ある。

第３Ｌ艮 化合物（実施例番号）　　ＥＤ、。（■／ｋｇ）　　　
治療指数（ＬＤ、。／ＥＤ、。）４　　　　　　　　　
７．３　　　　　　　　　　９８．６アミトリプチリン
　　１２．０　　　　　　　　１８．７トラボキソピン
　　　テトラベナジンとの有毒相互作用のため測定不能 本発明による化合物の治療指数は、その有効性のために
臨床的実施に広く用いられているアミトリブチリンのそ
れよりも５倍以上高い。

マウスにおける　　　　　による　　の阻この試験は、
エベレット（Ｅｖｅｒｅｔｔ）［サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）、１２４巻、７９ページ（１９５６年）］に従
って実施した０体重１ｋｇあたり２０■の量の［１，１
’−（２−ブチニレン）−ジピロリジン］なる振頽誘発
剤を腹膣内投与し、振頼を生起させる。被験化合物は、
振頼誘発剤投与の１時間前に経口投与によって与えてお
き、振頼誘発剤投与の４５分後における振頼の発症状況
を判定する。結果は、第５表に示すとおりである。

（以下余白） 碧」１艮 化合物（実施例番号）　　ＨＤ、。（■／ｋｇ）　　　
治療指数（ＬＤ、。／ＥＤ、。）２　　　　　　　　　
５．２　　　　　　　　　　　１３４．６３　　　　　
　　　　６．４　　　　　　　　　　　７８．１トリへ
キシフェニジル１５，０　　　　　　　　２４．３トラ
ボキソピン　　　　２５．０　　　　　　　　１０．８
第５表から１本発明による化合物の治療指数は、比較の
ために用いられた公知化合物のそれを遥かに凌ぐとの結
論が得られる。

マウスにおける この試験は、実験用マウスに適合させたパンジンジャ−
（Ｂａｎｚｉｎｇｅｒ）およびヘイン（ｌａｎｅ）の方
法［アルシブ・アンチルナショナル・ド・ファルマコジ
ナミー・工・ド・テラピー、１６７巻、２４７〜２４９
ページ（１９５９年）］に従って実施した。被験動物に
は、被験化合物を経口投与によって与える。投与の１時
間後に、体重１ｋｇあたり１２５■の量のベンテトラゾ
ール［６，７，８，９−テトラヒドロ−５■−テトラシ
ロアゼピン］を腹腔的投与し、後肢における緊張性伸筋
の強直を記録する。参照用化合物としては、５−エチル
−５−フェニルバルビッル酸（フェノバルビタール）、
３，５．５−トリメチル−オキサゾリジン−２，４−ジ
オン（トリメタジオン）、および。

トラボキソビンを用いた。結果は第６表に示すとおりで
ある。

裏」し艮 化合物（実施例番号）　　ＥＤｓ　−（■／ｋｇ　）　
　　治療指数（ＬＤ、ｏ／ＥＤｓｏ）３　　　　　　　
　１９　　　　　　　　２６．３４　　　　　　　　２
５　　　　　　　　２８．８フエノバルビタール　　１
９　　　　　　　　　８．８トリメタジオン　　　　４
００　　　　　　　　５．５トラボキソビン　　　　３
２　　　　　　　　　８．４第６表から１本発明による
化合物の治療指数は。

比較のために用いられた公知化合物のそれを遥かに凌ぐ
との結論が得られる。

マウスにおける　痛撃活性 この試験は、スウィンヤード（Ｓｗｉｎｙａｒｄ）らの
方法［ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューチックス、１０６巻、
３１９〜３３０ページ（１９５２年）］に従って実施し
た。この方法は、電流によってマウスに引き起こされる
。１！撃シコツクに対する抑制作用に基づいている。被
験化合物を経口的投与し、１時間後に、角膜電極を用い
て電撃ショックを与える。電撃ショックの周波数は５０
ヘルツとし、電流強度は４５■Ａ、持続時間は０．４秒
とする。マウス後肢における緊張性伸筋の強直の完全な
抑制を抗痙挙作用の判定基準と見なす、参照用化合物と
しては、トリメタジオン、およびトラボキソピンを用い
た。結果は第７表に示すとおりである。

１１人 化合物（実施例番号）　　ＨＤ、。（■／ｋｇ）　　　
治療指数（ＬＤ、。／ＥＤ、、　）フエノバルビタール
　　２４．５　　　　　　　６．８トリメタジオン　　
　　４９０　　　　　　　　４．３トラボキソピン　　
　　　５４　　　　　　　　　５．０第７表から、実施
例４の化合物の治療指数は、参照用化合物のそれよりも
３〜５倍高いとの結論が得られる。

ラッ、トにおける　　整 マルモ（Ｍａｒｍｏ）らの方法［アルッナイミッテルホ
ルシュンク、２０巻、１２ページ（１９７０年）］に変
更を加え、体重１６０〜２００　ｇのラットにおけるア
コニチン投与によって生起される不整脈に対する影響に
よって、新規化合物の抗痙串作用を調べた６体重１ｋｇ
あたり１．２ｇのエチルウレタンの腹腔内投与によって
被験動物の麻酔を行なう、アコニチンは１体重１ｋｇあ
たり７５Ｈｇの量を静脈注射により投与する。被験化合
物は。

アコニチン投与の３０分前に経口投与しておく、観察さ
れた阻害作用を％を用いて第８表に示す、試験には、リ
ドカイン、およびキニジンを比較のために用いた。

４　　　　　４　　、　　　　９０．９リドカイン　　
　　　　４　　　　　　　　　２３．４キニジン　　　
　　　　４　　　　　　　　　２７．３第８表から、体
重１ｋｇあたり４■の投与量（ＥＤ、。値は３．４４に
等しい）においては、参照用化合物は３０％以下の阻害
作用を有するのに対し、実施例４の化合物は９０％の阻
害作用を有するものと思われる。

上記の薬理学的試験の結果から、−数式（１）で示され
る新規化合物、あるいは製薬上許容し得るその酸付加塩
は、主として中枢神経系に対する作用を目的として、ま
た、抗不整脈剤として使用可能であると結論することが
できる。

一般式（１）で示される化合物、および製薬上許容し得
るその酸付加塩ば、従来の製薬用担体を用い、かつ、他
の公知の添加物を随意用いることにより、それ自体は公
知の方法にて、薬剤へと変換することができる。経口的
、または非経口的、あるいは１局所的な適用に適した組
成物を調製するのが一般的である。

経口投与に適した固形の製剤組成物、例えば１錠剤、カ
プセル、Ｍ衣錠、およびその他は、ゼラチン。

ソルビット、ポリビニルピロリドン、およびその他のよ
うな結合剤や、乳糖、庶糖、滅粉、燐酸カルシウム、お
よびその他のような充填剤や、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化珪素、お
よびその他のような潤滑剤や、ラウリル硫酸ナトリウム
、およびその他のような湿潤剤を含有することができる
。

経口投与に適した液体の製剤組成物、例えば、溶液、あ
るいは懸濁液は、ソルビット、庶粘液、ゼラチン、カル
ボキシメチルセルロース のような懸濁化剤や，モノオレイン酸ソルビタンのよう
な乳化剤や、油、油性エステル、グリセリン、プロピレ
ングリコール、エタノール、およびその他のような溶剤
や、メチルパラベンのような防腐剤を含有することがで
きる。

非経口投与に適した製剤組成物は、−数的には滅菌され
た溶液である。必要に応じ，上記製剤組成物は公知の調
味剤および着色剤を含有してもよい。

〔実施例〕

以下，実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが
、これら実施例は，本発明を制約するものではない。

２−クロロ−１２）１−ジベンゾ［ｄ，ｇ］［１，３．
６］ジオキサゾシン１４．９　ｇ　（０．０６モル）、
１−ブロモ−３−クロロプロパン３７．８　ｇ　（０．
２４モル）、水酸化ナトリウム１９．６　ｇ（０．４８
モル）、およびメチルエチルケトン１８０ｍｌの混合液
を還流しつつ，１０時間攪拌する．その後，水酸化ナト
リウム１９．６　ｇ　（０．４８モル）を更に加え、還
流しつつ、攪拌を１０時間継続する．反応混合液を２０
℃に冷却し、攪拌しつつ、砕氷３００ｇを加える．ベン
ゼン１００ｍｌを加えて有機相を分離し，真空中で溶媒
を除去する．残渣に真空蒸留を行なうと，０．３ｍＨＨ
における沸点が１６５〜１７１℃の，粘稠性のある黄色
の液体１４．３　ｇが得られる．この液体は，石油エー
テルを用いると固化して粉薬となる。イソプロパツール
に溶解，再結晶を行なうと．融点が１０５〜１０８℃の
，白色の生成物１２．５ｇ（６４．０％）が得られる。

Ｃ１，）Ｉ，、Ｃｌ，ＮＯ，（分子量３２４．２０９）
の分析：計算値：　Ｃ　５９．２８％　８　４．６６％
　Ｃ１　２１．８７％　Ｎ　４．３２％実測値：　Ｃ　
５９．０８％　Ｈ　４．９３％　Ｃ１　２１．７８％　
Ｎ　４．３０％プロピル−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ　ｇ］
［１　３，６］ジオキサゾシ之 実施例１の方法で調製した２−クロロ−１２−（５−ク
ロロプロピル）−１２８−ジベンゾ［ｄ、ｇ］［１、３
、６］ジオキサゾシン３２．４　ｇ　（０，１０モル）
、イソプロピルアミン１１．８ｇ（０，２０モル）、ヨ
ウ化ナトリウム７．５ｇ、およびメチルエチルケトン２
００ｍ１の混合液を還流しつつ、２０時間攪拌する。そ
の後、真空中で溶媒を除去し、残渣にベンゼン１００ｍ
１を加え、得られた混合液を水を用いて洗浄する。その
後、ブドウ酸３７．５　ｇ　（０，２５モル）、および
水１５０ｍ１を有機相に加え、反応混合液を３０分攪拌
する。水相を分離し、塩化メチレン１５０纏ｌをこれに
加え、アンモニア水を用いてｐＨ１０に調製する。

有機相を分離し、溶媒を除去する。残渣をイソプロパツ
ール１００＋ｓｌに溶解し、イソプロパツール６０＋ｓ
ｌに溶かしたマレイン酸９．５　ｇ　（０，０８２モル
）の溶液をこれに加える。沈殿した白色の生成物を濾取
し、乾燥させ、イソプロパツールを用いて再結晶を行な
うと、表記の生成物３２．４　ｇ　（７０，０％）が得
られる。融点は、１２６〜１２９℃である。

Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、　０．　（分子量４６２．８９９
）の分析：計算値：　Ｃ５９，６８％　Ｈ５，８８％　
Ｃ１７，６６％　Ｎ　６．０５％実測値：　Ｃ５９，８
６％　Ｈ６，２１％　Ｃ１７，５９％　Ｎ　５．８９％
（Ａ）乾燥ベンゼン１ｏｃａｌに溶かした２−クロロ−
１２−（５−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）−
１２８−ジベンゾ［ｄ、ｇ］［１、３、６］ジオキサゾ
シン９６．３　ｇ（０，２７７モル）の溶液を加熱して
沸騰させ、ベンゼン９０ｍ１に溶かしたクロロ蟻酸エチ
ル９０．３　ｇ（０，８３２モル）の溶液を２０分かけ
てこれに加える。

反応液を４時間還流し、２０℃に冷却、水１２０ｍ１を
用いて洗浄する。有機相を分離し、ブドウ酸の５％水溶
液１２０＋ｓｌによる洗浄を２回繰返す。無水硫酸マグ
ネシウムを用いてベンゼン溶液を完全に脱水し、真空中
で溶媒を除去し、残渣をエタノールを用いて再結晶させ
る。更にインプロパツールを用いる再結晶により、２−
クロロ−１２−［Ｎ−（エトキシカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ−２−メチルプロピルコー１２１トジベンゾ
［ｄ、ｇｌＥｌ、３．６］ジオキサゾシン９９．８　ｇ
　（８９％）が得られる。融点は９４〜９６℃である。

ＣｚｔＨ＊５ＣＩＮ、０４（分子量４０４．８９５）の
分析：計算値：　Ｃ６２，３０％　８６．２２％　Ｃ１
８，７６％　Ｎ　６．９２％実測値：　Ｃ６２，１０％
　Ｈ６，７２％　Ｃ１８，８６％　Ｎ　７．００％（Ｂ
）上記（Ａ）の方法により調製された化合物６０．０ｇ
　（０，１４８モル）、水酸化カリウム４９．７　ｇ　
（０，８８モル）、および濃度９６％のエタノール１４
０ｍ１の混合液を、攪拌器および還流冷却器を備えたフ
ラスコ中で２０時間沸騰させる。真空中で溶媒を除去し
、残渣をベンゼン１５０璽ｌと水３００腸ｌの混合液中
で攪拌する。水相を分離して、これにベンゼン１５０ｍ
１を加え、アンモニア水を用いてｐＨ１Ｏに調整する。

有機相を分離し、溶媒を除去する。残渣をイソプロパツ
ール１１１１０ｍｌに溶解させ、インプロパツールに乾
性塩化水素ガスを溶かした溶液を用いてこの溶液のｐＨ
＆ｐＨ２に調整する。沈殿した生成物を濾過し、乾燥さ
せる。イソプロパツールを用いた再結晶により１表記の
生成物４６．０　ｇ　（８６％）を得る。融点は１４７
〜１４９℃である。

Ｃ１＠　Ｈ２□Ｃ１□Ｎ、０□（分子量３６９．２９２
）の分析：計算値：　Ｃ５ｇ、５４％　Ｈ６，０１％　
Ｃ１１９，２０％　Ｎ　７．５９％実測値：　Ｃ５８，
８１％　Ｈ６，１８％　Ｃ１１９，２５％　Ｎ　７．５
２％出発物質として、２−クロロ−１２−（５−メチル
アミノプロピル）−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ、ｇ］［１、
３、６］ジオキサゾシン６０　ｇ　（０，１８モル）を
用いること以外は、実施例３の（Ａ）と実質的に同様な
操作を行なう、このようにして得られたＮ−（エトキシ
カルボニル）誘導体に、分離を行なうことなく、実施例
３の（Ｂ）に記載の加水分解を施す０表記の化合物に対
応する生成遊離塩基を。

イソプロパツールに溶かしたマレイン酸を用いて塩に変
化させる。イソプロパツールを用いた再結晶により１表
記の生成物４３．８　ｇ　（７６，４％）を得る。融点
は１５７〜１６０℃である。

Ｃｌ２Ｈ２，ＣＩＮ、０．　（分子量４３４．８４５）
の分析：計算値：　Ｃ５８，００％　Ｈ５，３３％　Ｃ
１８，１５％　Ｎ　６．４４％実測値：　Ｃ５７，８９
％　Ｈ５，６２％　Ｃ１８，１８％　Ｎ　６．３５％ネ
ーエ　キセリイ　　　　ツツア　冴 ネーエ　ヘゲデュシ　　　６ ユ ヤーリイ　　　　　　　　　釘

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、水素または炭素数１〜４のアルキル
   基を、Ｒ＿２は、炭素数１〜４のアルキル基をそれぞれ
   意味し、ｎは、０または１である。） で示される化合物、および無機酸または有機酸により生
   成される製薬上許容し得るその酸付加塩。
2. （２）Ｒ＿１が、水素またはメチル基であり、Ｒ＿２が
   、イソプロピル基またはメチル基であり、かつ、ｎが１
   である請求項（１）に記載の化合物、および製薬上許容
   し得るその酸付加塩。
3. （３）２−クロロ−１２−（３−イソプロピルアミノプ
   ロピル）−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ、ｇ］［１、３、６］
   ジオキサゾシン、および製薬上許容し得るその酸付加塩
   。
4. （４）２−クロロ−１２−（３−メチルアミノ−２−メ
   チルプロピル）−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ、ｇ］［１、３
   、６］ジオキサゾシン、および製薬上許容し得るその酸
   付加塩。
5. （５）２−クロロ−１２−（３−メチルアミノプロピル
   ）−１２Ｈ−ジベンゾ［ｄ、ｇ］［１、３、６］ジオキ
   サゾシン、および製薬上許容し得るその酸付加塩。
6. （６）本明細書に記載されたものと実質的に同一の化合
   物を主成分とする請求項（１）記載の化合物。
7. （７） 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、水素または炭素数１〜４のアルキル
   基を、Ｒ＿２は、炭素数１〜４のアルキル基をそれぞれ
   意味し、ｎは、０または１である。） で示される化合物、および無機酸または有機酸により生
   成される製薬上許容し得るその酸付加塩の製造方法にお
   いて、 （ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１は、水素または炭素数１〜４のアルキル
   基を、Ｈａｌは、ハロゲンをそれぞれ意味し、ｎは０ま
   たは１である。） で示される化合物を、一般式 Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿２（Ｖ） （式中、Ｒ＿２は、炭素数１〜４のアルキル基を意味す
   る。） と反応させるか、あるいは、 （ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、およびｎは、上記と同じで、
   Ｒ＿３は、炭素数１〜４のアルキル基を意味する。）で
   示される化合物を、一般式 Ｃ１−ＣＯＯＡ（VII） （式中、Ａは、炭素数１〜４のアルキル基、またはアル
   キル部分の炭素数が１〜４のアラルキル基を意味する。 ） で示されるクロロ蟻酸エステルと反応させ、このように
   して得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎ、およびＡは上記と同じと
   する。） で示されるウレタンを加水分解し、かつ、必要に応じ、
   （ａ）または（ｂ）によって得られた化合物に有機酸ま
   たは無機酸を加えて、製薬上許容し得る酸付加塩に変換
   する段階、あるいは、このような酸付加塩を上記の化合
   物の遊離塩基へと変換する段階を含むことを特徴とする
   、一般式（ I ）で示される化合物、および無機酸また
   は有機酸により生成されるその酸付加塩の製造方法。
8. （８）本明細書の実施例において示された方法と実質的
   に同一である請求項（７）記載の製造方法。
9. （９）請求項（１）乃至（６）のいずれかに記載の化合
   物と、製薬用担体あるいは賦形剤とからなる薬剤。
10. （１０）請求項（３）乃至（５）のいずれかに記載の化
    合物からなる請求項（９）記載の薬剤。
11. （１１）請求項（１）乃至（６）のいずれかに記載の化
    合物を、中枢神経系作用薬として使用する方法。
12. （１２）請求項（１）乃至（６）のいずれかに記載の化
    合物に、製薬用担体あるいは賦形剤を混和する段階と、
    得られた混合物を、公知の方法を用いて薬剤に変換する
    段階からなることを特徴とする、主として中枢神経系に
    作用する薬剤の製造方法。