JPH01213273A - ジオキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する組成物を主成分とする中枢神経系作用薬 - Google Patents
ジオキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する組成物を主成分とする中枢神経系作用薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なジベンゾ[d、g][1,3,6]ジ
オキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有
する組成物に関する。
オキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有
する組成物に関する。
英国特許第2001980号明細書においては、一般式
(式中、R2およびR3のいずれも水素を意味すること
はない、) で示される12−(ジアルキルアミノアルキル)ジオキ
サゾシン誘導体に類似の物質が記載されている。これら
の化合物は、局所麻酔に効用があり、パーキンソン症候
群の治療に用いることができる。
はない、) で示される12−(ジアルキルアミノアルキル)ジオキ
サゾシン誘導体に類似の物質が記載されている。これら
の化合物は、局所麻酔に効用があり、パーキンソン症候
群の治療に用いることができる。
本発明の目的は、新規なジオキサゾシン誘導体、および
その組成物を用いた中枢神経系作用薬を提供することに
ある。
その組成物を用いた中枢神経系作用薬を提供することに
ある。
上記発明の目的に記載されている新規なジベンゾ[d、
g][1,3,6]ジオキサゾシン誘尋体は、−数式(
式中、R1は、水素または炭素数1〜4のアルキル基を
、R2は、炭素数1〜4のアルキル基をそれぞれ意味し
、nは0またはlである。) で示される化合物、および、無機または有機の酸により
生成される製薬上許容し得るその酸付加塩に包含される
。−数式(1)で示される化合物は。
g][1,3,6]ジオキサゾシン誘尋体は、−数式(
式中、R1は、水素または炭素数1〜4のアルキル基を
、R2は、炭素数1〜4のアルキル基をそれぞれ意味し
、nは0またはlである。) で示される化合物、および、無機または有機の酸により
生成される製薬上許容し得るその酸付加塩に包含される
。−数式(1)で示される化合物は。
中枢神経系に作用する優れた薬効を有する。
なお1本明細書の説明、および特許請求の範囲において
は、炭素数1〜4のアルキル基とは、例えばメチル基、
エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチ
ル基、第2−ブチル基、第3−ブチル基またはイソブチ
ル基なとの直鎖の、あるいは側鎖を有するアルキル基を
包含するものとする。
は、炭素数1〜4のアルキル基とは、例えばメチル基、
エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチ
ル基、第2−ブチル基、第3−ブチル基またはイソブチ
ル基なとの直鎖の、あるいは側鎖を有するアルキル基を
包含するものとする。
上記−数式(1)で示される化合物、および製薬上許容
し得るそれらの酸付加塩は。
し得るそれらの酸付加塩は。
(a)−数式
(式中、R2およびnは、上記と同じであり。
Halはハロゲンを意味する。)
で示される化合物を、−数式
%式%()
(式中、R2は上記と同じ意味を有する。)で示される
アルキルアミンと反応させるか、あるいは、 (b)−数式 (式中、R1、R2,およびnは、上記と同じ意味を有
し、R1は、炭素数1〜4のアルキル基を意味するが、
R1がアルキル基である場合は1本発明による化合物は
光学異性体の形で存在し得る。)で示される化合物を、
−数式 %式%() (式中、Aは、炭素数1〜4のアルキル基、またはアル
キル部分の炭素数が1〜4のアラルキル基を意味する。
アルキルアミンと反応させるか、あるいは、 (b)−数式 (式中、R1、R2,およびnは、上記と同じ意味を有
し、R1は、炭素数1〜4のアルキル基を意味するが、
R1がアルキル基である場合は1本発明による化合物は
光学異性体の形で存在し得る。)で示される化合物を、
−数式 %式%() (式中、Aは、炭素数1〜4のアルキル基、またはアル
キル部分の炭素数が1〜4のアラルキル基を意味する。
)
で示されるクロロ蟻酸エステルと反応させ、このように
して得られた一般式 (式中、 R1,R,、n、およびAは、上記と同じで
ある。) で示されるウレタンを加水分解することによって得られ
る。
して得られた一般式 (式中、 R1,R,、n、およびAは、上記と同じで
ある。) で示されるウレタンを加水分解することによって得られ
る。
いずれの方法においても、得られた一般式(1)で示さ
れる化合物は、これに無機酸または有機酸を加えて、製
薬上許容し得る酸付加塩に変換し、あるいは、このよう
な酸付加塩を、−数式(1)で示される化、金物の遊離
塩基へと変換することができる。
れる化合物は、これに無機酸または有機酸を加えて、製
薬上許容し得る酸付加塩に変換し、あるいは、このよう
な酸付加塩を、−数式(1)で示される化、金物の遊離
塩基へと変換することができる。
(a)の製造方法においては、−数式(fV)として示
される12−(オメガ−ハロアルキル)ジオキサゾシン
を、−数式(V)で示されるアミンと、−数的には後者
の過剰な存在下において反応させる。
される12−(オメガ−ハロアルキル)ジオキサゾシン
を、−数式(V)で示されるアミンと、−数的には後者
の過剰な存在下において反応させる。
この反応は、触媒としてのハロゲン化アルカリ金属の存
在下において実行するのが適当である。ハロゲン化アル
カリ金属としては1例えば。
在下において実行するのが適当である。ハロゲン化アル
カリ金属としては1例えば。
塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、沃化ナトリウム、あ
るいは沃化カリウムを用いることができる0反応は、単
極性、無極性、または双極性の有機溶媒、あるいはこれ
らの混合物の存在下において行なう、単極性有機溶媒と
しては1例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ある
いはアルコールが、S極性有機溶媒としては1例えば、
ベンゼンまたはトルエンが、また、双極性有機溶媒とし
ては、例えば、 N、N−ジメチルホルムアミドをそれ
ぞれ用いることができる。
るいは沃化カリウムを用いることができる0反応は、単
極性、無極性、または双極性の有機溶媒、あるいはこれ
らの混合物の存在下において行なう、単極性有機溶媒と
しては1例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ある
いはアルコールが、S極性有機溶媒としては1例えば、
ベンゼンまたはトルエンが、また、双極性有機溶媒とし
ては、例えば、 N、N−ジメチルホルムアミドをそれ
ぞれ用いることができる。
反応は、一般的には20〜110℃、好ましくは80〜
90℃の温度において行なう・ 一般式(IV)で示される出発材料は、ハンガリー国特
許第174,126号明細書に記載された方法に従って
、式 で示されるジオキサゾシンを、一般式 R1I で示されるα、ω−ジハロアルカンと反応させて製造す
る。
90℃の温度において行なう・ 一般式(IV)で示される出発材料は、ハンガリー国特
許第174,126号明細書に記載された方法に従って
、式 で示されるジオキサゾシンを、一般式 R1I で示されるα、ω−ジハロアルカンと反応させて製造す
る。
一般式(III)で示される中間体は、過剰の塩基性縮
合剤1例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、あるいはブチルリチウム
中で用いるのが適当である。溶媒としては、上記(a)
の製造方法において列挙された溶媒のいずれをも用いる
ことができる。この反応は、一般的には20〜150℃
、好ましくは70−100℃の温度において行なう。
合剤1例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、あるいはブチルリチウム
中で用いるのが適当である。溶媒としては、上記(a)
の製造方法において列挙された溶媒のいずれをも用いる
ことができる。この反応は、一般的には20〜150℃
、好ましくは70−100℃の温度において行なう。
式(II)で示されるジオキサゾシンは、前記ハンガリ
ー国特許第174,126号明細書に記載の方法に従っ
て製造することができる。
ー国特許第174,126号明細書に記載の方法に従っ
て製造することができる。
本発明による(a)の製造方法はまた、一般式(IV)
で示される出発材料を、その生成に用いた反応混合液か
ら分離することなく、その中で一般式(V)で示される
アミンと反応させるという方法を用いて実行することも
できる。
で示される出発材料を、その生成に用いた反応混合液か
ら分離することなく、その中で一般式(V)で示される
アミンと反応させるという方法を用いて実行することも
できる。
(b)の製造方法においては、一般式(Vl)として示
される化合物を、無極性有機溶媒、例えばベンゼンまた
はトルエンの存在下において、−般的には70〜140
℃、好ましくは70〜90℃の温度において、一般式(
■)で示されるクロロ蟻酸エステルと反応させる。
される化合物を、無極性有機溶媒、例えばベンゼンまた
はトルエンの存在下において、−般的には70〜140
℃、好ましくは70〜90℃の温度において、一般式(
■)で示されるクロロ蟻酸エステルと反応させる。
このようにして得られた一般式(■)で示されるウレタ
ンに、水と、一般的には1例えばメタノール、エタノー
ル、n−プロパツール、あるいはイソプロパツールのよ
うなアルカノールとの混合液中で、例えば水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物の存在の下に、60
〜100℃が好適であるが、好ましくは75〜85℃の
温度において加水分解を施す。
ンに、水と、一般的には1例えばメタノール、エタノー
ル、n−プロパツール、あるいはイソプロパツールのよ
うなアルカノールとの混合液中で、例えば水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物の存在の下に、60
〜100℃が好適であるが、好ましくは75〜85℃の
温度において加水分解を施す。
一般式(VI)で示される出発材料は、ハンガリー国特
許第174,126号明細書に記載の方法に従って製造
することができる。
許第174,126号明細書に記載の方法に従って製造
することができる。
一般式(1)で示される化合物は、硫酸、塩酸、燐酸、
酢酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸。
酢酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸。
プロピオン酸、およびその他の無機または有機の酸を加
えることによって、酸付加塩に変換することができる。
えることによって、酸付加塩に変換することができる。
適当なアルカリを用いることにより、このような酸付加
塩から、一般式(1)で示される化合物の遊離塩基へと
導くこともできる。
塩から、一般式(1)で示される化合物の遊離塩基へと
導くこともできる。
一般式(1)で示される化合物には優れた薬理学的活性
があり、特に、鎮静・精神安定剤、抗てんかん剤、抗う
つ病剤、抗パーキンソン病剤。
があり、特に、鎮静・精神安定剤、抗てんかん剤、抗う
つ病剤、抗パーキンソン病剤。
抗痙筆削、および抗不整脈剤、および、麻酔協力剤とし
ての活性が著しく、これは、以下のスクリーニング試験
において明らかにされるとおりである。
ての活性が著しく、これは、以下のスクリーニング試験
において明らかにされるとおりである。
験 マウスに対する急性毒性
オスおよびメスの実験用マウス(CFLP系1体重18
〜22g) 10匹からなる個体群に対する。この化合
物の急性毒性を試験した。被験化合物は、投与量を体重
1kgあたり20m1として経口投与する。投与後、マ
ウスはオガ屑を敷いたプラスチック製の飼育箱の中で室
温で飼育し、7日間観察を行なった。マウスは、タップ
ウォーターおよびマウス用標準飼料を随時摂取できるよ
うにしである。リッチフィールド(Litchfiel
d)およびウィルコクソン(vilcoxon)の方・
法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューチックス(J、Phar
macol、Exp、Ther、)、96巻99ページ
(1949年)]に従って、 LD、。値(半数致死量
)を求めた。結果を第1表に示す。
〜22g) 10匹からなる個体群に対する。この化合
物の急性毒性を試験した。被験化合物は、投与量を体重
1kgあたり20m1として経口投与する。投与後、マ
ウスはオガ屑を敷いたプラスチック製の飼育箱の中で室
温で飼育し、7日間観察を行なった。マウスは、タップ
ウォーターおよびマウス用標準飼料を随時摂取できるよ
うにしである。リッチフィールド(Litchfiel
d)およびウィルコクソン(vilcoxon)の方・
法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューチックス(J、Phar
macol、Exp、Ther、)、96巻99ページ
(1949年)]に従って、 LD、。値(半数致死量
)を求めた。結果を第1表に示す。
(以下余白)
碧」J艮
それぞれ6匹のマウスから成る実験群に、試験すべき化
合物を経口投与した。1時間後1体重1kgあたり40
■のへキソバルビタール[5−(1−シクロへキセニル
)−1,5ジメチルバルビツル酸]の静脈内注射を行っ
た。対照群には、ヘキソバルビタールのみ投与を行ない
、睡眠に導く、睡眠の持続時間を記録し、ある個体の睡
眠持続時間が、対照群のそれの平均値を2.5倍以上上
回った場合は、これを陽性反応と見なす。陽性反応を示
した個体のデータから、 HD、、値(半数有効量)を
算出し、 LD、。およびED、。の値から。
合物を経口投与した。1時間後1体重1kgあたり40
■のへキソバルビタール[5−(1−シクロへキセニル
)−1,5ジメチルバルビツル酸]の静脈内注射を行っ
た。対照群には、ヘキソバルビタールのみ投与を行ない
、睡眠に導く、睡眠の持続時間を記録し、ある個体の睡
眠持続時間が、対照群のそれの平均値を2.5倍以上上
回った場合は、これを陽性反応と見なす。陽性反応を示
した個体のデータから、 HD、、値(半数有効量)を
算出し、 LD、。およびED、。の値から。
各被験化合物に対する治療指数を求める。試験において
は、メブロバメート[2−メチル−2−プロピルプロパ
ンジオール−1,3−ジカルバミン酸]、クロルジアゼ
ポキシド[7−クロロ−2−メチルアミノ−5−フェニ
ル−5H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−オキシド]
、およびトラボキソピン[2−クロロ−12−(5−ジ
メチルアミノ−2−メチルプロピル)−12H−ジベン
ゾ[d、g][1,3,6]ジオキサゾシン]を比較の
ために用いた。得られた結果を第2表に要約する。
は、メブロバメート[2−メチル−2−プロピルプロパ
ンジオール−1,3−ジカルバミン酸]、クロルジアゼ
ポキシド[7−クロロ−2−メチルアミノ−5−フェニ
ル−5H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−オキシド]
、およびトラボキソピン[2−クロロ−12−(5−ジ
メチルアミノ−2−メチルプロピル)−12H−ジベン
ゾ[d、g][1,3,6]ジオキサゾシン]を比較の
ために用いた。得られた結果を第2表に要約する。
3 2.4 208メプロバメ
ート 260.0 4.2(
LD、。=1100■/kg) クロルジアゼポクシド 10,0 62
.0(LD−a=620I1g/kg) トラボキソピン 25,0
10,8第2表のデータから、実施例3において調製さ
れた化合物の治療指数は、公知の参照用化合物のそれよ
りも数倍姦いことが理解される。
ート 260.0 4.2(
LD、。=1100■/kg) クロルジアゼポクシド 10,0 62
.0(LD−a=620I1g/kg) トラボキソピン 25,0
10,8第2表のデータから、実施例3において調製さ
れた化合物の治療指数は、公知の参照用化合物のそれよ
りも数倍姦いことが理解される。
凰肱血旦■皿立
この試験は、ボージー(Borsy)らの方法[アルシ
ブ・アンチルナショナル・ド・ファルマコジナミー・工
・ド・テラピー(Arch、Int、Phar+5ac
odyn、)、124巻、1〜2ページ(1960年)
]に従って行なった。それぞれ3匹のマウスから成る実
験群に、異なる量の被験化合物を経口投与する0次いで
、被験動物をジュースの装置(Devs equipm
ent)に入れる。この装置内での30分間における赤
外線束の遮光回数を計測する。対照群を用いた場合にお
ける遮光回数に対する偏差の百分比を各群について求め
1次いで、 HD、。値および治療指数を算出する。得
られた結果は、第3表に示すとおりである。
ブ・アンチルナショナル・ド・ファルマコジナミー・工
・ド・テラピー(Arch、Int、Phar+5ac
odyn、)、124巻、1〜2ページ(1960年)
]に従って行なった。それぞれ3匹のマウスから成る実
験群に、異なる量の被験化合物を経口投与する0次いで
、被験動物をジュースの装置(Devs equipm
ent)に入れる。この装置内での30分間における赤
外線束の遮光回数を計測する。対照群を用いた場合にお
ける遮光回数に対する偏差の百分比を各群について求め
1次いで、 HD、。値および治療指数を算出する。得
られた結果は、第3表に示すとおりである。
3 27 18.50メプロバ
メート 270 4.1クロ
ルジアゼポクシド 60 1(1,3
この試験は、マウスに適用させたホフマイスター(Ho
ffmeistar)らの方法[アルツナイミッテルホ
ルシュンク(Arzneim、−Forschung)
、19巻、 846〜848ページ(1969年)]に
従って行なった。それぞれ10匹のマウスから成る試験
群に、異なる量の被験化合物を経口投与する。対照群に
は対応ず薬剤担体のみ投与する。30分後に、体重1k
gあたり50■のテトラベナジン[3−イソブチル−9
,10−ジメトキシ−1,2,3,4,6,7−ヘキサ
ヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン]を腹腔内投
与する。 30.60.90、および120分後に、各
群における眼瞼を閉じているマウスの個体数を調べる。
メート 270 4.1クロ
ルジアゼポクシド 60 1(1,3
この試験は、マウスに適用させたホフマイスター(Ho
ffmeistar)らの方法[アルツナイミッテルホ
ルシュンク(Arzneim、−Forschung)
、19巻、 846〜848ページ(1969年)]に
従って行なった。それぞれ10匹のマウスから成る試験
群に、異なる量の被験化合物を経口投与する。対照群に
は対応ず薬剤担体のみ投与する。30分後に、体重1k
gあたり50■のテトラベナジン[3−イソブチル−9
,10−ジメトキシ−1,2,3,4,6,7−ヘキサ
ヒドロベンゾ[a]キノリジン−2−オン]を腹腔内投
与する。 30.60.90、および120分後に、各
群における眼瞼を閉じているマウスの個体数を調べる。
次いで、各群における眼瞼下垂症の発症例の平均値を算
出し、これを、対照群におけるそれに対する偏差(すな
わち阻害作用)を百分比として表わす。得られたデータ
から、新規被験化合物の各々、および、比較のために用
いたアミトリブチリン[塩酸5−(3−ジメチルアミノ
プロピリジン)−10,11−ジヒドロ−3H−ジベン
ゾ[a、d]シクロヘプテン]、およびトラボキソピン
[2−クロロ−12−(5−ジメチルアミノ−2−メチ
ルプロピル)−128−ジベンゾ[degコ[1,3,
6]ジオキサゾシン]についての80.。値および治療
指数を求める。得られた結果は、第4表に示すとおりで
ある。
出し、これを、対照群におけるそれに対する偏差(すな
わち阻害作用)を百分比として表わす。得られたデータ
から、新規被験化合物の各々、および、比較のために用
いたアミトリブチリン[塩酸5−(3−ジメチルアミノ
プロピリジン)−10,11−ジヒドロ−3H−ジベン
ゾ[a、d]シクロヘプテン]、およびトラボキソピン
[2−クロロ−12−(5−ジメチルアミノ−2−メチ
ルプロピル)−128−ジベンゾ[degコ[1,3,
6]ジオキサゾシン]についての80.。値および治療
指数を求める。得られた結果は、第4表に示すとおりで
ある。
第3L艮
化合物(実施例番号) ED、。(■/kg)
治療指数(LD、。/ED、。)4
7.3 98.6アミトリプチリン
12.0 18.7トラボキソピン
テトラベナジンとの有毒相互作用のため測定不能 本発明による化合物の治療指数は、その有効性のために
臨床的実施に広く用いられているアミトリブチリンのそ
れよりも5倍以上高い。
治療指数(LD、。/ED、。)4
7.3 98.6アミトリプチリン
12.0 18.7トラボキソピン
テトラベナジンとの有毒相互作用のため測定不能 本発明による化合物の治療指数は、その有効性のために
臨床的実施に広く用いられているアミトリブチリンのそ
れよりも5倍以上高い。
マウスにおける による の阻この試験は、
エベレット(Everett)[サイエンス(Scie
nce)、124巻、79ページ(1956年)]に従
って実施した0体重1kgあたり20■の量の[1,1
’−(2−ブチニレン)−ジピロリジン]なる振頽誘発
剤を腹膣内投与し、振頼を生起させる。被験化合物は、
振頼誘発剤投与の1時間前に経口投与によって与えてお
き、振頼誘発剤投与の45分後における振頼の発症状況
を判定する。結果は、第5表に示すとおりである。
エベレット(Everett)[サイエンス(Scie
nce)、124巻、79ページ(1956年)]に従
って実施した0体重1kgあたり20■の量の[1,1
’−(2−ブチニレン)−ジピロリジン]なる振頽誘発
剤を腹膣内投与し、振頼を生起させる。被験化合物は、
振頼誘発剤投与の1時間前に経口投与によって与えてお
き、振頼誘発剤投与の45分後における振頼の発症状況
を判定する。結果は、第5表に示すとおりである。
(以下余白)
碧」1艮
化合物(実施例番号) HD、。(■/kg)
治療指数(LD、。/ED、。)2
5.2 134.63
6.4 78.1トリへ
キシフェニジル15,0 24.3トラ
ボキソピン 25.0 10.8
第5表から1本発明による化合物の治療指数は、比較の
ために用いられた公知化合物のそれを遥かに凌ぐとの結
論が得られる。
治療指数(LD、。/ED、。)2
5.2 134.63
6.4 78.1トリへ
キシフェニジル15,0 24.3トラ
ボキソピン 25.0 10.8
第5表から1本発明による化合物の治療指数は、比較の
ために用いられた公知化合物のそれを遥かに凌ぐとの結
論が得られる。
マウスにおける
この試験は、実験用マウスに適合させたパンジンジャ−
(Banzinger)およびヘイン(lane)の方
法[アルシブ・アンチルナショナル・ド・ファルマコジ
ナミー・工・ド・テラピー、167巻、247〜249
ページ(1959年)]に従って実施した。被験動物に
は、被験化合物を経口投与によって与える。投与の1時
間後に、体重1kgあたり125■の量のベンテトラゾ
ール[6,7,8,9−テトラヒドロ−5■−テトラシ
ロアゼピン]を腹腔的投与し、後肢における緊張性伸筋
の強直を記録する。参照用化合物としては、5−エチル
−5−フェニルバルビッル酸(フェノバルビタール)、
3,5.5−トリメチル−オキサゾリジン−2,4−ジ
オン(トリメタジオン)、および。
(Banzinger)およびヘイン(lane)の方
法[アルシブ・アンチルナショナル・ド・ファルマコジ
ナミー・工・ド・テラピー、167巻、247〜249
ページ(1959年)]に従って実施した。被験動物に
は、被験化合物を経口投与によって与える。投与の1時
間後に、体重1kgあたり125■の量のベンテトラゾ
ール[6,7,8,9−テトラヒドロ−5■−テトラシ
ロアゼピン]を腹腔的投与し、後肢における緊張性伸筋
の強直を記録する。参照用化合物としては、5−エチル
−5−フェニルバルビッル酸(フェノバルビタール)、
3,5.5−トリメチル−オキサゾリジン−2,4−ジ
オン(トリメタジオン)、および。
トラボキソビンを用いた。結果は第6表に示すとおりで
ある。
ある。
裏」し艮
化合物(実施例番号) EDs −(■/kg )
治療指数(LD、o/EDso)3
19 26.34 2
5 28.8フエノバルビタール 1
9 8.8トリメタジオン 4
00 5.5トラボキソビン 3
2 8.4第6表から1本発明による
化合物の治療指数は。
治療指数(LD、o/EDso)3
19 26.34 2
5 28.8フエノバルビタール 1
9 8.8トリメタジオン 4
00 5.5トラボキソビン 3
2 8.4第6表から1本発明による
化合物の治療指数は。
比較のために用いられた公知化合物のそれを遥かに凌ぐ
との結論が得られる。
との結論が得られる。
マウスにおける 痛撃活性
この試験は、スウィンヤード(Swinyard)らの
方法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューチックス、106巻、
319〜330ページ(1952年)]に従って実施し
た。この方法は、電流によってマウスに引き起こされる
。1!撃シコツクに対する抑制作用に基づいている。被
験化合物を経口的投与し、1時間後に、角膜電極を用い
て電撃ショックを与える。電撃ショックの周波数は50
ヘルツとし、電流強度は45■A、持続時間は0.4秒
とする。マウス後肢における緊張性伸筋の強直の完全な
抑制を抗痙挙作用の判定基準と見なす、参照用化合物と
しては、トリメタジオン、およびトラボキソピンを用い
た。結果は第7表に示すとおりである。
方法[ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・
エクスペリメンタル・セラピューチックス、106巻、
319〜330ページ(1952年)]に従って実施し
た。この方法は、電流によってマウスに引き起こされる
。1!撃シコツクに対する抑制作用に基づいている。被
験化合物を経口的投与し、1時間後に、角膜電極を用い
て電撃ショックを与える。電撃ショックの周波数は50
ヘルツとし、電流強度は45■A、持続時間は0.4秒
とする。マウス後肢における緊張性伸筋の強直の完全な
抑制を抗痙挙作用の判定基準と見なす、参照用化合物と
しては、トリメタジオン、およびトラボキソピンを用い
た。結果は第7表に示すとおりである。
11人
化合物(実施例番号) HD、。(■/kg)
治療指数(LD、。/ED、、 )フエノバルビタール
24.5 6.8トリメタジオン
490 4.3トラボキソピン
54 5.0第7表から、実施
例4の化合物の治療指数は、参照用化合物のそれよりも
3〜5倍高いとの結論が得られる。
治療指数(LD、。/ED、、 )フエノバルビタール
24.5 6.8トリメタジオン
490 4.3トラボキソピン
54 5.0第7表から、実施
例4の化合物の治療指数は、参照用化合物のそれよりも
3〜5倍高いとの結論が得られる。
ラッ、トにおける 整
マルモ(Marmo)らの方法[アルッナイミッテルホ
ルシュンク、20巻、12ページ(1970年)]に変
更を加え、体重160〜200 gのラットにおけるア
コニチン投与によって生起される不整脈に対する影響に
よって、新規化合物の抗痙串作用を調べた6体重1kg
あたり1.2gのエチルウレタンの腹腔内投与によって
被験動物の麻酔を行なう、アコニチンは1体重1kgあ
たり75Hgの量を静脈注射により投与する。被験化合
物は。
ルシュンク、20巻、12ページ(1970年)]に変
更を加え、体重160〜200 gのラットにおけるア
コニチン投与によって生起される不整脈に対する影響に
よって、新規化合物の抗痙串作用を調べた6体重1kg
あたり1.2gのエチルウレタンの腹腔内投与によって
被験動物の麻酔を行なう、アコニチンは1体重1kgあ
たり75Hgの量を静脈注射により投与する。被験化合
物は。
アコニチン投与の30分前に経口投与しておく、観察さ
れた阻害作用を%を用いて第8表に示す、試験には、リ
ドカイン、およびキニジンを比較のために用いた。
れた阻害作用を%を用いて第8表に示す、試験には、リ
ドカイン、およびキニジンを比較のために用いた。
4 4 、 90.9リドカイン
4 23.4キニジン
4 27.3第8表から、体
重1kgあたり4■の投与量(ED、。値は3.44に
等しい)においては、参照用化合物は30%以下の阻害
作用を有するのに対し、実施例4の化合物は90%の阻
害作用を有するものと思われる。
4 23.4キニジン
4 27.3第8表から、体
重1kgあたり4■の投与量(ED、。値は3.44に
等しい)においては、参照用化合物は30%以下の阻害
作用を有するのに対し、実施例4の化合物は90%の阻
害作用を有するものと思われる。
上記の薬理学的試験の結果から、−数式(1)で示され
る新規化合物、あるいは製薬上許容し得るその酸付加塩
は、主として中枢神経系に対する作用を目的として、ま
た、抗不整脈剤として使用可能であると結論することが
できる。
る新規化合物、あるいは製薬上許容し得るその酸付加塩
は、主として中枢神経系に対する作用を目的として、ま
た、抗不整脈剤として使用可能であると結論することが
できる。
一般式(1)で示される化合物、および製薬上許容し得
るその酸付加塩ば、従来の製薬用担体を用い、かつ、他
の公知の添加物を随意用いることにより、それ自体は公
知の方法にて、薬剤へと変換することができる。経口的
、または非経口的、あるいは1局所的な適用に適した組
成物を調製するのが一般的である。
るその酸付加塩ば、従来の製薬用担体を用い、かつ、他
の公知の添加物を随意用いることにより、それ自体は公
知の方法にて、薬剤へと変換することができる。経口的
、または非経口的、あるいは1局所的な適用に適した組
成物を調製するのが一般的である。
経口投与に適した固形の製剤組成物、例えば1錠剤、カ
プセル、M衣錠、およびその他は、ゼラチン。
プセル、M衣錠、およびその他は、ゼラチン。
ソルビット、ポリビニルピロリドン、およびその他のよ
うな結合剤や、乳糖、庶糖、滅粉、燐酸カルシウム、お
よびその他のような充填剤や、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化珪素、お
よびその他のような潤滑剤や、ラウリル硫酸ナトリウム
、およびその他のような湿潤剤を含有することができる
。
うな結合剤や、乳糖、庶糖、滅粉、燐酸カルシウム、お
よびその他のような充填剤や、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化珪素、お
よびその他のような潤滑剤や、ラウリル硫酸ナトリウム
、およびその他のような湿潤剤を含有することができる
。
経口投与に適した液体の製剤組成物、例えば、溶液、あ
るいは懸濁液は、ソルビット、庶粘液、ゼラチン、カル
ボキシメチルセルロース のような懸濁化剤や,モノオレイン酸ソルビタンのよう
な乳化剤や、油、油性エステル、グリセリン、プロピレ
ングリコール、エタノール、およびその他のような溶剤
や、メチルパラベンのような防腐剤を含有することがで
きる。
るいは懸濁液は、ソルビット、庶粘液、ゼラチン、カル
ボキシメチルセルロース のような懸濁化剤や,モノオレイン酸ソルビタンのよう
な乳化剤や、油、油性エステル、グリセリン、プロピレ
ングリコール、エタノール、およびその他のような溶剤
や、メチルパラベンのような防腐剤を含有することがで
きる。
非経口投与に適した製剤組成物は、−数的には滅菌され
た溶液である。必要に応じ,上記製剤組成物は公知の調
味剤および着色剤を含有してもよい。
た溶液である。必要に応じ,上記製剤組成物は公知の調
味剤および着色剤を含有してもよい。
以下,実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが
、これら実施例は,本発明を制約するものではない。
、これら実施例は,本発明を制約するものではない。
2−クロロ−12)1−ジベンゾ[d,g][1,3.
6]ジオキサゾシン14.9 g (0.06モル)、
1−ブロモ−3−クロロプロパン37.8 g (0.
24モル)、水酸化ナトリウム19.6 g(0.48
モル)、およびメチルエチルケトン180mlの混合液
を還流しつつ,10時間攪拌する.その後,水酸化ナト
リウム19.6 g (0.48モル)を更に加え、還
流しつつ、攪拌を10時間継続する.反応混合液を20
℃に冷却し、攪拌しつつ、砕氷300gを加える.ベン
ゼン100mlを加えて有機相を分離し,真空中で溶媒
を除去する.残渣に真空蒸留を行なうと,0.3mHH
における沸点が165〜171℃の,粘稠性のある黄色
の液体14.3 gが得られる.この液体は,石油エー
テルを用いると固化して粉薬となる。イソプロパツール
に溶解,再結晶を行なうと.融点が105〜108℃の
,白色の生成物12.5g(64.0%)が得られる。
6]ジオキサゾシン14.9 g (0.06モル)、
1−ブロモ−3−クロロプロパン37.8 g (0.
24モル)、水酸化ナトリウム19.6 g(0.48
モル)、およびメチルエチルケトン180mlの混合液
を還流しつつ,10時間攪拌する.その後,水酸化ナト
リウム19.6 g (0.48モル)を更に加え、還
流しつつ、攪拌を10時間継続する.反応混合液を20
℃に冷却し、攪拌しつつ、砕氷300gを加える.ベン
ゼン100mlを加えて有機相を分離し,真空中で溶媒
を除去する.残渣に真空蒸留を行なうと,0.3mHH
における沸点が165〜171℃の,粘稠性のある黄色
の液体14.3 gが得られる.この液体は,石油エー
テルを用いると固化して粉薬となる。イソプロパツール
に溶解,再結晶を行なうと.融点が105〜108℃の
,白色の生成物12.5g(64.0%)が得られる。
C1,)I,、Cl,NO,(分子量324.209)
の分析:計算値: C 59.28% 8 4.66%
C1 21.87% N 4.32%実測値: C
59.08% H 4.93% C1 21.78%
N 4.30%プロピル−12H−ジベンゾ[d g]
[1 3,6]ジオキサゾシ之 実施例1の方法で調製した2−クロロ−12−(5−ク
ロロプロピル)−128−ジベンゾ[d、g][1、3
、6]ジオキサゾシン32.4 g (0,10モル)
、イソプロピルアミン11.8g(0,20モル)、ヨ
ウ化ナトリウム7.5g、およびメチルエチルケトン2
00m1の混合液を還流しつつ、20時間攪拌する。そ
の後、真空中で溶媒を除去し、残渣にベンゼン100m
1を加え、得られた混合液を水を用いて洗浄する。その
後、ブドウ酸37.5 g (0,25モル)、および
水150m1を有機相に加え、反応混合液を30分攪拌
する。水相を分離し、塩化メチレン150纏lをこれに
加え、アンモニア水を用いてpH10に調製する。
の分析:計算値: C 59.28% 8 4.66%
C1 21.87% N 4.32%実測値: C
59.08% H 4.93% C1 21.78%
N 4.30%プロピル−12H−ジベンゾ[d g]
[1 3,6]ジオキサゾシ之 実施例1の方法で調製した2−クロロ−12−(5−ク
ロロプロピル)−128−ジベンゾ[d、g][1、3
、6]ジオキサゾシン32.4 g (0,10モル)
、イソプロピルアミン11.8g(0,20モル)、ヨ
ウ化ナトリウム7.5g、およびメチルエチルケトン2
00m1の混合液を還流しつつ、20時間攪拌する。そ
の後、真空中で溶媒を除去し、残渣にベンゼン100m
1を加え、得られた混合液を水を用いて洗浄する。その
後、ブドウ酸37.5 g (0,25モル)、および
水150m1を有機相に加え、反応混合液を30分攪拌
する。水相を分離し、塩化メチレン150纏lをこれに
加え、アンモニア水を用いてpH10に調製する。
有機相を分離し、溶媒を除去する。残渣をイソプロパツ
ール100+slに溶解し、イソプロパツール60+s
lに溶かしたマレイン酸9.5 g (0,082モル
)の溶液をこれに加える。沈殿した白色の生成物を濾取
し、乾燥させ、イソプロパツールを用いて再結晶を行な
うと、表記の生成物32.4 g (70,0%)が得
られる。融点は、126〜129℃である。
ール100+slに溶解し、イソプロパツール60+s
lに溶かしたマレイン酸9.5 g (0,082モル
)の溶液をこれに加える。沈殿した白色の生成物を濾取
し、乾燥させ、イソプロパツールを用いて再結晶を行な
うと、表記の生成物32.4 g (70,0%)が得
られる。融点は、126〜129℃である。
C,、H,、CIN、 0. (分子量462.899
)の分析:計算値: C59,68% H5,88%
C17,66% N 6.05%実測値: C59,8
6% H6,21% C17,59% N 5.89%
(A)乾燥ベンゼン1ocalに溶かした2−クロロ−
12−(5−ジメチルアミノ−2−メチルプロピル)−
128−ジベンゾ[d、g][1、3、6]ジオキサゾ
シン96.3 g(0,277モル)の溶液を加熱して
沸騰させ、ベンゼン90m1に溶かしたクロロ蟻酸エチ
ル90.3 g(0,832モル)の溶液を20分かけ
てこれに加える。
)の分析:計算値: C59,68% H5,88%
C17,66% N 6.05%実測値: C59,8
6% H6,21% C17,59% N 5.89%
(A)乾燥ベンゼン1ocalに溶かした2−クロロ−
12−(5−ジメチルアミノ−2−メチルプロピル)−
128−ジベンゾ[d、g][1、3、6]ジオキサゾ
シン96.3 g(0,277モル)の溶液を加熱して
沸騰させ、ベンゼン90m1に溶かしたクロロ蟻酸エチ
ル90.3 g(0,832モル)の溶液を20分かけ
てこれに加える。
反応液を4時間還流し、20℃に冷却、水120m1を
用いて洗浄する。有機相を分離し、ブドウ酸の5%水溶
液120+slによる洗浄を2回繰返す。無水硫酸マグ
ネシウムを用いてベンゼン溶液を完全に脱水し、真空中
で溶媒を除去し、残渣をエタノールを用いて再結晶させ
る。更にインプロパツールを用いる再結晶により、2−
クロロ−12−[N−(エトキシカルボニル)−N−メ
チルアミノ−2−メチルプロピルコー121トジベンゾ
[d、glEl、3.6]ジオキサゾシン99.8 g
(89%)が得られる。融点は94〜96℃である。
用いて洗浄する。有機相を分離し、ブドウ酸の5%水溶
液120+slによる洗浄を2回繰返す。無水硫酸マグ
ネシウムを用いてベンゼン溶液を完全に脱水し、真空中
で溶媒を除去し、残渣をエタノールを用いて再結晶させ
る。更にインプロパツールを用いる再結晶により、2−
クロロ−12−[N−(エトキシカルボニル)−N−メ
チルアミノ−2−メチルプロピルコー121トジベンゾ
[d、glEl、3.6]ジオキサゾシン99.8 g
(89%)が得られる。融点は94〜96℃である。
CztH*5CIN、04(分子量404.895)の
分析:計算値: C62,30% 86.22% C1
8,76% N 6.92%実測値: C62,10%
H6,72% C18,86% N 7.00%(B
)上記(A)の方法により調製された化合物60.0g
(0,148モル)、水酸化カリウム49.7 g
(0,88モル)、および濃度96%のエタノール14
0m1の混合液を、攪拌器および還流冷却器を備えたフ
ラスコ中で20時間沸騰させる。真空中で溶媒を除去し
、残渣をベンゼン150璽lと水300腸lの混合液中
で攪拌する。水相を分離して、これにベンゼン150m
1を加え、アンモニア水を用いてpH1Oに調整する。
分析:計算値: C62,30% 86.22% C1
8,76% N 6.92%実測値: C62,10%
H6,72% C18,86% N 7.00%(B
)上記(A)の方法により調製された化合物60.0g
(0,148モル)、水酸化カリウム49.7 g
(0,88モル)、および濃度96%のエタノール14
0m1の混合液を、攪拌器および還流冷却器を備えたフ
ラスコ中で20時間沸騰させる。真空中で溶媒を除去し
、残渣をベンゼン150璽lと水300腸lの混合液中
で攪拌する。水相を分離して、これにベンゼン150m
1を加え、アンモニア水を用いてpH1Oに調整する。
有機相を分離し、溶媒を除去する。残渣をイソプロパツ
ール11110mlに溶解させ、インプロパツールに乾
性塩化水素ガスを溶かした溶液を用いてこの溶液のpH
&pH2に調整する。沈殿した生成物を濾過し、乾燥さ
せる。イソプロパツールを用いた再結晶により1表記の
生成物46.0 g (86%)を得る。融点は147
〜149℃である。
ール11110mlに溶解させ、インプロパツールに乾
性塩化水素ガスを溶かした溶液を用いてこの溶液のpH
&pH2に調整する。沈殿した生成物を濾過し、乾燥さ
せる。イソプロパツールを用いた再結晶により1表記の
生成物46.0 g (86%)を得る。融点は147
〜149℃である。
C1@ H2□C1□N、0□(分子量369.292
)の分析:計算値: C5g、54% H6,01%
C119,20% N 7.59%実測値: C58,
81% H6,18% C119,25% N 7.5
2%出発物質として、2−クロロ−12−(5−メチル
アミノプロピル)−12H−ジベンゾ[d、g][1、
3、6]ジオキサゾシン60 g (0,18モル)を
用いること以外は、実施例3の(A)と実質的に同様な
操作を行なう、このようにして得られたN−(エトキシ
カルボニル)誘導体に、分離を行なうことなく、実施例
3の(B)に記載の加水分解を施す0表記の化合物に対
応する生成遊離塩基を。
)の分析:計算値: C5g、54% H6,01%
C119,20% N 7.59%実測値: C58,
81% H6,18% C119,25% N 7.5
2%出発物質として、2−クロロ−12−(5−メチル
アミノプロピル)−12H−ジベンゾ[d、g][1、
3、6]ジオキサゾシン60 g (0,18モル)を
用いること以外は、実施例3の(A)と実質的に同様な
操作を行なう、このようにして得られたN−(エトキシ
カルボニル)誘導体に、分離を行なうことなく、実施例
3の(B)に記載の加水分解を施す0表記の化合物に対
応する生成遊離塩基を。
イソプロパツールに溶かしたマレイン酸を用いて塩に変
化させる。イソプロパツールを用いた再結晶により1表
記の生成物43.8 g (76,4%)を得る。融点
は157〜160℃である。
化させる。イソプロパツールを用いた再結晶により1表
記の生成物43.8 g (76,4%)を得る。融点
は157〜160℃である。
Cl2H2,CIN、0. (分子量434.845)
の分析:計算値: C58,00% H5,33% C
18,15% N 6.44%実測値: C57,89
% H5,62% C18,18% N 6.35%ネ
ーエ キセリイ ツツア 冴 ネーエ ヘゲデュシ 6 ユ ヤーリイ 釘
の分析:計算値: C58,00% H5,33% C
18,15% N 6.44%実測値: C57,89
% H5,62% C18,18% N 6.35%ネ
ーエ キセリイ ツツア 冴 ネーエ ヘゲデュシ 6 ユ ヤーリイ 釘
Claims (12)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は、水素または炭素数1〜4のアルキル
基を、R_2は、炭素数1〜4のアルキル基をそれぞれ
意味し、nは、0または1である。) で示される化合物、および無機酸または有機酸により生
成される製薬上許容し得るその酸付加塩。 - (2)R_1が、水素またはメチル基であり、R_2が
、イソプロピル基またはメチル基であり、かつ、nが1
である請求項(1)に記載の化合物、および製薬上許容
し得るその酸付加塩。 - (3)2−クロロ−12−(3−イソプロピルアミノプ
ロピル)−12H−ジベンゾ[d、g][1、3、6]
ジオキサゾシン、および製薬上許容し得るその酸付加塩
。 - (4)2−クロロ−12−(3−メチルアミノ−2−メ
チルプロピル)−12H−ジベンゾ[d、g][1、3
、6]ジオキサゾシン、および製薬上許容し得るその酸
付加塩。 - (5)2−クロロ−12−(3−メチルアミノプロピル
)−12H−ジベンゾ[d、g][1、3、6]ジオキ
サゾシン、および製薬上許容し得るその酸付加塩。 - (6)本明細書に記載されたものと実質的に同一の化合
物を主成分とする請求項(1)記載の化合物。 - (7) 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は、水素または炭素数1〜4のアルキル
基を、R_2は、炭素数1〜4のアルキル基をそれぞれ
意味し、nは、0または1である。) で示される化合物、および無機酸または有機酸により生
成される製薬上許容し得るその酸付加塩の製造方法にお
いて、 (a)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、R_1は、水素または炭素数1〜4のアルキル
基を、Halは、ハロゲンをそれぞれ意味し、nは0ま
たは1である。) で示される化合物を、一般式 H_2N−R_2(V) (式中、R_2は、炭素数1〜4のアルキル基を意味す
る。) と反応させるか、あるいは、 (b)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R_1、R_2、およびnは、上記と同じで、
R_3は、炭素数1〜4のアルキル基を意味する。)で
示される化合物を、一般式 C1−COOA(VII) (式中、Aは、炭素数1〜4のアルキル基、またはアル
キル部分の炭素数が1〜4のアラルキル基を意味する。 ) で示されるクロロ蟻酸エステルと反応させ、このように
して得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII) (式中、R_1、R_2、n、およびAは上記と同じと
する。) で示されるウレタンを加水分解し、かつ、必要に応じ、
(a)または(b)によって得られた化合物に有機酸ま
たは無機酸を加えて、製薬上許容し得る酸付加塩に変換
する段階、あるいは、このような酸付加塩を上記の化合
物の遊離塩基へと変換する段階を含むことを特徴とする
、一般式( I )で示される化合物、および無機酸また
は有機酸により生成されるその酸付加塩の製造方法。 - (8)本明細書の実施例において示された方法と実質的
に同一である請求項(7)記載の製造方法。 - (9)請求項(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合
物と、製薬用担体あるいは賦形剤とからなる薬剤。 - (10)請求項(3)乃至(5)のいずれかに記載の化
合物からなる請求項(9)記載の薬剤。 - (11)請求項(1)乃至(6)のいずれかに記載の化
合物を、中枢神経系作用薬として使用する方法。 - (12)請求項(1)乃至(6)のいずれかに記載の化
合物に、製薬用担体あるいは賦形剤を混和する段階と、
得られた混合物を、公知の方法を用いて薬剤に変換する
段階からなることを特徴とする、主として中枢神経系に
作用する薬剤の製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU876170A HU201318B (en) | 1987-12-31 | 1987-12-31 | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
HU2251-6170/87 | 1987-12-31 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63329542A Pending JPH01213273A (ja) | 1987-12-31 | 1988-12-28 | ジオキサゾシン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する組成物を主成分とする中枢神経系作用薬 |
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Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPH01213273A (ja) |
KR (1) | KR890009896A (ja) |
CN (1) | CN1034926A (ja) |
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BE (1) | BE1002696A3 (ja) |
CH (1) | CH677669A5 (ja) |
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DE (1) | DE3844394A1 (ja) |
DK (1) | DK733688A (ja) |
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FI (1) | FI886065A (ja) |
FR (1) | FR2625503A1 (ja) |
GB (1) | GB2213480B (ja) |
GR (1) | GR1000098B (ja) |
HU (1) | HU201318B (ja) |
IT (1) | IT1227920B (ja) |
NL (1) | NL8803218A (ja) |
PL (1) | PL154357B1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
DE69002217T2 (de) * | 1989-10-20 | 1993-10-21 | Akzo Nv | Dibenzodioxazecin- und Dibenzodioxaazacycloundecin-Derivate. |
DE69622415T2 (de) * | 1995-09-19 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocin Derivate |
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---|---|---|---|---|
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US3258459A (en) * | 1962-08-30 | 1966-06-28 | Squibb & Sons Inc | Method for the preparation of n-monosubstituted-secondary aminoalkyl derivatives of polycyclic compounds |
US3803143A (en) * | 1969-09-08 | 1974-04-09 | Eisai Co Ltd | 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines |
GB1464431A (en) * | 1974-03-25 | 1977-02-16 | Roche Products Ltd | Indolobenzazepine derivatives and a process for the manufacture thereof |
HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
-
1987
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-
1988
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