CS272247B2

CS272247B2 - Method of dioxazocine's derivatives production

Info

Publication number: CS272247B2
Application number: CS889102A
Authority: CS
Inventors: Laszlo Dr Rozsa; Lujza Dr Petocz; Eniko Dr Szirt; Marton Dr Fekete; Maria Szecsey; Gabor Gigler; Istvan Gacsalyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1987-12-31
Filing date: 1988-12-30
Publication date: 1991-01-15
Also published as: PL154357B1; BE1002696A3; CS910288A2; AU2763788A; FI886065A7; JPH01213273A; DK733688D0; GB2213480A; HU201318B; ES2010855A6; SE8804696D0; NL8803218A; PL276891A1; YU240088A; GB8830416D0; AU610678B2; GR1000098B; DE3844394A1; SE8804696L; GB2213480B

Description

Způsob výroby nových derivátů dioxazocinu (57) Způsob výroby nových derivátů dioxazocinu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rp znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami spočívá v tom, Že ae sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R,, Rp mají výše uvedený význam a R, znamená ^alkyloýou skupinu 8 1 až 4 ^atomy uhlíku, nechá reagovat s chloromravenčanem obecného vzorce VII, ve kterém A znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a vzniklý urethan obecného vzorce VIII, ve kterém R., R_? a A mají výše uvedený význam, se nydrolyzuje, načež ee vzniklá sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede v adiční sůl s farmaceutický vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo se adiční sůl s kyselinou přemění ve volnou bázi obecného vzorce I, Sloučeniny obécného vzoroe I mají cenné účinky na centrální nervovou soustavu.

ti) (VI) (vin

Cl

OH..

°·Λ

Ηχ - CH - 0H₂

N - IU (VIII)

C00A

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů dioxazocinu a prostředků, které je obsahují. Nové deriváty dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinu lze znázornit obecným vzorcem I

ve kterém

R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Jestliže R^ znamená alkylovou skupinu, mohou sloučeniny podle vynálezu být v podobě optických isomerů.

Vynález zahrnuje též způsob výroby adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné účinky na centrální nervovou soustavu.

V britském patentovém spise č. 2,001.980 se popisují analogické deriváty 12-(dialkylaminoalkyl)-dioxazocinu obecného vzorce VI

(VI),

N ve kterém ani R₂ ani R-j neznamenají vodík.

Tyto sloučeniny jsou účinnými lokálními anestetiky a lze jich použít pro léčení Parkinsonova syndromu.

V popisné Části předkládané přihlášky a v definici předmětu vynálezu této přihlášky se výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku rozumějí alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek. butylová, terc.butylová a isobutylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční aole s farmaceuticky vhodnými kyselinami se podle vynálezu připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce VI

(VI), ve kterém

Rp Rg mají výše uvedený význam a

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat a chloromravenčanem obecného vzorce VII

Cl - COOA (VII), ve kterém

A znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, načež se takto získaný urethan obecného vzoroe VIII

COOA (VIII),

Γ aa ve kterém

R^, Rg a A mají výše uvedený význam, hydrolyzuje a vzniklá sloučenina obecného vzorce I ae popřípadě převede ve svou adiční sůl s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou nebo se takováto sůl převede ve volnou bázi obecného vzorce I.

Při postupu způsobu podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce VT nechají reagovat s chloromravenčanem obecného vzorce VII v apolárním organickém rozpouštědle, jako je například benzen nebo toluen, obvykle při teplotě v rozmezí 70 až 140 °C, výhodně mezi 70 a 90 °C. Takto vzniklý urethan obecného vzorce VIII se hydrolyzuje ve směsi vody a zpravidla alkanolu, jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, vhodně při teplotě v rozmezí 60 až 100 °C, výhodně mezi 75 a 85 °C, Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit postupem popsaným v maďarském patentovém spise

6. 174.126.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno přeměnit v adiční sloučeniny s kyselinami reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina propionová atd. Z takovéto adiční sole s kyselinou je možno uvolnit volnou zásadu použitím vhodné alkálie.

Jak je patrné z výsledků dále uvedených testů, mají sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické účinky, zejména uklidňující, bolesti zmírňující, antiepileptické, antidepresivní, antiparkinaonické, antikonvulzívní, antiarytmické a narkózu potenciující účinky.

Akutní toxicita na bílé myši

Akutní toxicita sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu se zkouší na bílých myších obého pohlaví kmene CTTP, ve skupinách po 10 myších o hmotnosti v rozmezí 18 až 22 g. Testované sloučeniny se aplikují orálně v dávce 20 ml. kg^·, Po aplikaci testovaných sloučenin se myši umístí do klecí z plastické hmoty se stelivem, kde se pozorují při teplotě místnosti 7 dní. Zvířata mají k disposici pitnou vodu a standardní myší potravu, které požívají podle libosti. Hodnoty LD^q se stanoví metodou litchfielda a tfilcoxona (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, atr. 99 /1949/). Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Sloučenina z příkladu č v mg. kg'

500

720

Potenciace narkózy (spánek myší vyvolaný hexůbarbitálem)

Skupinám sestávajícím vždy ze 6 myší se perorálně aplikuje testovaná sloučenina.

Po 1 hodině se intravenózně injikuje hexobarbitál f5-(l-cyklohexenyl)-l,5-dimethylbarbiturová kyselina^ v dávce 40 mg.kg~\ Kontrolní skupina obdrží pouze hexobarbitál k vyvolání spánku. Zaznamenává se trvání spánku. Jestliže doba trvání spánku zvířete přesahuje 2,5krát průměrnou dobu trvání spánku kontrolní skupiny, považuje se to za pozitivní reakci. Z ůdajů týkajících se zvířat projevujících pozitivní reakci se vypočte hodnota ED^q. Z hodnot LD^q a ED^q ^{se ur}čí pro každou z testovaných sloučenin therapeutioký index. Jako srovnávacích látek se při testu použije meprobamátu £2-methyl-2-propylpropandiol-l,3-dikarbamát], ohlordiazepoxidu £7-ohlor-2-methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid] a traboxopinu £2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo£d,g]£l,3,6]dioxazocin], Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

Sloučenina z	příkladu č.	ED₅₀ v mg. kg“¹	therapeutioký index (ID_5O/ED _5θ)
	1	2,4	208
meprobamát		260,0
(ld₅₀ - 1100	mg.kg )	4,2

chlordiazepoxid

(LD^q 620 mg.kg“¹)	10,0	62,0
traboxopin ,
(LD₅₀ = 270 mg,kg“¹)	25,0	10,8

Z údajů uvedených v tabulce II je patrné, že therapeutioký index sloučeniny připravené v příkladu 1 je několikanásobně vyšší než therapeutioký index známých referenčních sloučenin,

Inhibice motility

Testy se prováděj! metodou Borsyho a spolupracovníků (Arch. Int. Pharmacolyn.,

124, str, 1-2 /1960/). Skupinám sestávajícím vždy ze 3 myší se perorálně aplikují testované sloučeniny v různých dávkách. Pak se pokusná zvířata umístí do Dewsových klecí, v nichž se stanoví počet přerušení infračerveného paprsku během 30 minut. Pro každou skupinu zvířat se určí procentová odchylka od počtu přerušení, ke kterému dojde u kontrolní skupiny zvířat, načež se z těchto údajů vypočtou hodnoty ΕΏ^θ a hodnoty therapeutických indexů. Získané výsledky jBOu uvedeny v tabulce III.

Tabulka III

Sloučenina z příkladu č.	^ED50 (mg.kg¹)	therapeutioký index (id₅₀ / ed₅₀)
1	27	18,50
meprobamát	270	4,1
chlordiazepoxid	60	10,3
traboxopin	25	10,8

Antagonismus vůči ptoze u myši vyvolané tetrabenazinem

Testy se provádějí metodou Hoffmeistera a spolupracovníků, upravenou pro použití na myších (Arzneim,-Porschung, 19, str 846 až 858 /1969/). Skupinám sestávajícím vždy z ÍO myší se aplikují perorálně různé dávky testovaných sloučenin. Kontrolní skupina pokusných zvířat obdrží pouze příslušný nosič. Po 30 minutách se intraperito^sálně aplikuje tetrabenazin [3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydrobenzofajchinolizin-2-on] v dávce 50 mg. kg^-'*'. Po 30, 60, 90 a 120 minutách se u každé skupiny stanoví počet zvířat majících zavřené oční víčko. Pak se u každé skupiny vypočte střední hodnota ptózy a odchylka od střední hodnoty ptózy u kontrolních zvířat se vyjádří v procentech. Ze získaných údajů se pro každou novou testovanou sloučeninu 3tanoví hodnota ED^₀ a hodnota therapeutického indexu, jakož i pro amitryptilin £5-(3-dimethyl~ aminopropylidin)-10,ll-dihydro-5H-dibenzoQa,djcyklohepten-hydrochloridj a traboxopir. []2-chlor-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo(Jd,gJ[J 1,3,6 dioxazocin], použité jako srovnávací látky. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.

Tabulka IV

Sloučenina z	příkladu č.	^ED50 (mg.kg“¹)	therapeutický index (ID₅„ / BD_SO)
	2	7,3	98,6
amitryptilin		12,0	18,7

traboxopin nelze stanovit, společný toxický účinek s tetrabenazinem

Therapeutický index sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je více než pětinásobně vyšší než therapeutický index amitryptilinu běžně používaného s dobrými výsledky v klinické praxi.

Inhibice třesu u myší vyvolaného tremorinem

Testy se provádějí metodou Everetta (Science, 124, str, 79 /1956/), Třes se vyvolá tremorinem [l»l^,-(2-butinylen)dipyrrolidin] aplikovaným intraperitoneálně v dávce 20 mg.kg“¹. 2koumané sloučeniny se podávají zvířatům perorálně hodinu před aplikací tremorinu a vznik třesu se hodnotí 45 minut po aplikaci tremorinu. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Sloučenina z příkladu 5» ^ED50 . (mg.kg“^J') therapeutický index (ld₅₀ / ed₅₀) trihexyfenidyl traboxopin

6,4

15,0

25,0

78,1

24,3

10,8

Z tabulky V je patrné, že therapeutický index sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu značně převyšuje therapeutický index známých sloučenin použitých pro srovnání.

Spasmolytický účinek na myši

Testy se provádějí metodou Banzigera a Haneho upravenou pro použití na bílých myších (Arch. Int. Pharmacolyn,, 167, str. 245 až 249 /1959/). Pokusným zvířatům se perorálně podají testované sloučeniny. Hodinu po podání testovaných sloučenin se peritoneálně aplikuje pentetrazol (6,7,8,9-tetrahydro~5H-tetrazoloazepin) v dávce 125 mg.kg“¹. Zaznamenávají se tonické křeče natahovače zadních končetin. Jako srovnávacích látek se použije fenobarhitalu (kyselina 5-ethyl-5-fenylbarbiturová), trimetadionu (3,5,5-trimethyoxazolidin-2,4-dion) a traboxopinu. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.

Tabulka VI

Sloučenina z příkladu o

ED50 (mg.kg“¹) therapeutický index (ld₅₀ / ed₅₀)

1	19	26,3
2	25	28,8
fenobarbital	19	8,8
trimetadion	400	5,5
traboxopin	32	8,4

Z tabulky VI je zřejmé, že therapeutický index sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu značně převyšuje therapeutický index známých sloučenin použitých pro srovnání.

Antikonvulzívní účinek na myši

Testy se provádějí metodou Swinyarda a spolupracovníků (I, Pharmacol. Exp. Ther,, 106, str, 319 až 330, /1952/), při níž se inhibuje elektrický šok u myši, vyvolaný elektrickým proudem. Testované sloučeniny se podávají perorálně. Hodinu po jejich podání se vyvolají elektrošoky použitím korneálních elektrod. Frekvence elektrošoků je 50 Hz, proudová intenzita je 45 mA a trvání šoku 0,4 sekundy. Plná inhibice tonické křeče natahovače na zadních končetinách je kritériem antikonvulzívní účinnosti. Jako srovnávacích sloučenin se použije fenobarbitalu, trimetadonu a traboxopinu. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce VII.

Tabulka VII

Sloučenina z příkladu č.	^bd5O (mg.kg“¹)	therapeutický index (ld₅₀ / ed₅₀)
2	40	19
fenobarbita1	24,5	6,8
trimetadion	490	4,3
traboxopin	54	5,0

Z tabulky VII je zřejmé, že therapeutický index sloučeniny z příkladu 2 je přibližně 3 až 5násobně vyšší než therapeutický index srovnávaných sloučenin.

Antiarytmická účinnost na krysách

Antiarytmická účinnost nových sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu se posuzuje podle ovlivnění antiarytmie, vyvolané aconitinem u krys o hmotnosti 160 až 200 g, podle upravené methody Marmoa a spolupracovníků (Arzneim.-Forsch., 20, str. 12 /1970/). Zvířata se anestetizují intraperitoneální aplikací 1,2 g.kg“¹ ethylurethanu, Aoonitin se aplikuje intravenózně v dávce 75 /-ug.kg“¹. Testované sloučeniny se podávají percrálně 30 minut před aplikací aconitinu. Pozorovaná inhibice je uvedena v tabulce VIII v procentech. Při testu se pro srovnání použije lidokainu a chinidinu.

Tabulka VIII

Sloučenina z příkladu č. dávka inhibice (mg.kg“¹) (v procentech)

4 90,9 lidokain 4 23,4 chinidin 4 27,3

Z tabulky VIII je zřejmé, že sloučenina z příkladu 2 má inhibiční účinek 90 % v dávce 4 mg.kg“¹ (její hodnota Εϋ^θ je 3,44), zatímco srovnávané sloučeniny mají inhibiční účinek nižší než 30 %.

Z výše uvedených výsledků farmakologických testů je patrné, že nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky vhodných adičních solí s kyselinami lze použít především pro ovlivnění centrální nervové soustavy a jako arytmických prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami je možno známými postupy přeměnit ve farmaceutické prostředky za použití běžných nosičů a popřípadě jiných známých přísad. Obvykle se připraví prostředky vhodné pro orální, parenterální nebo topickou aplikaci.

Tuhé farmaceutické prostředky vhodné pro orální aplikaci, jako jsou tablety, tobolky, dražé atd,, mohou obsahovat pojivá, jako je želatina, sorbit, polyvinylpyrrolidon, atd,, plniva, jako laktóza, saeharóza, škrob, fosforečnan vápenatý, atd., tabletizační činidla, jako je stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, oxid křemičitý, atd., smáčedla, jako natriutoaurylsulfát, atd.

Kapalné farmaceutické prostředky vhodné pro orální aplikaci, například roztoky nebo suspenze, mohou obsahovat suspenzní činidla, jako je sorbit, roztok sacharozy, Želatina, karboxymethylcelulóza, atd., emulgační činidla, jako je monooleát sorbitanu, rozpouštědla, jako jsou oleje, olejovité estery, glycerin, propylenglykol, ethanol, atd., konzervační činidla, jako je methylparaben.

Farmaceutické prostředky vhodné pro parenterální aplikaci jsou obecně sterilní roz toky.

Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou popřípadě též obsahovat známé chuťové přísady a barvítka.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.

Příklad 1

Hydrochlorid 2-chloro-12-(3-methylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinu

A)

Roztok 96,3 g (0,277 molu) 2-chloro-12-(3-dimethylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo£d,g][1,3,6]dioxazocinu ve 100 ml bezvodého benzenu se zahřeje na teplotu varu a během 20 minut se k němu přidá roztok 90,3 g (0,832 molu) esteru kyseliny chloromravenčí v 90 ml benzenu. Reakční směs se pak zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu 20 °C a promyje 120 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje dvakrát vždy 120 ml 5%ního vodného roztoku kyseliny vinné. Benzenový roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu, Překrystalováním z isopropanolu se získá

99,8 g (výtěžek 89 %) 2-ohloro-12-[N-(ethoxykarbonyl)-N-methylamino-2-methylpropyl]-12H-dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocinu o teplotě tání 94 až 96 °C,

Analýza pro Cg^Hg^ClNgO^ (molekulová hmotnost: 404,895):

vypočteno: C 62,30 H 6,22 01 8,76 N 6,92 % nalezeno: C 62,10 H 6,72 Cl 8,86 N 7,00 %

B)

Směs sestávající z 60,0 g (0,148 molu) sloučeniny připravené postupem podle odstavce A) tohoto příkladu, 49,7 g (0,88 molu) hydroxidu draselného a 140 ml 96%ního ethanolu se zahřívá k varu 20 hodin v baňce opatřené míchadlem a zpětným chladičem.

Pak se roZDOuštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se míchá ve směsi 150 ml benzenu se 300 ml vody. Vodná fáze se oddělí, přidá se k ní 150 ml benzenu a pH se upraví vodným amoniakem na hodnotu 10. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se oddestiluje, Zbytek se rozpustí ve 180 ml isopropanolu a pH roztoku se upraví na hodnotu 2 přidáním roztoku bezvodého plynného chlorovodíku v isopropanolu. Vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší. Překrystalováním z isopropanolu se získá 46,0 g (výtěžek 86 %) v 2áhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 147 aŽ 149 °0.

Analýza pro C^gHggClgHgOg Molekulová hmotnost: 369,292):

vypočteno: C 58,54 H 6,01 Cl 19,20 N 7,59 % nalezeno: C 58,81 H 6,18 Cl 19,25 N 7,52 %

Příklad 2

Maleát 2-chloro-12-(3-methylaminopropyl)-12H-dibenzo£d,g]£l,3,6]dioxazocinu

Postupuje se stejně jako v části A) příkladu 1 vyjma toho, že se jako výchozí slou ceniny použije 60,0 g (0,18 molu) 2-chloro-12-(3-dimethylaminopropyl)-12H-dibenzo£d,g]£l,3,6]dioxazocinu, Takto vzniklý N-(ethoxykarbonylový) derivát se bez izolování podrobí hydrolýze popsané v části B) příkladu 1. Získaná volná báze v záhlaví uvedené sloučeniny se přemění v bů! použitím kyseliny maleinové v isopropanolu, Překrystalováním z isopropanolu se získá 43,8 g (výtěžek 76,4 %) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání 157 až ISO °C.

Analýza pro ^C2i^23^C1^2°6 (molekulová hmotnost: 434,845):

vypočteno: C 58,00 H 5,33 Cl 8,15 N 6,44 % nalezeno: C 57,89 H 5,62 Cl 8,18 N 6,35 %

PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims

1.

Způsob výroby nových derivátů dioxazocinu obecného vzorce I ve kterém

R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, (VI), vyznačující ae tím, že se sloučenina obecného vzorce VI ve kterém

Rp Rg výše uvedený význam a

R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s chloromravenČanem obecného vzorce VII

Cl - COOA ve kterém

A znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a vzniklý urethan obecného vzorce VIII (VII), (VIII),

B, - CH - CH₃. ' - N » R.

2.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije příslušně substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců VI a VII za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R·^ znamená vodík nebo methylovou skupinu, Rg znamená isopropylovou nebo methylovou skupinu a n znamená 1, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede ve svou adiční sůl s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou,

² I ²COOA

kterém Rp R₂ a A mají výše uvedený význam

se hydrolyzuje, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede v adiční sůl s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou nebo se adiční sůl s kyselinou přemění ve volnou bázi obecného vzorce I.

«

3.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije příslušně substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců VI a VII za vzniku 2-chloro-12-(3-isopropylaminopropyl)-12H-dibenzo£d,g][l,3,6]di.oxazocinu, který se pak popřípadě převede ve svou adiční sůl 3 farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou.

4.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije příslušně substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců VI a VII za vzniku 2-chloro-12-(3-methylamino-2-methylpropyl)-12H-dibenzo£d,g][l,3,6]dioxazocinu, který se pak popřípadě převede ve svou adiční sůl s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou,

5.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije příslušně substituovaných výchozích sloučenin obecných vzorců VI a VII za vzniku 2-chloro-12-(3-methylaminopropyl)-12H-dibenzo£d,g]£l,3,6]dioxazocinu, který se pak popřípadě převede ve svou adicní sůl s farmaceuticky vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou.