MXPA03011929A - Compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia. - Google Patents
Compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia.Info
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Abstract
La invencion se refiere nuevos compuestos de la formula I que son inhibidores efectivos de fosfodiesterasa, sus sales farmaceuticamente aceptables o sus isomeros de configuracion; esta invencion provee tambien un metodo para preparar los compuestos de esta formula y nuevos intermediarios que estan implicados en las rutas de sintesis de los compuestos de esta formula; los compuestos de esta formula de acuerdo con la presente invencion son eficaces en el tratamiento de enfermedades de impotencia, especialmente en el tratamiento de la disfuncion erectil masculina; tiene tambien caracteristicas tales como duracion mas prolongada del efecto y menor toxicidad.
Description
COMPUESTOS NOVEDOSOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA IMPOTENCIA
CAMPO TECNICO
Esta invención describe compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia. En particular, la presente invención describe compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia, su método de preparación y su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sildenafil es un inhibidor selectivo de fosfod ¡esta rasa cuyo nombre químico es 1-[[4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fen¡lsulfonil]]-4-metilpiperazina. Este compuesto y su método de preparación así como su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, se describen en CN1 124926A; CN1124926A describe el uso de este compuesto en la preparación de medicinas para el tratamiento de la disfunción eréctil de animales macho. CN1 168376A describe un nuevo método para preparar sildenafil. CN1246478A describe otro método para preparar sildenafil. Aunque sildenafil es muy efectivo en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, la toxicidad y efectos secundarios del compuesto son altos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención proporciona un inhibidor selectivo novedoso de fosfodiesterasa, es decir, el compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables o sus estereoisómeros. Tal compuesto tiene la estructura de formula (I):
en donde Ri y R2 pueden ser los mismos o diferentes, e independientemente son alquilo C -6, y preferiblemente metilo, más preferiblemente, R y R2 están ambos en la forma cis del anillo de piperizina y ambos son metilo. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el método para preparar el compuesto de fórmula (I). Existen algunos intermediarios novedosos involucrados en la vía sintética de la presente invención. Por lo tanto, otro objetivo de la invención es proporcionar los intermediarios para preparar los compuestos de fórmula (I).
Otro objetivo aún de la invención es proporcionar la composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como el componente activo. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la impotencia. De acuerdo a la presente invención, existen dos grupos substituidos, R-i y R2 y dos átomos de carbono asimétricos en el anillo de piperazina de los compuestos de fórmula (I). Ri y R2 pueden estar en la forma cis o trans del anillo de piperazina. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se presentan como varios estereoisómeros. Estos isómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentran todos en el campo de los compuestos de la presente invención. De manera preferible, el compuesto de la presente invención es los compuestos de fórmula (I) en donde R-i y R2 se encuentran en la forma cis, y más preferiblemente es el compuesto en donde Ri y R2 son ambos metilo y se encuentran en la forma cis. Su nombre químico es: 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-3-ilsulfonil)fen¡l]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, es decir, el compuesto de fórmula (G):
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención no sólo es efectivo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la impotencia, tal como la disfunción eréctil masculina, sino también tiene características de efectividad médica de larga duración y de toxicidad más baja. El método para la preparación del compuesto de fórmula (I) es en adelante descrito en la base donde se considera el compuesto de la fórmula (G), como un ejemplo.
La vía sintética de los compuestos de fórmula (G) de la presente invención se ¡lustra como sigue a continuación: El compuesto de fórmula (G) se prepara como sigue: reaccionando el ácido 2-etoxi benzoico como material en bruto con ácido clorosulfónico en presencia de dicloruro de sulfóxido, obteniendo el ácido 5-clorosulfonil-2-etoxi benzoico (compuesto II); reaccionando el compuesto II con cis-2,6-dimetil-piperazina (véase, Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 1997, vo.28(11 ), páginas 524-525), obteniendo el ácido 2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4-¡lsulfonil)benzoico (compuesto III); realizando la acilación del compuesto (III), que es un compuesto novedoso, obteniendo el cloruro de 2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4-ilsulfonil)benzoilo (compuesto IV); reaccionando el compuesto IV con el compuesto V (véase el método de síntesis del compuesto de fórmula IX en CN1246478A), en presencia de 4-dimetilaminopiridina y trietilamina, obteniendo 4-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-d¡met¡lp¡perazin-4-ilsulfonil)benzamido]]-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida (compuesto VI), este compuesto es un compuesto novedoso; realizando la ciclización del compuesto IV en presencia de t-butóxido de potasio, obteniendo 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-d¡met¡lpiperazin-4-ilsulfonil)fenil]]-1 -metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (compuesto ).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El método para preparar los compuestos de fórmula (G) de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables es, en adelante descrita a través de ejemplos. Se debe entender que los ejemplos de los métodos de preparación, sólo son con el propósito de ilustrar la presente invención y ésta no está limitada a los ejemplos. Cualesquiera de las modificaciones bajo el concepto de la presente invención a los métodos de preparación de la misma, se encuentran todas dentro de los alcances de la misma.
EJEMPLO 1 Preparación de ácido 5-clorosulfonil-2-etoxi benzoico (II)
En un matraz de tres cuellos de 250 mi, se añade ácido 2-etoxi benzoico (50 g, 0.30 mol), gota a gota a una mezcla enfriada con hielo de dicloruro de sulfóxido (22 mi, 0.30 mol) y ácido clorosulfónico (82.6 mi, 1.24 mol) bajo agitación. Al mismo tiempo, la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene abajo de 25°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y después se vierte en agua hielo con agitación y aparece un depósito blanco. La mezcla de reacción se agita por otra hora y se filtra, se lava con agua y se seca en vacío, proporcionando 64.4 g de producto crudo como un sólido blanco (II) (rendimiento del 81 %). p.f 108-110°C. El producto crudo es usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 2 Preparación de ácido 2-etox¡-5-(cis-2.6-dimetilpiperazin-4- ilsulfonil)benzoico (III)
En un matraz de tres cuellos de 250 mi, 52.6 g (0.23 mol) de cis-2,6-dimetilpiperazina se añade la suspensión del compuesto (II) (53 g, 0.20 mol) en agua (170 mi) a cerca de 10°C con agitación, al mismo tiempo la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene abajo de 20°C. La reacción entonces es agitada a 10°C por otras 2 horas. El precipitado es filtrado, lavado con agua hielo, secado, y refluido en acetona durante 1 hora, y se purifica, proporcionando 48 g del compuesto (III) (rendimiento del 70%) como un cristalino blanco, p.f. 260.5-273.0 °C (Dec). HRMN (D SO) d : 7.72-7.75 (2H, H-4 y H-6 en el anillo de benceno), 7.26-7.28 (1 H, H-3 en el anillo de benceno), 4.12-4.17 (2H, -CH2-en -OCH2CH3), 3.5-3.53 (2H, -CH2-en el anillo de piperazina), 2.89-2.92 (2H, -CH- en el anillo de piperazina), 1 .80-1.86 (2H, -CH2- en el anillo de piperazina), 1.31-1.34 (3H, -CH3 en -OCH2CH3), 1.0-1.04 (6H, -CH3 en el anillo de piperazina).
EJEMPLO 3 Preparación de cloruro de 2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4- ilsulfonio)benzo¡lo (IV)
El compuesto (III) (34.2 g, 0.1 mol) y dicloruro de sulfóxido (73.0 mi, 0.5 mol), se cargan en un matraz de tres cuellos de 250 mi y la mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 3 horas. El dicloruro de sulfóxido sin reaccionar entonces es evaporado bajo vacío. El acetato de etilo entonces se añade en el residuo, y se agita. El precipitado es filtrado, lavado con acetato de etilo, secado bajo vacío, proporcionando 29.4 g (74%) del compuesto (IV) como un sólido color amarillo, p.f., 206.0-209.5°C. HRMN (D20) d : 8.0 (1 H, H-6 en benceno), 7.74-7.76 (1 H, H-4 en benceno), 7.14-7.16 (1 H, H-3 en benceno), 4.08-4.1 1 (2H, -CH2- en -OCH2CH3), 3.74-3.77 (2H, -CH2- en el anillo de piperazina), 3.32 (2H, -CH en el anillo de piperazina), 2.19-2.25 (2H, -CH2- en el anillo de piperazina), 1.24-1.27 (3H, -CH3 en -OCH2CH3), 1.09-1.10 (6H, -CH3 en el anillo de piperazina).
EJEMPLO 4 Preparación de 4-[2-etoxi-5-(cis-2.6-dimetilpiperazin- - ilsulfonii)benzamida]-1 -metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida (VI)
En un matraz de tres cuellos de 500 mi, 125 mi de cloruro de metileno, 9.1 g (0.05 mol) de pirazol-5-formam¡da de 1-metil-4-amino3-n-propilo (V), 0.06 g (0.0005 mol) de 4-dimetilaminopiridina y 10.1 g (0.1 mol) de trietilamina, se añaden en forma sucesiva y entonces la mezcla es enfriada abajo de 10°C. Una solución del compuesto (IV) (25.80 g, 0.065 mol) en cloruro de metileno (125 mi) se añade gota a gota en la mezcla y entonces se agita a esta temperatura durante 2 horas. El solvente es evaporado, entonces se añade agua al residuo. El sólido se filtró y lavó con acetato de etilo, dio 19.2 g del compuesto (VI) como un sólido gris-blanco, p.f.197- 98°C (rendimiento 76%). HRMN (CDCI3) d: 8.62 (1 H, H-6 sobre el anillo de benceno), 7.90-7.92 (1 H, H-4 en anillo de benceno), 7.90 ( H, -CO-NH-), 7.17-7.27 (1 H, H-3 en anillo de benceno), 5.73 (1 H, -NH- sobre el anillo de piperazina), 4.37-4.41 (2H, -OCH2CH3), 4.06 (3H, N-CH3), 3.63-3.66 (2H, -CH2- sobre el anillo de piperazina), 3.0 (2H, -CH- sobre el anillo de piperazina), 2.52-2.56 (2H, -CH2CH2CH3), 1.84-1 .90 (2H, -CH2- sobre el anillo de piperazina), 1.65-1.69 (2H, -CH2CH2CH3), 1.58-1.63 (3H, -OCH2CH3), 1.03-1.05 (6H, -CH3) sobre el anillo de piperazina), 0.94-0.97 (3H, -CH2CH2CH3).
EJEMPLO 5 Preparación de 5-[[2-etoxi-5-(c¡s-2.6-dimetilpiperazin-4-ilsulfonil)fenil]]-1 - metil-3-n^ropil-7.6-dihidro-1 H^¡razolo[4,3-dlpirimidin-7-ona ( )
En un matraz de tres cuellos de 250 mi, se añadieron 1.8 g
(0.046 moles) de potasio metálico y 96 mi de alcohol ter-butílico seco, luego se le añadió a la mezcla 19 g (0.0387 moles) del compuesto (VI). Se calentó la mezcla a reflujo con agitación durante 8 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió 96 mi de agua y se ajustó el pH a 7.0 añadiendo 0.5 moles/l de ácido clorhídrico, dando un precipitado y luego dejando reposar durante 1 hora a una temperatura inferior a 10°C. Se filtró el precipitado, se lavó con agua helada, se secó y dio 17.0 g del compuesto (G) (rendimiento 93%) como un material cristalino blanco, p.f. 202.2-203.2°C. HRMN (MeOD) d: 8.15 (1 H, H-6 sobre el anillo de benceno), 7.90-7.93 ( H, H-4 sobre el anillo de benceno),7.36-7.38 (1 H, H-3 sobre el anillo de benceno), 4.32 (2H, -OCH2CH3), 4.23 (3H, N-CH3), 3.75-3.78 (2H, -CH2 sobre el anillo de piperazina), 3.10 (2H, -CH- sobre el anillo de piperazina), 2.86-2.89 (2H, -CH2CH2CH3), 2.04-2.10 (2H, -CH2- sobre el anillo de piperazina), 1.80-1.84 (2H, -OCH2CH2CH3), 1.45-1.48 (3H, -OCH2OCH3), 1.14-1.17 (6H, -CH3 sobre el anillo de piperazina), 0.97-1.01 (3H, -CH2CH2CH3). Si es necesario, se puede convertir el compuesto de la fórmula (G) a sus sales farmacéuticamente aceptables mediante un método convencional.
Los inventores de la presente invención descubrieron que el compuesto de la presente invención es muy eficaz para tratar enfermedades de disfunción eréctil masculina y que tienen toxicidad y efectos secundarios menores. Se resuelven los resultados específicos de la prueba de farmacodinámica y toxicidad, como sigue:
EJEMPLO 6 Pruebas de farmacodinámica
Prueba 1 Prueba de erección de pene de la fórmula de compuesto (G) en ratas con testículo extirpado. El resultado indica que se puede acortar significantemente (P<0.05 y P<0.01 ) el período latente de la erección de pene por irritación eléctrica (10 V) en ratas a las cuales se les ha administrado el compuesto de la fórmula ( ) a la dosificación de 24 mg/kg y 12 mg/kg, respectivamente. Este resultado es el mismo de otro compuesto sidenafil (P<0.01).
Prueba 2 Efecto del compuesto de la fórmula (G) en la función sexual en ratones con testículo extirpado. Resultado a.- El resultado muestra que se puede acortar significantemente (P<0.05 y P<0.01 ) el período latente en que los ratones macho atrapan a los ratones hembra, después de la administración del compuesto de la fórmula ( ) a la dosificación de 24 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente. Resultado b.- el resultado muestra que se pueden aumentar significantemente las veces de cubrimiento sobre ratones hembra por los ratones macho (las veces de las relaciones sexuales) (P<0.05 y P<0.01 ), cuando se les ha administrado a los ratones machos el compuesto de la fórmula ( ) a la dosificación de 24 mg/kg y 12 mg/kg, respectivamente.
EJEMPLO 7 Prueba de toxicidad
Se observó usando el método de Bliss que la dosificación semiletal (LD50) es de 901.5 mg/kg, cuando se les ha administrado a los ratones el compuesto de la fórmula (I) oralmente por alimentación forzada. El límite de confianza del 95% es de 762.5-1052.1 mg/kg. De acuerdo con la "Revista China de Farmacología Clínica y Terapéutica", 1999, 4(3), 237-240, la LD5o del compuesto sidenafil es de 625 mg/kg, cuando se les ha administrado a los ratones macho oralmente en una sola dosis y el límite de confianza de 95% es de 50-672 mg/kg.
Claims (8)
1.- Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un estereoisómero farmacéuticamente aceptable de mismo: en la cual Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes y ser independientemente alquilo de C -6.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetipiperazin-4-ilsulfonil)fenil]]-1-metil-3-n-propi1-7,6-d¡h¡dro-1 H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-ona, y dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula ( ) como sigue.
3.- Un método para preparar el compuesto de la fórmula (G), caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a) hacer reaccionar ácido 2-etoxibenzoico, como material de partida, con ácido clorosuifónico en presencia de sulfóxido-dicloruro, obtenidos de ácido 5-clorosulfonil-2-etoxibenzoico (compuesto II); b) hacer reaccionar el compuesto (II) con cis-2,6-dimetilpiperazina, obteniéndose el ácido 2-etoxi-5-(c¡s-2,6-dimetilp¡perazin-4-¡l-ilsulfonil)benzo¡co (compuesto III); d) hacer reaccionar el compuesto (IV) con el compuesto (V) en presencia de 4-dimetilamlnopiridina y trietilamina, obteniéndose 4-[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4-ilsulfonil)benzamido]-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxami-da (compuesto VI); VI e) ciclizar el compuesto (VI) en presencia de t-butóxido de potasio, obteniéndose 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4-ilsulfonil)fenil]]-1-metil-3- n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ina (G).
4.- Un compuesto de la fórmula (VI), caracterizado porque es 4-[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4-ilsulfonil)benzamido]-1-metil-3-n-propil-pirazol-5-carboxamida, que tiene la estructura como sigue:
VI 5. - Una composición farmacéutica para tratar la impotencia, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, como componente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. - La composición farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) es 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4-ilsulfonil)fenil]]-1 -metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona.
7. - El uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de la medicina para el tratamiento de enfermedades de impotencia.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en que el compuesto de la fórmula (I) es 5-[[2-etoxi-5-(cis-2,6-dimetilpiperazin-4-ilsulfonil)fen¡l]]-1-metil-3-n-propil-7,6-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rimid¡n-7-ona.
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