KR20040010779A - 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 - Google Patents

발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제의 선택적 억제제인 화학식(I)의 신규한 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법 및 화학식(I)의 화합물의 합성경로에 관여하는 신규한 중간체를 제공한다. 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 남성의 발기장애와 같은 발기부전 질환의 치료에 매우 효과적일 뿐만 아니라, 장기 지속적인 약리효과 및 낮은 독성 등의 특성을 지닌다.

Description

발기부전 치료를 위한 신규한 화합물{A NEW COMPOUND FOR THE TREATMENT OF IMPOTENCE}
실데나필(Sildenafil)은, 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐설포닐]-4-메틸피페라진을 화학명으로 하는 포스포디에스트라제(PDE, phosphodiesterase)에 대한 선택적 억제제이다. 심혈관 질환 치료제로서의 이 화합물의 용도뿐만 아니라, 이 화합물 자체 및 그 제조방법이 CN1057464A에 개시되어 있다; CN1124926A에는, 수컷 동물의 발기장애를 치료하기 위한 약품의 제조에 상기 화합물이 사용될 수 있다고 개시되어 있다; CN1168376A에는 실데나필을 제조하는 새로운 방법에 대하여 개시되어 있다; CN1246478A에는 실데나필을 제조하는 또 다른 방법에 대하여 개시되어 있다. 실데나필은 남성의 발기장애(male erectile dysfunction)를 치료하는데 매우 효과적이지만, 그 독성과 부작용이 매우 크다.
본 발명은 발기부전(impotence) 치료를 위한 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물, 그 제조방법 및 그 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포스포디에스트라제에 대한 새로운 선택적 억제제로서 화학식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 입체이성질체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 구조를 가진다:
단, 상기 R1및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 C1-6의 알킬, 바람직하게는 메틸일 수 있다. 보다 바람직하게는 R1및 R2는 모두 피페라진 고리에 시스형(cis-form)으로 존재하며, 둘다 메틸이다.
본 발명은 또한, 화학식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 합성경로에는 몇가지 새로운 중간체가 관여한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 사용되는 이들 중간체들을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 발기부전 질환의 치료제를 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 화학식(I)의 화합물의 피페라진 고리 상에는 두 개의 치환기, R1및 R2그리고 두 개의 비대칭성 탄소원자가 있다. R1및 R2는 피페라진 고리 상에서 시스형 또는 트랜스형(trans-form)일 수 있다. 그러므로, 화학식(I)의 화합물은 다양한 입체이성질체로서 제시된다. 이들 이성질체 및 그 화학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물의 범주에 모두 포함된다.
본 발명의 화합물은, 바람직하게는 화학식(I)의 R1및 R2가 시스형인 화합물이고, 가장 바람직하게는 R1및 R2가 모두 메틸이면서 시스형으로 결합된 화합물이다. 그 화학식명은 다음과 같다: 5-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-7,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 즉 화학식(I')의 화합물:
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 남성의 발기장애와 같은 발기부전 질환의 치료에 효과적일 뿐 아니라, 약리 효과가 오래 지속되고 독성이 낮은 특성이 있다.
화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 이하에서, 화학식(I')의 화합물의 예를 들어 이를 기초로 기술한다.
본 발명의 화학식(I')의 화합물의 합성경로는 다음과 같이 도시된다:
화학식(I')의 화합물은 다음과 같이 제조된다: 2-에톡시 벤조익산을 출발물질(raw material)로 하여, 설폭사이드 디클로라이드(sulfoxide dichloride) 존재하에서 클로로설포닉산(chlorosulfonic acid)과 반응시켜, 5-클로로설포닐-2-에톡시 벤조익산(화합물Ⅱ)을 얻고; 화합물Ⅱ를 시스-2,6-디메틸 피페라진과 반응시켜(참조 : Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 1997, 제28권(11), 페이지524-525), 2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤조익산(화합물Ⅲ)을 얻은 후; 화합물Ⅲ의 아실화(신규의 화합물)를 통하여, 2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤조일 클로라이드(화합물Ⅳ)를 얻고; 화합물Ⅳ 및 화합물Ⅴ의 반응(참조 : CN1246478A에서 개시된 화학식Ⅸ의 화합물의 합성방법)을 4-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 존재하에서 수행하여, 4-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드(화합물 Ⅵ)라는 신규의 화합물을 얻은 다음; 포타슘 t-부톡시드 존재하에서 화합물Ⅵ를 폐환시킴으로써, 5-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-7,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I')을 수득한다.
본 발명의 화학식I'의 화합물 및 그 허용가능한 염을 제조하는 방법은 이하에서 실시예들에 의하여 설명한다. 이러한 제조방법의 실시예들은 오직 본 발명을 설명하기 위한 목적일 뿐 본 발명의 범위는 실시예에 국한되지 않는다는 것은 명백히 이해되어야 할 것이다. 본 발명의 개념하에 본 발명의 제조방법에 대한 어떠한 변형도 모두 본 발명의 범위에 속하는 것이다.
실시예 1 : 5-클로로설포닐-에톡시 벤조익산(Ⅱ)의 제조
250㎖ 삼구플라스크 중에서, 설폭시드 디클로라이드(22㎖, 0.30mol) 및 클로로설포닉산(82.6㎖, 1.24mol)의 얼음냉각된 혼합물을 교반하면서 2-에톡시 벤조익산(50g, 0.30mol)을 적하하여 첨가하였다. 동시에, 반응혼합물의 온도는 25℃ 이하로 유지하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반한 후 교반 중의 얼음물 중으로 부으면, 백색의 침전물이 생성되었다. 상기 반응혼합물은 1시간동안 더 교반한 다음 여과하고, 물로 세척한 후 진공에서 건조시켰다. 융점 108-110℃인 백색 고체상(Ⅱ)의 비정제 생성물 64.4g을 수득하였다(수율 81％). 상기 비정제 생성물은 더 이상의 정제과정 없이 바로 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2 : 2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤조익산(Ⅲ)의 제조
250㎖ 삼구플라스크 중에서, 물(170㎖) 및 화합물Ⅱ(53g, 0.20mol)로 이루어진 현탁액에, 시스-2,6-디메틸 피페라진 52.6g(0.23mol)을 교반하 약 10℃에서 가하였다. 동시에 반응혼합물의 온도는 20℃ 이하로 유지하였다. 상기 반응물은 약 10℃에서 2시간동안 더 교반하였다. 침전물은 여과하여 얼음물로 세척하고 건조시킨 후 1시간동안 아세톤 중에서 환류시키고 정제하였다. 융점 260.5-273.0℃(분해)인 백색 결정상의 화합물Ⅲ 48g을 수득하였다(수율 70％).
HNMR(DMSO) δ : 7.72-7.75(2H, 벤젠고리상의 H-4 및 H-6), 7.26-7.28(1H, 벤젠고리상의 H-3), 4.12-4.17(2H, -OCH2CH3상의 -CH2-), 3.5-3.53(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 2.89-2.92(2H, 피페라진고리상의 -CH-), 1.80-1.86(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 1.31-1.34(3H, -OCH2CH3상의 -CH3), 1.0-1.04(6H, 피페라진고리상의 -CH3).
실시예 3 : 2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤조일 클로라이드(Ⅳ)의 제조
화합물Ⅲ(34.2g, 0.1mol) 및 설포닐 디클로라이드(73.0㎖, 0.5mol)를 250㎖의 삼구플라스크에 투입하고, 그 결과 얻어진 상기 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열하였다. 미반응 설폭시드 디클로라이드는 진공증류(vacuum evaporation)시켰다. 상기 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 교반하였다. 그 침전물은 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음 진공건조시켰다. 융점 206.0-209.5℃인 황색 고체상의 화합물Ⅳ 29.4g을 수득하였다(수율 74％).
HNMR(D2O) δ : 8.0(1H, 벤젠상의 H-6), 7.74-7.76(1H, 벤젠상의 H-4), 7.14-7.16(1H, 벤젠상의 H-3), 4.08-4.11(2H, -OCH2CH3상의 -CH2-), 3.74-3.77(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 3.32(2H, 피페라진고리상의 -CH-), 2.19-2.25(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 1.24-1.27(3H, -OCH2CH3상의 -CH3), 1.09-1.10(6H, 피페라진고리상의 -CH3).
실시예 4 : 4-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드(Ⅵ)의 제조
500㎖의 삼구플라스크 중에, 메틸 클로라이드 125㎖, 1-메틸-4-아미노-3-n-프로필 피라졸-5-포름아미드(Ⅴ) 9.1g(0.05mol), 4-디메틸아미노피리딘 0.06g(0.0005mol) 및 트리에틸아민 10.1g(0.1mol)을 연속적으로 투입한 후, 상기 혼합물은 10℃ 이하로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드(125㎖)에 녹인 화합물Ⅳ(25.80g, 0.065mol)의 용액을 상기 혼합물에 적하하면서 첨가한 다음 같은 온도에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 그 잔류물에 물을 첨가하였다. 생성된 고체는 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 융점 197-198.5℃인 회백색 고체상의 화합물Ⅵ 19.2g을 수득하였다(수율 76％).
HNMR(CDCl3) δ : 8.62(1H, 벤젠고리상의 H-6), 7.90-7.92(1H, 벤젠고리상의 H-4), 7.90(1H, -CO-NH-), 7.17-7.27(1H, 벤젠고리상의 H-3), 5.73(1H, 피페라진고리상의 -NH-), 4.37-4.41(2H, -OCH2-), 4.06(3H, N-CH3), 3.63-3.66(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 3.0(2H, 피페라진고리상의 -CH-), 2.52-2.56(2H, -CH2CH2CH3상의 1번위치의 -CH2-), 1.84-1.90(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 1.65-1.69(2H, -CH2CH2CH3상의 2번위치의 -CH2-), 1.58-1.63(3H, -OCH2CH3상의 -CH3), 1.03-1.05(6H, 피페라진고리상의 -CH3), 0.94-0.97(3H, -CH2CH2CH3상의 -CH3).
실시예 5 : 5-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-7,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(I')의 제조
250㎖의 삼구플라스크 중에, 금속 포타슘 1.8g(0.046mol) 및 드라이 t-부틸 알콜을 투입하고, 상기 혼합물에 화합물Ⅵ 19g(0.0387mol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 가열하여 8시간동안 교반하에서 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 물 96㎖를 첨가한 다음, 0.5mol/ℓ 농도의 염산을 가하여 pH를 7.0으로 맞추었다. 침전이 발생하면 1시간동안 10℃ 이하의 온도에서 방치하였다. 침전물은 여과하여 얼음물로 세척한 다음 건조시켰다. 융점 202.2-203.2℃인 백색 결정상의 화합물(I') 17.0g을 수득하였다(수율 93％).
HNMR(MeOD) δ : 8.15(1H, 벤젠고리상의 H-6), 7.90-7.93(1H, 벤젠고리상의 H-4), 7.36-7.38(1H, 벤젠고리상의 H-3), 4.32(2H, -OCH2-), 4.23(3H, N-CH3), 3.75-3.78(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 3.10(2H, 피페라진고리상의 -CH-), 2.86-2.89(2H, -CH2CH2CH3상의 1번위치의 -CH2-), 2.04-2.10(2H, 피페라진고리상의 -CH2-), 1.80-1.84(2H, -CH2CH2CH3상의 2번위치의 -CH2-), 1.45-1.48(3H, -OCH2CH3상의 -CH3), 1.14-1.17(6H, 피페라진고리상의 -CH3), 0.97-1.01(3H, -CH2CH2CH3상의 -CH3). 필요한 경우, 화학식(I')의 화합물은 기존의 방식으로 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 발명자는 본 발명의 화합물이 남성 발기장애 질환을 치료하는데매우 효과적이고 독성 및 부작용이 적은 것을 발견하였다. 약물동력학 및 독성 실험에 대한 구체적인 결과는 다음과 같이 요약된다.
실시예 6 : 약물동력학 실험
실험 1. 화학식(I')의 화합물에 대한 고환(testis)을 제거한 쥐의 음경 발기 실험
이 실험 결과에 따르면, 화학식(I')의 화합물이 각각 24㎎/㎏ 및 12㎎/㎏이 투여된 쥐에 있어서, 전기자극(10V)에 의한 음경발기의 잠복기(latent period)는 현저히 감소된다(P＜0.05 및 P＜0.01). 이 결과는 다른 화합물인 실데나필에서와 동일한 결과이다(P＜0.01).
실험 2. 고환이 제거된 생쥐의 성기능에 대한 화학식(I')의 화합물의 효과
결과 a. 이 실험 결과에 따르면, 생쥐수컷이 암컷을 잡고 있는 잠복기는, 화학식(I')의 화합물이 각각 24㎎/㎏ 및 12㎎/㎏의 복용량으로 투여된 후, 현저히 감소된다(P＜0.05 및 P＜0.01).
결과 b. 이 실험 결과에 따르면, 생쥐암컷에 대한 수컷의 마운팅(back-climbing, mounting)회수(성교회수)는, 수컷에게 화학식(I')의 화합물이 각각 24㎎/㎏ 및 12㎎/㎏의 복용량으로 투여되었을 때, 현저히 증가된다(P＜0.05 및 P＜0.01).
실시예 7 : 독성실험
위관(胃管)영양법을 사용하여 생쥐에게 화학식(I')의 화합물을 경구투여했을때, 50％치사량(LD50)은 901.5㎎/㎏로 관찰(Bliss법을 사용)되었다. 신뢰도 95％일때, 신뢰한계(confidence limit)는 772.5-1052.1㎎/㎏이다.
"Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics(1999, 4(3), 237-240)"에 따르면, 실데나필 화합물의 LD50은, 생쥐수컷에게 1회 경구투여한 경우, 625㎎/㎏이다. 신뢰도 95％일때, 신뢰한계는 50-672㎎/㎏이다.
본 발명의 바람직한 실시예가 기술되어 있지만, 본 발명의 사상과 범주 내에서 다양하게 변형하여 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주는 바람직한 실시예의 기재에 의해 제한되지 않는다. 대신, 본 발명은 청구의 범위를 전적으로 참조함으로써 결정되게 된다.

Claims (8)

  1. 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체.
    단, 상기 R1및 R2는 동일하거나 다를 수 있고, 독립적으로 C1-6의 알킬일 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 5-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-7,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이고, 하기 화학식(I')의 구조를 가지는 화합물.
  3. 하기 단계들을 포함하는 화학식(I')의 화합물을 제조하는 방법.
    a. 2-에톡시 벤조익산을 출발물질(raw material)로 하여, 설폭사이드 디클로라이드(sulfoxide dichloride) 존재하에서 클로로설포닉산(chlorosulfonic acid)과 반응시켜, 5-클로로설포닐-2-에톡시 벤조익산(화합물Ⅱ)을 얻는 단계;
    b. 상기 화합물Ⅱ를 시스-2,6-디메틸 피페라진과 반응시켜, 2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤조익산(화합물Ⅲ)을 얻는 단계;
    c. 상기 화합물Ⅲ을 아실화하여, 2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤조일 클로라이드(화합물Ⅳ)를 얻는 단계;
    d. 상기 화합물Ⅳ를 화합물Ⅴ와, 4-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민 존재하에서 반응시켜, 4-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드(화합물 Ⅵ)를 얻는 단계; 및
    e. 포타슘 t-부톡시드 존재하에서 상기 화합물Ⅵ를 폐환시킴으로써, 5-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-7,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화합물 I')를 얻는 단계
  4. 화학식(Ⅵ)의 화합물로서 하기의 구조를 가지고, 4-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)벤즈아미도]-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드인 화합물.
  5. 유효성분으로서 치료유효량의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체; 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 발기부전 치료를 위한 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 5-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-7,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온인 약학적 조성물.
  7. 발기부전 질환 치료를 위한 의약품 제조에서의 화학식(I)의 화합물의 용도.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물이 5-[2-에톡시-5-(시스-2,6-디메틸피페라진-4-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-7,6-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온인 용도.
KR1020037016805A 2001-06-29 2002-06-21 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물 KR100878739B1 (ko)

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