CN113350301B - 一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，本申请的申请人于2002年申请并已授权的专利《一种治疗阳痿的新化合物》，专利号为ZL02100198.7的专利产品，其不受进食的影响，将可食可药的增长性功能中药与该新化合物配伍，不但可以极大地减少该新化合物的服用量，减少副作用，还能够增加药效。一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸包括，枸橼酸爱地那非和中药协同物，其中，中药协同物包括，中草药高丽参提纯物、鹿角胶、鹿茸、鹿血、鹿鞭、蛤蚧、雄蚕蛾、玛咖、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞等。本发明制备的新化合物中药蜜丸用于治疗阳痿，以使产出的新化合物中药蜜丸可饭后立即服用同时增加药效。

Description

一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸
技术领域
本发明涉及治疗阳痿领域，尤其涉及一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸。
背景技术
男性阴茎勃起功能阻弃(Erectile Dysfunction，ED)是中老年男性常见疾病，40～70岁男性的ED患病率约为52％。按照病因，ED可分为心理性、器质性和混和性三大类，其中70-80％的患者有器质性致病因素。动脉粥样硬化、高血压、冠心病、糖尿病等是常见的ED致病因素。
1998年，第一个PDE5抑制剂枸檬酸西地那非开始临床应用。此后，盐酸伐地那非、他达拉非先后用于临床。目前，在世界范围内公认，由于PDE5抑制剂治疗ED安全、有效，其为ED的首选治疗。但其在实际应用，该药物服用会出现头晕，头痛，面色潮红，视力异常，恶心呕吐等副作用。
枸様酸爱地那非是我国自主研发的新药，其具有5型磷酸二酯酶抑制剂枸椽酸西地那非类似的结构，但其餐后立即服用会出现降低药效等影响。
本申请的申请人于2002年申请并已授权的专利《一种治疗阳痿的新化合物》，专利号为ZL02100198.7的专利产品，其不受进食的影响，将可食可药的增长性功能中药(动、植物)与该新化合物配伍，不但可以极大地减少该新化合物的服用量，减少副作用，还能够增加药效。
发明内容
为此，本发明提供一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，可以解决无法减少治疗阳痿药物用量，增加药效的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，包括：
枸橼酸爱地那非和中药协同物，其中，中药协同物包括，中草药高丽参提纯物、鹿角胶、鹿茸、鹿血、鹿鞭、蛤蚧、雄蚕蛾、玛咖、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞。
进一步地，所述中药协同物中枸杞重量份为10,其余成分重量份为1。
进一步地，所述枸橼酸爱地那非结构式为式Ⅰ，
Figure BDA0003098890750000021
其中，R1和R2为C1-6烷基。
进一步地，所述枸橼酸爱地那非化学式为5-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7,6-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其结构为式Ⅰ'
Figure BDA0003098890750000031
进一步地，所述式Ⅰ'化合物的制备方法包括，
步骤S1，以2-乙氧基苯甲酸为原料，在二氯亚砜存在下与氯磺酸反应得到5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸，所述5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸结构式为式(II)；
Figure BDA0003098890750000032
步骤S2，将化合物(II)与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应得到2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸，所述2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸结构式为式(III)；
Figure BDA0003098890750000033
步骤S3,将2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸酰氯化得到2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯，所述2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯结构式为式(IV)；
Figure BDA0003098890750000041
步骤S4，将2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯(IV)与在4-二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下反应制备得到4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，所述4-二甲基氨基吡啶结构式为式，所述4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺结构式为式(VI)；
Figure BDA0003098890750000042
Figure BDA0003098890750000051
步骤S5,4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺在叔丁醇钾作用下合环得到5-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I')；
Figure BDA0003098890750000052
进一步地，所述步骤S5中所述4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其结构式为式(VI)，
Figure BDA0003098890750000061
进一步地，所述式(I)化合物或其可药用盐或其构型异构体和可药用载体为所述治疗阳痿的新化合物中药蜜丸的有效成分。
进一步地，所述中药蜜丸用于治疗阳痿疾病。
进一步地，所述中草药高丽参提纯物为红参膏。
进一步地，所述新化合物中药蜜丸可以餐前服用也可以餐后服用，不受进食影响，餐后服用新化合物中药蜜丸不影响其根治阳痿的效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于，本发明通过将枸橼酸爱地那非和中药协同物有效成分相结合，提出一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，本发明对枸橼酸爱地那非进行改良，改良后的产品在保证安全性的前提下，去除原有产品的副作用，同时提高了药效。
尤其，本发明将枸橼酸爱地那非和中药协同物有机结合，解决了现有技术中同类产品不能饭后立即服用的弊端。
尤其，本发明提出的中药蜜丸较原有专利产品降低了使用量，却超越了原有专利产品的技术效果，同时达到了药效持久、治疗、改善身体机能的作用。
尤其，本发明通过所述新化合物中药蜜丸与同效药物餐后立即服用药效试验表明，本发明的新化合物中药蜜丸餐后服用不影响药效。
尤其，长期服用本发明新化合物中药蜜丸可以达到根治阳痿的作用。
附图说明
图1为发明实施例单次空腹与餐后口服新化合物中药蜜丸平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的和优点更加清楚明白，下面结合实施例对本发明作进一步描述；应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
下面参照附图来描述本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当理解的是，这些实施方式仅仅用于解释本发明的技术原理，并非在限制本发明的保护范围。
需要说明的是，在本发明的描述中，术语“上”、“下”、“左”、“右”、“内”、“外”等指示的方向或位置关系的术语是基于附图所示的方向或位置关系，这仅仅是为了便于描述，而不是指示或暗示所述装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，还需要说明的是，在本发明的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域技术人员而言，可根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
一种治疗阳痿的新化合物的中药蜜丸，包括，枸橼酸爱地那非和中药协同物，其中，中药协同物包括，中草药高丽参提纯物、鹿角胶、鹿茸、鹿血、鹿鞭、蛤蚧、雄蚕蛾、玛咖、淫羊藿、肉苁蓉、枸杞等。
进一步地，所述中药协同物中枸杞重量份为10，所述中草药高丽参提纯物重量份为1、鹿角胶重量份为1、鹿茸重量份为1、鹿血重量份为1、鹿鞭重量份为1、蛤蚧重量份为1、雄蚕蛾重量份为1、玛咖重量份为1、淫羊藿重量份为1、肉苁蓉重量份为1。
进一步地，所述枸橼酸爱地那非结构式为式Ⅰ
Figure BDA0003098890750000081
其中，R1和R2为C1-6烷基。
所述枸橼酸爱地那非化学式为5-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7,6-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其结构为式Ⅰ'，
Figure BDA0003098890750000091
进一步地，所述式Ⅰ'化合物的制备方法包括，
步骤S1，以2-乙氧基苯甲酸为原料，在二氯亚砜存在下与氯磺酸反应得到5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸(II)；
Figure BDA0003098890750000092
步骤S2，将化合物(II)与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应得到2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸(III)；
Figure BDA0003098890750000093
步骤S3,将化合物(III)酰氯化得到2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯(IV)；
Figure BDA0003098890750000101
步骤S4，将化合物(IV)与化合物(V)在4-二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下反应制备得到4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(VI)；
Figure BDA0003098890750000102
步骤S5,化合物(VI)在叔丁醇钾作用下合环得到5-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I')；
Figure BDA0003098890750000111
进一步地，所述步骤S5中所述化合物(VI)化学式为4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，所述化合物(VI)结构式为式(VI)
Figure BDA0003098890750000112
进一步地，所述式(I)化合物或其可药用盐或其构型异构体和可药用载体为所述治疗阳痿的新化合物中药蜜丸的有效成分。
进一步地，所述中药蜜丸用于治疗阳痿疾病。
进一步地，所述中草药高丽参提纯物为红参膏。
进一步地，所述新化合物中药蜜丸可以餐前服用也可以餐后服用，不受进食影响，餐后服用新化合物中药蜜丸不影响其根治阳痿的效果。
实施例一，请参阅图1所示单次空腹与餐后口服新化合物中药蜜丸平均血药浓度-时间曲线；
具体而言，根据单次给药药代动力学实验，本发明实施例对健康男性志愿者采用单次空腹给药，给药量30mg、60mg、90mg，其结果呈现线性药代动力学特点,半衰期为4～5h,达峰时间为1～2。餐后服用与空腹服用药物的主要药代动力学参数之间差异不具有统计学意义，说明30-90mg新化合物中药蜜丸对健康男性受试者是安全的，尤其在餐后服用，其药代动力学参数与空腹服用不具有统计学意义，说明本发明实施例新化合物中药蜜丸餐后也不产生副作用，不影响其药效，新化合物中药蜜丸具有较好的耐受性，。
实施例二，本发明实施例对健康男性志愿者分别进行了新化合物中药蜜丸单次和连续给药的药代动力学研究和耐受性研究。结果显示，爱地那非口服吸收迅速，约1小时或更长时间达到峰血药浓度，消除半衰期约4小时左右，药物暴露对剂量呈线性特点，但药物暴露的倍增超过剂量的倍增。
实施例三，釆用随机、双盲、多中心、剂量组平行对照实验方法，对5个临床试验基地共观察250例有男性阴茎勃起功能阻弃症状的患者，设置实验组和对照组，实验组随机服用新化合物中药蜜丸30mg、60mg组，对照组服用安慰剂，疗程为一周。有效性的主要评价指标为治疗结束时国际勃起功能问卷表(IIEF)中勃起功能得分。
实施例四，通过药代动力学研究发现，给药前30分钟进食高脂肪食物会使爱地那非达峰时间略微延迟，AUCo-tn约增加10％,主要药代动力学参数与空腹服药之间不具有统计学差异。
说明椽酸西地那非和盐酸伐地那非的吸收均受高脂肪食物的影响，故枸椽酸爱地那非在此方面具有优势。
实施例五，生殖毒性实验，在大鼠致畸敏感期经口灌胃给药，各剂量组未见胚胎毒性；未见致畸胎效应。
至此，已经结合附图所示的优选实施方式描述了本发明的技术方案，但是，本领域技术人员容易理解的是，本发明的保护范围显然不局限于这些具体实施方式。在不偏离本发明的原理的前提下，本领域技术人员可以对相关技术特征做出等同的更改或替换，这些更改或替换之后的技术方案都将落入本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述中药蜜丸包括枸橼酸爱地那非和中药协同物，所述中药协同物由以下重量份的原料组成，中草药高丽参提纯物1份、鹿角胶1份、鹿茸1份、鹿血1份、鹿鞭1份、蛤蚧1份、雄蚕蛾1份、玛咖1份、淫羊藿1份、肉苁蓉1份、枸杞10份。
2.根据权利要求1所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述枸橼酸爱地那非结构式为式(I)
Figure FFW0000023727240000011
其中，R1和R2为C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述枸橼酸爱地那非化学式为5-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，其结构为式(I′)
Figure FFW0000023727240000012
4.根据权利要求3所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述式I′化合物的制备方法包括，
步骤S1，以2-乙氧基苯甲酸为原料，在二氯亚砜存在下与氯磺酸反应得到5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸，所述5-氯磺酰基-2-乙氧基苯甲酸结构式为式(II)；
Figure FFW0000023727240000021
步骤S2，将化合物(II)与顺式-2，6-二甲基哌嗪反应得到2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸，所述2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸结构式为式(III)；
Figure FFW0000023727240000022
步骤S3，将2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酸酰氯化得到2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯，所述2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯结构式为式(IV)；
Figure FFW0000023727240000023
步骤S4，将2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯(IV)与在4-二甲基氨基吡啶和三乙胺存在下反应制备得到4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，所述4-二甲基氨基吡啶结构式为式，所述4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺结构式为式(VI)；
Figure FFW0000023727240000031
步骤S5，4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺在叔丁醇钾作用下合环得到5-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I′)；
Figure FFW0000023727240000032
5.根据权利要求4所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述步骤S5中所述4-[2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，其结构式为式(VI)，
Figure FFW0000023727240000033
6.根据权利要求2所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述式(I)化合物或其可药用盐或其构型异构体和可药用载体为所述治疗阳痿的新化合物中药蜜丸的有效成分。
7.根据权利要求1所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述中药蜜丸用于治疗阳痿疾病。
8.根据权利要求1所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述中草药高丽参提纯物为红参膏。
9.根据权利要求1所述的治疗阳痿的新化合物中药蜜丸，其特征在于，所述新化合物中药蜜丸可以餐前服用也可以餐后服用，不受进食影响，餐后服用新化合物中药蜜丸不影响其根治阳痿的效果。
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