SE465352B - Anvaendning av diltiazem foer framstaellning av ett laekemedel foer behandling av hyperlipidemi - Google Patents

Description

15 20 55 2 465 352 finning, kan administreras i form av antingen en fri bas eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. Lämpligt exempel på det farmaceutiskt godtagbara syraadditionssaltet är oorganiska syrasalter, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nítrat eller perklorat, och orgæüska salter, såsom acetat, oxalat, malonat, Q tartrat, citrat, laktat eller aspartat.

Diltiazem eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions- A salt enligt föreliggande uppfinning kan administreras på oralt eller parenteralt sätt, men lämpligen på oralt sätt. Föreningarna kan administreras i vilka konventionella doseringsformer som helst, t ex i fasta preparat, såsom tabletter, piller, pulver, kapslar eller granuler, och i vätskeformiga preparat, såsom lösningar, suspensio- ner, emulsioner eller dispersioner, För parenteral administre- ring kan de användas i form av en injektion eller instillation.

Diltiazem eller dess farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter enligt föreliggande uppfinning kan användas i blandning med konventionella farmaceutiska godtagbara bärare eller spädnings- medel. Godtagbara bärare eller spädningsmedel omfattar t ex gummi arabikum, gelatin, sorbitol, dragantgummi, polyvinylpyrrolidon, laktos, sackaros, majsstärkelse, kaliumfosfat, glycin, magnesium- stearat, talk, polyetylenglykol, potatisstärkelse, natrium-lauryl- sulfat.

Dosen av diltiazem eller dess farmaceutiskt godtagbara salt kan variera enligt åldern och kroppsvikten hos patienten, slaget och allvarligheten av sjukdomen, administreringssättet och lik- nande, men är lämpligen inom området från 10 till 400 mg/dag, mera lämpligt 30 till 360 mg/dag, för oral administrering till vuxen.

Diltiazem eller dess farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter enligt föreliggande uppfinning är användbara såsom ett hypo- lipidemiskt medel och är användbara för behandling av hyperlipidemi i djur inklusive i människa.

Exeperiment för de farmakologiska verkningarna och toxici- teten av föreningarna enligt föreliggande uppfinning visas nedan. e Experiment 1.

Beagle-hanhundar (44 till 51 veckor gamla, medelvikt: 13,2 kg, s en grupp: 5 hundar) utfordrades med ett kommersiellt tillgängligt hundfoder (Dog chow , tillverkat av Purina Co.) och vatten i separat bur. En fielatinkapsel packad med försöksföreningen (dil- tiazem-hydroklorid) administrerades oralt en gång om dagen (dos: 20 mg/kg/dag) i o månader (pâ söndag administrerades den inte). 10 I kontrollhundar administrerades på samma sätt enda4sš Sgelštäš- kapsel utan försöksförening. Vid ett intervall av en månad efter början av experimentet uppsamlades blod från en radiell hudven och totala serumlipider mättes genom metoden enligt Sperry and Brand (jfr Journal of Biologícal Chemistry, vol. 213, sid 69, 1955) och serumkolesterolet mättes genom metoden enligt Zak (jfr American Journal of Clinical Pathology, vol. 24, sid 1307, 1954) och för- ändringen av totala serumlipider och serumkolesterol med tids- förloppet observerades. Resultaten visas i tabeller 1 och 2.

De relativa värdena av totala serumlipider och serumkol- esterol i tabeller beräknades gaum1följande ekvationer: Relativt värde Totala serumlipider efter administre- av totala serum- = ring av försöksförening X 100 lipider Totala serumlipider innan admini- strering av försöksförening (mg/dl) Relativt värde Serumkolesterol efter administre- av serumkol- = ring av försöksförening (mg/dl) X 100 esterol Serumkolesterol innan administre- ring av försöksförening (mg/dl) Tabell 1 Dos Relativt värde av totala serumlipider diltiazem- (medeltal i standarddeviation) hydroklorid (mg/kg/dag) Period (mängd) efter administrering av försöksförening 0 1 2 3 4 5 6 0 100 111,2 115,3 159,9 130,6 123,6 131,0 ¿24,3 ¿29,5 184,1 ¿3o,s ¿3s,s ¿z2,s 20 100 79,2 77,6 78,5 79,0 69,2 63,1 i 8,4 1 6,3 i 6,1 1 7,7 i 7,1 I 7,2 Förändringen av relativt värde (i medeltal) såsom visas i ovanstående tabell 1 kan belysas såsom i bifogade figur 1. 4,65 352 Tabell 2 Dos Relativt värde av serumkloesterol diltiazem- (medeltal 1 standard-deviation) hydroklorid (mg/kg/dag) Period (månad) efter administrering av försöksförening 0 1 2 3 4 5 6 0 100 117,4 108,6 96,2 105 0 110,3 101,1 1 4 0 1 5,5 + 4,7 1 6 6 _ 3,5 1 7,5 § 20 100 109,3 89,2 83,1 90,9 78,2 82,3 112,1 111,8 1 5,7 1 6,9 1 9,6 1 6,8 Förändringen av det relativa värdet (i medeltal) såsom visas i ovanstående tabell 2 kan belysas såsom i bifogade figur 2.

(Anmärkning): I ovanstående tabeller 1 och 2 betyder 0 månad den första dagen för början av experimentet.

Experiment 2.

(Akut,toxicitet.) Diltiazem-hydroklorid adminístrerades oralt till ddY-möss och Wistar-råttor och 72 timmar efter administreringen beräknades LDSO därav genom metoden enligt Litchfield Wilcoxon. Resultaten visar i tabell 3.

Tabell 3 Djur Kön LD50 (mg/kg) Möss Han 740 Hon 640 Råttor Han 560 Hon 610 Preparaten enligt föreliggande uppfinning belyses genom följande exempel men uppfinningen skall inte tolkas att vara be- gränsad därtill.

Exempel 1.

(Tabletter) Diltiazem-hydroklorid 45,0 g Majsstärkelse 20,1 g GK 10 15 465 352 Laktos 82,4 g Polyvinylpyrrolidon 3,0 g Kristallin-cellulosa 38,0 g Magnesíumstearat 1,5 g Totalt 190 g En blandning av diltiazem-hydroklorid, laktos och majsstärkel- se blandas med en alkohollösning av polyvinylpyrrolidon och bland- ningen knådas och granuleras med en våtgranuleringsmetod och torkas sedan. Magnesiumstearat och kristallin celhflosa sättes till de torkade granulerna och blandningen pressas till tabletter med 8 mm diameter (medelvikt för varje tablett: 190 mg).

Exempel 2.

(Injektion) Diltiazem-hydroklorid (10 g) löses i destillerat vatten för injektion (2 liter). Lösningen filtreras med ett membranfilter (porstorlekz 0,22 pm) och hälles i ampuller under steriliserande förhållanden och ampullerna förseglas för att ge ampuller för injek- tion (lösningsinnehåll i varje ampull: 2 ml).

Exemgel 3.

(Pulver) Diltiazem-hydroklorid 10 g Laktos 90 g 100 g Ovan angivna beståndsdelar blandas homogent i en dubbel konisk blandare för att ge tiofaldigt pulver.

Claims (2)

6 Patentkrav 465 552

1. Användning av d-3-acetoxi-cis-2,3~dihydr0-5-[2-(di- metylamino)etyl]-2-(p-metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav För framställning av ett läkemedel för behandling av hyperlipidemi.

2. Användning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att läkemedlet är i en doseringsform lämplig för oral administrering. h