CH661867A5 - Praeparat zur behandlung von hyperlipidaemie in der human- und veterinaermedizin. - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind das im Patentanspruch 1 definierte Präparat und dessen in den Patentansprüchen 2—4 definierten Ausführungsformen für die Behandlung von Hyperlipidämie in der Human- und Veterinärmedizin.

Es ist bekannt, dass d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-

2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on ein nützliches Arzneimittel mit hervorragender Kranzarteri-en-vasodilatatierender Wirksamkeit ist [siehe «Arzneim.-Forsch.» bzw. «Drug Res.», 21,1338 — 1343 (1971)]. Es wurde jedoch nie bekannt, dass diese Verbindung Aktivität gegen Hyperlipidämie aufweist.

Als Resultat ausgedehnter Forschung wurde gefunden, dass d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-

2-(p-methoxyphenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (im nachstehenden als «Diltiazem» bezeichnet) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, hervorragende Wirksamkeit zur Senkung der Gesamt-Serumlipide und auch zur Senkung von Serumcholesterin aufweist und somit nützlich ist für die Behandlung von Hyperlipidämie.

Die hervorragende Wirksamkeit von Diltiazem zur Behandlung von Hyperlipidämie wurde durch die nachstehenden Versuche bestätigt:

Männlichen Beagle-Hunden wurde während 6 Monaten an 6 d/Woche einmal täglich eine die zu prüfende Verbindung enthaltende Gelatinekapsel oral verabreicht. Dann wurde das Verhältnis der Gesamt-Serumlipide nach 6 Monaten zu den Gesamt-Serumlipiden am ersten Tag des Versuchs errechnet, wobei die Gesamt-Serumlipide am ersten Versuchstag als 100 eingesetzt wurden. Die Resultate, stets ausgedrückt als Durchschnitt einer Gruppe von 5 Versuchshunden, ergaben für eine Kontrollgruppe ohne Verabreichung der zu prüfenden Verbindung einen Wert von 131,0, wogegen der Wert der Gruppe, in welcher den Versuchshunden Diltiazem-hydrochlorid in einer Dosierung von 20 mg/ kg/d verabreicht worden war, 63,1 betrug. Wenn ausserdem das Verhältnis von Serumcholesterin nach 6 Monaten zum Serumcholesterin am ersten Versuchstag auf gleiche Art bestimmt wurde, betrug der Wert der Kontrollgruppe 101,1 und derjenige der Gruppe mit einer Verabreichung von Diltiazem-hydrochlorid in der genannten Dosierung von 20 mg/ kg/d 82,3. Weiterhin zeigen die im erfindungsgemässen Mittel als aktive Komponente enthaltenen Verbindungen sehr geringe Toxizität. Beispielsweise zeigt Diltiazem-hydrochlorid 72 h nach oraler Verabreichung an männliche ddY-Mäuse eine LD50 von 740 mg/kg.

5 Diltiazem als aktive Komponente im erfindungsgemässen Präparat kann entweder in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verabreicht werden. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind beispielsweise solche von anorganischen 10 Säuren, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulft, Nitrat, Perchlorat; und solche organischer Säuren, wie Acetat, Oxalat, Malonat, Tartrat, Citrat, Lactat, Aspartat.

Diltiazem oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können oral oder parenteral verabreicht 15 werden, vorzugsweise jedoch oral. Die Verbindungen können in beliebiger der bekannten Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise in Form von festen Präparaten, wie Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln oder Granulat; oder als flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen, Emul-20 sionen, Dispersionen. Für parenterale Verabreichung können sie in Form von Injektions- oder Infusionslösungen zum Einsatz gelangen.

Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können im Gemisch mit konventionel-25 len, pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verwendet werden. Pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi, Polyvi-nylpyrrolidon, Lactose, Sucrose, Maisstärke, Kaliumpho-30 sphat, Glycin, Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylengly-kol, Kartoffelstärke, Natriumlaurylsulfat.

Die Dosierung von Diltiazem oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen kann in Abhängigkeit von Alter und Körpergewicht des Patienten, der Art und 35 Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsart und dgl. variieren, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von 10—400 mg/d, insbesondere 30—360 mg/d, für orale Verabreichung an Erwachsene.

Diltiazem und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säu-40 readditionssalze als aktive Komponente im erfindungsgemässen Präparat sind nützliche Arzneimmittel für die Behandlung von Hyperlipidämie in der Human- und Veterinärmedizin.

Im nachstehenden sind Versuche hinsichtlich der phar-45 makologischen Wirksamkeit und Toxizität der im erfindungsgemässen Mittel als aktive Komponente verwendbaren Verbindungen dargestellt.

Versuch 1

so Versuchsgruppen von je 5 männlichen Beagle-Hunden eines Alters von 44—51 Wochen und eines durchschnittlichen Gewichtes von 13,2 kg wurden mit einem im Handel erhältlichen Hundefutter «Dog chow» von Purina Co. und Wasser in getrennten.Käfigen gefüttert. Der Testgruppe wurde wäh-55 rend 6 Monaten mit Ausnahme der Sonntage eine Gelatinekapsel, enthaltend die zu prüfende Verbindung Diltiazem-hydrochlorid in einer Dosierung von je 20 mg/kg/d oral verabreicht. Den Hunden einer Kontrollgruppe wurden auf gleiche Art nur Gelatinekapseln ohne Inhalt einer aktiven 60 Komponente verabreicht. Einen Monat nach Beginn des Versuchs wurde den Hunden in monatlichen Intervallen Blut aus einer radialen Hautvene entnommen und die Gesamt-Serumlipide wurden nach der in «Journal of Biological Che-mistry», Bd. 213, S. 69,1955 von Sperry und Brand beschrie-65 benen Methode und das Serumcholesterin nach der in «American Journal of Clinical Pathology», Bd. 24, S. 1307, 1954 von Zak beschriebenen Methode bestimmt und die zeitabhängigen Veränderungen der Gesamt-Serumlipide und

3

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des Serumcholesterins ermittelt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabellen 1 und 2 zusammengefasst.

Die in den Tabellen angeführten Verhältniswerte der Gesamt-Serumlipide und des Serumcholesterins wurden nach den nachstehenden Gleichungen errechnet:

Verhältniswert von Gesamt- = serumlipiden

Verhältniswert von Serumcholesterin

Gesamt-Serumlipide nach Verabreichung der Testverbindung (mg/dl) Gesamt-Serumlipide vor Verabreichung der Testverbindung (mg/dl)

Gesamt-Serumcholesterin nach Verabreichung der Testverbindung (mg/dl) x jqq

Gesamt-Serumcholesterin vor Verabreichung der Testverbindung (mg/dl)

Tabelle 1

x 100

hydro-chlorid (mg/kg/d)

0

1

2

3

4

5

6

0

100

111,2

115,3

159,9

130,6

123,6

131,0

+24,3

+ 29,5

+ 84,1

+30,8

+ 38,8

+ 22,5

20

100

79,2

77,6

78,5

79,0

69,2

63,1

±8,4

+ 6,3

+ 6,1

+ 7,7

±7,1

±7,2

Die in Tabelle 1 angeführte durchschnittliche Veränderung des Verhältniswertes ist in Fig. 1 der Zeichnungen diagrammatisch dargestellt.

Tabelle 2

Dosierung Verhältniswert Serum-Cholesterin Diltiazem- (Durchschnitt + Standardabweichung)

hydro- Monatliche Intervalle nach Verabreichung der Testchlorid Verbindung (mg/kg/d)

0

1

2

3

4

5

6

0

100

117,4

108,6

96,2

105,0

110,3

101,1

+4,0

+ 5,5

+4,7

+ 6,6

+ 3,5

+ 7,5

20

100

109,3

89,2

83,1

90,9

78,2

82,3

+ 12,1

+ 11,8

+ 5,7.

±6,9

±9,6

± 6,8

Die in Tabelle 2 angeführte durchschnittliche Veränderung des Verhältniswertes ist in Fig. 2 der Zeichnungen diagrammatisch dargestellt.

Anmerkung: Die Zeitangabe «0 Monat» bezieht sich auf den ersten Versuchstag.

Versuch 2 Akute Toxizität: Diltiazem-hydrochlorid wurde ddY-Mäusen bzw. Wi-star-Ratten oral verabreicht und 72 h nach der Verabreichung wurde der LDso-Wert nach der Litchfield Wilcoxon-Methode errechnet. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3

Versuchstiere

Geschlecht

LDS0 in mg/kg

Mäuse 15 Ratten männlich weiblich männlich weiblich

740 640 560 610

In den nachstehenden Beispielen sind Ausführungs-20 formen des erfindungsgemässen Präparates erläutert.

Dosierung Verhältniswert Gesamt-Serumlipide Diltiazem- (Durchschnitt ± Standardabweichung)

Monatliche Intervalle nach Verabreichung der Testverbindung

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Beispiel 1 Tabletten: Diltiazem-hydrochlorid Maisstärke Lactose

Polyvinylpyrrolidon Krystalline Cellulose Magnesiumstearat

45,0 g 20,1g 82,4 g 3,0 g 38,0 g 1,5 g

Total

190

Diltiazem-hydrochlorid, Lactose und Maisstärke werden miteinander und dann mit einer alkoholischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons vermischt und das Gemisch geknetet 35 und nach einer Nass-Granulierungsmethode granuliert und das erhaltene Granulat getrocknet. Dem getrockneten Granulat werden das Magnesiumstearat und die kristalline Cellulose beigemischt und das Gemisch wird zu Tabletten von 8 mm Durchmesser eines mittleren Gewichts von 190 mg/ 40 Tablette gepresst.

Beispiel 2 Injektionslösung: 10 g Diltiazem-hydrochlorid werden in 2 1 dest. Wasser 45 für Injektion gelöst. Die Lösung wird durch ein Membran-Filter mit 0,22 |im Porengrösse filtriert und das Filtrat unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt und diese zu Ampullen für Injektion mit einem Inhalt von 2 ml Injektionslösung pro Ampulle verschlossen.

Beispiel 3 Pulver: Diltiazem-hydrochlorid Lactose

10 g 90 g

55 Total

100 g

Die vorstehenden Komponenten werden in einem Doppelkonusmischer homogen zu einem 10-fach verdünnten Pulver vermischt.

60

65

1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

1. 661867

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Präparat zur Behandlung von Hyperlipidämie in der Human- und Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktive Komponente d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthält.
2. 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die aktive Komponente d-3-Acetoxy-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(p-methoxyphenyl)-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on-hydrochloridist.
3. 3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es die aktive Komponente im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
4. 4. Präparat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer für orale Verabreichung geeigneten Dosierungsform vorliegt.