DE2308240C3

DE2308240C3 - Oral oder parenteral verabreichbares antihypertensives Mittel

Info

Publication number: DE2308240C3
Application number: DE2308240A
Authority: DE
Inventors: Emiliana Baldoli; Giuseppe Bianchi; Anna Maria Caravaggi
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1972-03-14
Filing date: 1973-02-20
Publication date: 1978-07-13
Also published as: IL41405A0; NL149704B; GB1378102A; FR2181820A1; JPS4899314A; IE37171B1; AU473956B2; IL41405A; DE2308240A1; NL7302391A; ZA73478B; IE37171L; CA1018458A; BE796759A; AU5327073A; DE2308240B2; FR2181820B1; PH10526A

Description

im Gewichtsverhältnis 10 bis 100 Teilen a) zu 1 Teil b).

Reduktion der peripheren Resistenz bewirkt, und dieses Absinken wird begleitet von einer Erhöhung des renalen Flusses, der Pulszahl und des Herzminutenvolumens. Die Veränderungen der beiden letztgenannten Parameter sind sehr wahrscheinlich auf eine Aktivierung des /3-adrenergischen Systems zurückzuführen und sind verantwortlich für einige unerwünschte Nebenwirkungen, wie Herzklopfen, aginöse Krisis und — insbesondere nach längerer Anwendung — Tachyphylaxie.

ίο Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein oral oder parenteral verabreichbares antihypertensives Mittel zu schaffen, das die Nebenwirkungen des bekannten Wirkstoffes gar nicht oder in verringertem Ausmaß aufweist

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Kombination der beiden vorstehenden Wirkstoffe im Gewichtsverhältnis 10 bis 100 Teilen a): 1 Teil b) gelöst Es war zwar auch bekannt daß das 2-(2,6-Dichlorani-

lino)-13-diaza-l-cyclopenten, wie von W. Kobinger et aL in European J. PharmacoL 2, 155 (1967) beschrieben, den arteriellen Druck verringert Es war daher bei gleichzeitiger Verabreichung therapeutisch aktiver Dosen der beiden Wirkstoffe eine Erhöhung des antihypertensiven Effektes zu erwarten, und diese Hypothese wurde auch tatsächlich durch die Experimente bestätigt Der antihypertensive Effekt war etwa gleich der Summe der Effekte der beider. Wirkstoffe, wenn sie gleichzeitig in den gleichen Dosen verabreicht wurden.

jo Es war jedoch nicht zu erwarten, daß bei gleichzeiti-

Die Erfindung betrifft ein oral odei parenteral verabreichbares antihypertensives Mittel, gekennzeichnet durch den Gahtla an

a) 3 - Hydrazino- 6 - [bis - (2 - hydroxypthyl)- amino]-pyridazin-dihydrochlorid der Formel

HOCH₂ CH₂

/ Ν—Ν
HOCH₂-CH₂

und

b) 2 - (2,6- Dichloranilino)-1,3- diaza -1 - cyclopenten der Formel

Cl

Cl ^H

im Gewichtsverhältnis 10 bis 100 Teilen a) zu 1 Teil b).

Das3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid ist eine bekannte antihypertensive Verbindung, vgl. z. B. E. B e 11 a s i ο et al., Farmaco, Ed. ScU 24, 919 (1969); E. Baldole et al, Naunyn-Schmiedeberg Arch. Pharmakol., 269,391 (1971), GB-PS 68 334 und US-PS 36 22 671. Durch diese Verbindung wird das Absinken des Blutdruckes infolge einer ger Verabreichung der beiden Wirkstoffe die unerwünschten Nebenwirkungen, die bei alleiniger Anwendung des substituierten 3-Hydrazino-pyridazins auftraten, vollständig oder fast vollständig verschwinden

J5 würden. Überraschenderweise werden tatsächlich die unerwünschten Nebenwirkungen von 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid durch die Kombination mit 2-(2,6-Dichloranilino)-I,3-diaza-1 -cyclopenten wesentlich verringert oder praktisch aufgehoben und sind somit weseivJich geringer als auf der Grundlage einer additiven Wirkung der beiden Substanzen erwartet werden konnte. Es tritt also eine überraschende synergistische Wirkung ein.

Die Vorteile des erfindungsgemäßen antihypertensi-

NH—NH₂ · 2 HCl 45 ven Mittels können folgendermaßen zusammengefaßt werden:

a) Aufhebung oder wesentliche Erniedrigung der Tachyphylaxie,

b) Aufhebung oder wesentliche Erniedrigung der Tachycardie,

c) Permanenz oder längere Dauer der Erhöhung des renalen Flusses, und

d) beträchtliche Erhöhung^v der antihypertensiven Wirksamkeit.

Diese Vorteile führen dazu, daß die gleichzeitige Verabreichung der beiden antihypertensiven Wirkstoffe für einen vergleichsweise längeren Zeitraum ohne wesentliche Erniedrigung der Aktivität der verabreichte ten Wirkstoffe und ohne Auftreten der Nebenwirkungen möglich ist. Nur der Vorteil d) war aus der additiven Wirkung zu erwarten.

Um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Mittel auf den systolischen Druck und die Pulszahl mit denen der h--> bekannten Bestandteile zu vergleichen, wurden Versuche an bei Bewußtsein befindlichen, normalen oder erhöhten Blutdruck aufweisenden Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts durchgeführt. Bei Tieren mit

renaier Hypertonie wurde der systolische Druck durch indirekte Methoden am Schwanz bestimmt, während die Pulszahl aus der Druck-Kurve entnommen wurde. Die Verbindungen wurden oral verabreicht Das 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino-pyridazin-dihydrochlorid (HHAP) wurde in Pulverform, das 2-(2,6-Dichloranilinoj-l^-diaza-l-cyclopenten (DADC) in 2%iger wäßriger Lösung verwendet Die Werte für den Druck wurden vor der Behandlung und 1, 3, 5 und 7 Stunden nach der Behandlung gemessen. Die folgenden

vier Tabellen geben die Werte für den systolischen Druck (in mm Hg) und die Pulszahl wieder, die bei vier verschiedenen Hunden beobachtet wurden, von denen zwei 10 Tage lang und die anderen beiden 18 Tage lang der Behandlung nach dem in der zweiten Spalte der Tabelle angegebenen Schema unterworfen wurden. In den Tabellen ist neben dem Meßwert jeweils die prozentuale Abweichung dieses Wertes vom Ausgangswert angegeben.

Tag	Arzneimittel und orale Dosierung	Systolischer Druck (mm Hg)	Behandlung	3	5	7
	(mg/kg)	Stunden nach der	1
		0		120 -30	115 -32	130 -24
	Hund Nr. 1		155 -9	115 -32	125 -27	135 -21
1	HHAP 0,5	170	145 -15	135 -21	150 -Ii	150-12
2	HHAP 0,5	155 -9	150 -12	150-12	155 -9	150 -12
3	HHAP 0,5	155 -9	160 -6	150 -12	145 -15	150 -12
4	HHAP 0,5	160 -U	160 -6
5	HHAP 0,5	160 -6		140 -18	140 -18	160 -6
6-7	HHAP 0,5	keine Ablesung	150 -12	150+2	140 -18	160 -6
8	DADC 0,05	160 -6	160 -6	130 -24	105 -38	130 -24
9 *	HHAP 0,5	160 -6	145 -14
10	HHAP 0,5 + DADC 0,05	160 -6

Tag Arzneimittel und orale Dosierung Pulszahl, Stunden nach der Behandlung (mg/kg)
Hund Nr. I

1	HHAP 0,5	108	148 +37	1	194 +80	3	204 +89	5	208 +92
2	HHAP 0,5	144 +33	162 +50		188 +74		168 +55		192 +78
3	HHAP 0,5	116+7	124 +15	160 +48	148 +37	170+57
4	HHAP 0,5	124 +15	128 +1?	140 +30	148 +37	148 +37
5	HHAP 0,5	112 14	128 -!-18	128 +18	142 +31	142 +31
6-7	HHAP 0,5	keine Ablesung
8	DADC 0,05	118 +9	72 -33	80 -26	96 -11	98 -9
9	HHA? 0,5	112 +4	124+15	138 +28	144 +33	128 +18
10	HHAP 0,5 + DADC 0,05	116 +7	84 -23	64 -41	76 -30	148 +37
Tag	Arzneimittel und orale Dosierung	Systolischer Druck (mm Hg)
	(mg/k»)	Stunden nach der Behandlung
		0	7
	Hund Nr. 2

1 HHAP 0,5

2 HHAP 0,5

3 HHAP 0,5

4 HHAP 0,5

5 HHAP 0,5
6-7 HHAP 0,5

8 DADC 0,05

9 HHAP 0,5

10 FlHAP 0,5 + DADJ 0,05

165

160 -3 160 -3 160 -3 170 +3

-6
-3
0
0

keine Ablesung 165 0 150-9

165 0 165 0

165 0 155 -6

155 -6
140 -IS
150 -9

155 -6
160 -3

135 -18
160 -3
130 -21

130 -21 120 -27 150 -9 1 S() -9 150 -9

125 -24 150 -9 1 10 -Ή

135 -18 135 -18 160 -3

160 -3 150 -9

150 -9 160 -3

1 IS -"!I

Γ.ιμ Arzneimittel und orale Dosierung Pulszahl. Stunden nach der Itehandlunp

I mi!/kt!) Hund Nr. 2

.1

1	IIHAP 0.5	68	76 +11	80 4 1 7	108	+ 59	1 12 +65
2	ΗΠΑΡ 0.5	86 +26	88 +29	128 »88	116	+ 70"	142 +1Oi
3	HIIAP 0.5	80+17	92 +35	104 +53	123	+ 81	140 +10.'
Ί	HFIAt' ti.5	88 +29	84 +23	88 4 29	96	+41	96 +41
5	IIIIAP 0.5	94 +38	84 +23	80 (18	108	* 59	96 +41
6-7	HHAP 0.5	keine Ablesung
χ	DADC 0.05	88 +29	68 +0	44 -35	42	-38	68 0
<)	ΗΠΑΡ 0.5	86 +26	84 +23	80+18	98	+44	108 +59
O	ΙΙΙΙΛΡΟ.5 + DAI)C 0.05	98 +44	80 +18	60 -1 2	64	-6	82 +20

Tag Arzneimittel und orale Dosierung Systolischer Druck (mm Hg),

(mg/kg) Stunden nach der Behandlung

0 1

Hund Nr. .1

1	HHAP 0.5	170	170	-3	165 -3	105	-38	115 -32
2	HHAP 0.5	170	170	-3	140 -18	115	-32	135 -21
3	HHAP 0.5	170	165	-9	150 -12	120	-30	145 -15
4	HIIAP 0.5	160 -6	165		165 -3	150	-12	160 -6
>	HHAP 0.5	160 -6	155	-18	160 -6	155	-9	160 -6
6-7	HHAP 0.5	keine Ablesung		-3
Λ	I)ADC 0.05	160 -6	140	-21	145 -15	130	-24	130 -24
'}	HIIAP 0.5	165 -3	165	-18	150 -12	!55	-9	150-12
10	HHAP 0.5 + DADC 0.05	165 -3	135	-21	115 -33	110	-35	110 -35
1 1	DADC 0.05	165 -3	140		110 -36	100	-42	115 -33
12	DADC 0.05	165 -3	135	95 -45	105	-39	120 -30
13-14	DADC 0.05	keine Ablesung

Ta|i Arzneimittel und orale Dosierung Pulszahl. Stunden nach der Behandlung (mg/kg)
Hund Nr. 3

	HHAP 0.5	80	84 0	80	176 +120	242 +200
	HHAP 0.5	112 +40	116 +45	160 +100	216 +170	196+145
3	HHAP 0.5	132 +65	1 28 +60	156 +-95	208 +160	200+150
4	HHAP 0.5	124 +55	132 +65	132 +65	148 +85	140 +75
5	HHAP 0.5	124 +55	120+50	136+70	136 +70	138 +72
6-¹	HHAP 0.5	keine Ablesung
8	DADC 0.05	108 +35	72 -10	38 -53	44 -45	88 +10
9	HHAP 0.5	112 +40	108 +35	120 -50	146 +82	154 +92
10	HHAP 0.5 + DADC 0.05	128 +60	68 -15	64 -20	64 -20	88 +10
11	DADC 0.05	134 +67	100 +25	104 +30	92 +15	128 +60
12	DADC 0.5	128 +60	92 +15	82 0	108 +35	156 +95
13-14	DADC 0.5	keine Ablesung

Tag Arzneimittel und oral Dosierung Systnlischer Druck (mm Mg)

(mg/kg) Stunden nach der Behandlung

0 I

Hund Nr 3

15	P ¹J)C 0,05	170 0	130 -24	105 -39	100 -42	115 -33
16	DAf)C 0,05	170 0	130 "1	110 -36	105 -39	135 -21
17	DADC 0,05	220 +29	135 -21	120 -30	110 -36	120 -30
18	DAIJC 0.05	220 +29	130 -24	115 -33	105 -39	130 -24
Tag	Arzneimittel und orale Dosierung	Pulszahl.	Stunden nach der	Behandlung
	(mg/kg)	Q	I			7
	Hund Nr. 3
15	DADC 0,05	132 +37	72 -25	82 -15	90 -6	120 +25
16	DADC 0,05	128 +60	68 -15	72 -10	108 +35	136 +70
17	DADC 0,05	134 +67	74 -8	68 -15	72 -10	116 +45
18	DADC 0,05	134 +67	94+17	74 -H	94 +17	132 +65

Tag Arzneimittel und orale Dosierung Systolischer Druck (mm Hg) (mg/kg) Stunden nach der Behandlung

0

Hund Nr. 4

1	HHAP 0,5
2	HHAP 0,5
3	HHAP 0,5
4	HHAP 0,5
5	HHAP 0,5
6-7	HHAP 0,5
8	DADC 0,05
9	HHAP 0,5
10	DADC 0.05
11	DADC 0,05
12	DADC 0,05
13-14	DADC 0.05
15-16	keines

1:55	150	-3	125 -19	110 -29	135	+ 13
150 -3	150	-3	130 -16	110 -29	120	-23
150 -3	150	-3	140 -10	135 -13	125	-19
150 -3	150		150 -3	150 -3	145	-J
1:50 -3	150	-3	145 -7	145 -7	150	-3
keine Ablesung
160 +3	145	-7	150 -3	135 -13	140	-10
160 +3	160	+3	150 -3	160+3	155	0
160 +3	140	-10	120 -23	115 -26	145	-J
160 +3	140	-10	135 -13	130 -16	140	-10
160 +3	135	-13	130 -16	130 -16	130	-16
keine Ablesung
keine Ablesung

Tag Arzneimittel und orale Dosierung Pulszahl, Stunden nach der Behandlung (mg/kg) Hund Nr. 4

1	HHAP 0,5
2	HHAP 0,5
3	HHAP 0,5
4	HHAP 0,5
5	HHAP 0,5
6-7	HHAP 0,5
S
9	HHAP 0.5

96	88	-8	168	+75	208	+116	156	+62
120 +25	118	+23	172	+79	200	+108	204	+ 112
124 +29	124	+29	118	+23	148	+54	200	+ 108
120 +25	120	+25	124	+29	120	+25	132	+27
124 +29	112	+17	124	+29	132	+37	128	+33
keine Ablesung
112 +17	88	-8	\J£.	-36	60	—3°	70	-27
116 +21	118	+23	142	+48	138	+44	140	+45

to

Ortset/ung

Tag Arzneimittel und orale Dosierung Pulszahl, Stunden nach der Behandlung (mg/kg)
Hund Nr.-I

10 DADC 0,(15

11 DADC 0,05

12 DADC 0,05
13-14 DADC 0,05
15-16 keines

104 +8 112 +17 108 +12 keine Ablesung keine Ablesung 92 -4
0
80 -17

78	-19	84	- 13	108 +12
82	-15	88	-8	134 +39
80	-17	100	+4	112 +17

Tag Arzneimittel und orale Dosierung (mg/kg)

Systolischer Druck (mm Hg) Stunden nach der Behandlung

Hund Nr. 4

17 HHAP 0,5 + DADC 0,05 160+3

18 DADC 0,05 160+3

135	-13	130	-16	120	-23	115	-26
135	-13	135	-13	120	-23	110	-29

Tag Arzneimittel und orale Dosierung (mg/kg)
Hund Nr. 4

Pulszahl, Stunden nach der Behandlung 0 I 3

17 HHAP 0,5 + DADC 0,05 92 -4

18 DADC 0,05 124+29

Aus den vorstehenden Tabellen ergibt sich, daß bei jedem der vier hypertensiven Hunde jeweils 3, 5 und 7 Stunden nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Gemisches am 10. Tag die Verringerung des systolischen Druckes allgemein besser war als aus einer -38
-15

62 -36
82 -15

70 -27
80 -17

138 +44 122 +27

Addition der nach getrennter Verabreichung der beiden Einzelsubstanzen am 8. bzw. 9. Tag erhaltenen Werte erwartet werden konnte. Diese Vergleiche sind nachstehend nochmals zusammengestellt:

Hund Nr.	Addition (8.+9. Tag) Gemisch (10. Tag)	Verringerung des systolischen Druckes (mm Hg), Stunden nach der Behandlung:	5	7
	Addition (8.+9. Tag) Gemisch (10. Tag)	3	ι ι Uj Uj OO Ov	-12 -24
1	Addition (8.+9. Tag) Gemisch (10. Tag)	-16 -24	UJ Uj Uj Uj	-12 -31
2	Addition (8.+9. Tag) Gemisch (10. Tag)	-21 -21	-33 35	-36 -35
3	-27 -33	-10 -26	- 7 -10
4	- 6 -23

Weiterhin wurde zur Bestimmung der hamodynamischen Wirkungen ein normalen Blutdruck aufweisender Hund getestet, an den zwei Sonden zur Bestimmung des elektromagnetischen Flusses angelegt wurden. Eine wurde an die Nierenarterie angelegt, um den renalen Fluß zu bestimmen, und die andere wurde an den Aortenbcjen angelegt, um das Herzminutenvolumen zu bestimmen. Außerdem wurde eine Kanüle zur Registrierung des systolischen und des diastolischen Druckes in die Halsschlagader eingeführt Die Arzneimittel wurden ^:ntravenös verabreicht Die Ergebnisse sind als prozentuale Abweichung vom Ausgangswert nach der in Minuten angegebenen Zeit in der folgenden Tabelle zusammengefaßt

Untersuchte	Arzneimittel, i. v.	HHAP 1	Prozenl.	Abweichung in Minuten	15	30	45	60	75	90
Veränderung	Dosierung (mg/kg)	HHAP 1 + DADC 0,01	5	10	+264	+ 167	+ 110	+ 167	+20?	+207
Pulszahl	HHAI' I	HHAP 1	+ 167	+ 185	+26	+59	+40	+74	+74	+83
	HHAP 1 + DADCO₁Ol	HHAP 1 + DADC0,01	+7	+35	-6	-8	-11	Q	-14	-10
Üurchschnittl.	HHAP 1	Untersuchte Veränderung Arzneimittel i. v.	0	-11	-37,5	-44	-23	-33	-42	-44
materieller Druck HHAP + DADC 0,01		η	-38	+48	+72	+25	+88	+84	+66
Herzminuten	(mg/kg)	+72	+93	+33	+56	+33	+33	+33	+73
volumen	+ 11	+56	+39	+42	+52	+38	+23	+ 13
Renaler Fluß	+ 11	+30	+ 12	0	+54	+38	+46	+23
	+27	+8	Prozent. Abweichung	in Minuten
Dosierung	105	135	150	165	180
	i 120

Pulszahl	HHAP 1	+ DADC 0,01	+208	+208	+83	+48	+46	+46
	HHAP 1		+59	+62
Durchschnittl.	HHAP 1	DADC 0,01	-10	-11	-44	-29	-22	-38
materieller Druck	HHAP +		-26	-20
Herzminutenvolumen	HHAP 1	+ DADC0,0l	+84	+59	+73	+33	+56	+73
	HHAP 1		+33	+33
Renaler Fluß	HHAP 1	-I- DADC 0,01	+23	+ 19	+31	+38	+35	+ 15
	HHAP 1	+38	+38

Für einen weiteren Vergleich der hämodynamischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Mittel mit denen der bekannten Bestandteile wurden bei Bewußtsein befindlichen Bastard-Hunden die folgenden Mittel in den angegebenen Dosierungen verabreicht:

A) 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid (HHAP bzw. L 6150),
1 mg/kg i. v.;

B) 2-(2,6-Dichloranilino)-1,3-diaza-1 -cyclopenten
(DADC bzw. Clonidin), 10 μg/kg i. v.;

C) 3- Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid (HHAP), 1 mg/kg,
zusammen mit 2-(2,6-Dichloranilino)-1,3-diaza-1-cyclopenten (DADC), 10 μg/kg L v.

Die Versuche wurden mit 5 Hunden mit Gewichten zwischen 18 und 20 kg durchgeführt. Alle Operationen wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt, während die Tiere mit Natriumpentobarbitural (25 mg/kg i. v.) anästhesiert waren. Nach Öffnung des Thorax durch den vierten linken Zwischenrippenraum wurde die künstliche Atmung mit einem Gemisch aus Sauerstoff und Haloth?n (2%) eingeleitet Dann wurde auf der aufsteigenden Aorta eine große Sonde für den elektromagnetischen Fluß implantiert um das Herzminutenvolumen zu messen. Der Aortenfluß Null wurde als die Stellung der Fließkurve in der letzten Diastole angenommen. Die Kabelverbindung der Sonde wurde durch den Thoraxeinschnitt herausgebracht, die Thoraxwand wurde in Schichten geschlossen, und der Pneumothorax wurde evakuiert Anschließend wurde in der linken Flanke ein Einschnitt vorgenommen, und die linke Nierenarterie wurde isoliert. Dann wurden proximal eine Sonde für den elektromagnetischen Fluß und distal ein pneumatischer Verschluß (I. V. M.) angebracht Ein Aufblähen dieses Verschlusses ermöglichte ein vorübergehendes Verschließen der Arterie, um postoperativ einen mechanischen Fluß Null zu erhalten. Sodann wurde der Einschnitt geschlossen, und das Sondenkabel und das Verschlußrohr wurden durch einen subkutanen Kanal in den retroscapularen Bereich

J5 verlagert. Der Arterienblutdruck wurde mit einer kleinen Kanüle gemessen, die durch eine Verzweigung der Arteria femoralis in die Abdomenaorta geleitet wurde.

Vor der Operation und 5 bis 7 Tage lang täglich nach

■40 der Operation wurde routinemäßig Penicillin gegeben. Die hämodynamischen Messungen an den Hunden wurden erst durchgeführt, als sie sich vollständig von dem Eingriff erholt hatten. Durch einen Katheder, der spitz in die Kopfvene eines der Vorderbeine einführt wurde, wurden intravenöse Injektionen gegeben. Das größte Flüssigkeitsvolumen, das intravenös injiziert wurde, betrug 0,1 ml/kg und wurde langsam im Verlauf einer Minute eingeführt.

In jedem Versuch wurde der Aortaphasendruck durch Verbindung des Aortenkatheters mit einem Schallgeber der Belastungsanzeige aufgezeichnet; das Elektrocardiogramm zur Messung der Pulszahl und die Blutphasenzirkulation in der Nierenarterie wurden aufgezeichnet. Der Schlagfluß wurde durch Planimetrie des Bereiches unter den Phasenflußmustern über mehrere Herzzyklen hin bestimmt. Der mittlere Blutdruck wurde durch elektrische Integration erhalten. Der renaie Widerstand wurde aus dem Verhältnis zwischen Arteriendruck (in mm Hg) und Blutzirkulation (in

oo ml/Min.) berechnet und in peripheren Widerstandseinheiten ausgedrückt.

In der Zeichnung sind die Ergebnisse als prozentuale Veränderungen ausgedrückt. Das Symbol Δ°/ο bezeichnet die prozentuale Veränderung jedes Parameters nach einer bestimmten Zeitspanne im Anschluß an die Verabreichung des wirksamen Mittels. Die angegebenen Daten entsprechen Durchschnittswerten, die mit den 5 Versuchshunden erhalten wurden.

Auf der Basis der vier graphischen Darstellungen in der Zeichnung können die folgenden Schlüsrs gezogen werden:

3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid allein in einer Dosis von 1 mg/kg i. v. führt zu einem auffallenden Anstieg der Blutzirkulation in der Nierenarterie und der Pulszahl und gleichzeitig zu einer merkbaren Verminderung des mittleren Arteriendruckes und des renalen Widerstandes.

2-(2,6-Dichloranilino)-13-diaza-1 -cyclopenten allein in einer Dosis von l(^g/kg i.v. führt zu einer deutlich auffallenden Verminderung der Pulszahl und des mittleren Arteriendruckes sowie zu einer mäßigen Veinr-inderung der Blutzirkulation in der Nierenarterie. Der renale Widerstand bleibt unverändert

Das vereinigte Gemisch aus 2-(2,6-Dichloranilino)-13-diaza-1-cyclopenten (10 μg/kg Lv.) + 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid (1 mg/kg i. v.) führt zu einem Anstieg der Pulszahl, der bedeutend geringer ist als von einer rein additiven Wirkung aufgrund der Verabreichung der beiden Substanzen erwartet werden konnte. Außerdem ist auch dann, wenn 2-(2,6-Dichloranilino)-13-diaza-l-cyclopenten allein nicht mehr wirksam ist (nach etwa 110 bis 120 Minuten) und die pharmakologische Wirkung des Gemisches von 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid allein abhängen sollte, der durch das Gemisch herbeigeführte Anstieg der Pulszahl noch beträchtlich geringer als der durch 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazindihydrochlorid allein herbeigeführte.

Die Blutzirkulation in der Nierenarterie wird nach Verabreichung des Gemisches auf der gleichen Höhe gehalten wie sie durch 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid allein herbeigeführt wird, obwohl die durch 2-(2,6-DichIoraniIino)-1,3-diaza-1 -cyclopenten allein hervorgerufene mäßig verringerte Wirkung und der verminderte Anstieg der Pulszahl (und daher des Herzminutenvolumens) im Vergleich mit dem durch 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid allein herbeigeführten eher eine angemessene Verringerung gerechtfertigt hätten.

Die höhere Dosis der beiden Komponenten ist auf das v~> Hydrazinopyridazin bezogen.

in der Kombination liegen die wirksamen täglichen Dosen von Hydrazinopyridazin zwischen 0,1 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht, während die Dosen der anderen Substanz zwischen 1 bis 50 Mikrogramm/kg Körpergewicht liegen. Obgleich die Kombination in mehreren täglichen Dosen verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, sie in einer Dosis zu verabreichen. Der bevorzugte Weg der Verabreichung ist der per os in Form von Kapseln, Tabletten, Granula, Suspensionen, 5-, Sirups, Elixiers oder Lösungen. In schwierigen Fällen kann gegebenenfalls die Verabreichung parenteral in Form von injizierbaren Ampullen vorgenommen werden.

Die Dosierungsformen für die orale Verwendung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können die Ingredientien miteinander gemischt und in einfache oder mehrschichtige Tabletten gepreßt werden. Beschichtete oder hartschalige Kapseln können ebenfalls hergestellt (,-, vverden. Andere Ingredientien, die gewöhnlich für die Herstellung der gewünschten Dosierungsform verwendet werden, können dem Zwei-Komponentengemisch zugesetzt werden. Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, wie Lactose, Glucose und Talkum, Granulierungsmittel und Desintigrationsmittel, wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat enthalten. Kapseln können neben den aktiven Bestandteilen pharmazeutisch akzeptable Excepientien, wie z. B. Dextrin, Stärke, Lactose, Cellulose-Derivate, Magnesiumstearat enthalten.

Andere mögliche orale Dosierungsformen, wie Suspensionen, Sirups und Elexiers werden auf bekannte Art und Weise hergestellt und können Suspendierungsmittel, wie Methylcellulose, Tragant oder Alginate, Netzmittel wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmittel enthalten. Die flüssige Lösung kann Antioxidantien, Konservierungsstoffe, Puffer, Dispergierungsmittel oder Netzmittel enthalten.

Obgleich die beiden Wirkstoffe vorzugsweise in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden, können die beiden Komponenten auch einzeln verabreicht werden, d.h. ohne daß beide in eine einzige Dosierungsform eingearbeitet werden. Tatsächlich kann der gleiche biologische Effekt dadurch erreicht werden, daß man die beiden Komponenten getrennt in den gleichen Dosen, in welchen sie zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden, verabreicht Die getrennte Verabreichung der beiden Wirkstoffe, entweder gleichzeitig oder bei Zeitintervallen, die eng genug beieinanderliegen, um gleichzeitig Serum-Niveaus der beiden Komponenten zu ergeben, die zur Bereitstellung der biologischen Ergebnisse ausreichen, gehört jedoch zur vorliegenden Erfindung. Wird die getrennte Verabreichung der Verbindung gewünscht, so können die angewandten Zeitintervalle jedoch abhängig von der Dosis, der Dosierungsform, der Tierart, der Art der Infektion usw. variieren. In besonderen Fällen können die Zeitintervalle durch bekannte Techniken, wie Studien zur Auffindung der konventionellen Bereiche, Blut-Niveau-Studien und dergl. festgesetzt werden. In einem konventionellen Verfahren wird das Pyridazin und das Diazacycloalkan einem Säugetier oral im Abstand von 0 bis etwa 60 Minuten getrennt verabreicht, wobei gleichzeitige Verabreichung bevorzugt ist.

Die folgenden, nützliche Kombinationen betreffenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Eine Kapsel wurde hergestellt aus:

3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-

amino]pyridazin-dihydrochlorid 25 mg
2-(2,6-Dichloranilino-1,3-diaza-1-cyclopenten 2,5 mg

Mikrokristalline Zellulose 30 mg

Talk 50 mg

Stärke 25 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg

Beispiel 2
Eine Tablette wurde hergestellt aus:

3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-

aminojpyridazin-dihydrochlorid 50 mg
2-(2,6-Dichloranilino)-1,3-diaza-

I-cyclopenten 1,5 mg

Gefällte, pulverisierte Kieselerde 100 mg

Stärke 50 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Beispiel 3

Eine Ampulle für intramuskuläre Verwendung wurde hergestellt aus:

3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]pyridazin-dihydrochlorid 5 mg

2-(2,5- Dichloranilino)-1,3-diaza-I-cyclopenten 0,1 mg

NaCl 15 mg Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat 20 mg Wasser ausreichend für 3 ml

Beispiel 4
Eine Kapsel wurde hergestellt aus:

3-Hydrazino-6-[bis(2-hydroxyäthyl)-

aminojpyridazin-dihydrochlorid 50 mg 2-(2,6-Dichloranilino)-1,3-diaza-

1-cyclopenten 0,5 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Lacluse, menge ausreichend für i 50 mg

Beispiel 5 Eine Kapsel wurde hergestellt aus:

3-Hydrazino-6[his(2-hydroxyäthyl)-

aminojpyridazin-dihydrochlorid 10 mg 2-(2,6-Dichloranilino)-!,3-djaza-

1-cyclopenten 0,1 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Stärke 25 mg

Lactose, Menge ausreichend für 150 mg

Beispiel 6 Eine Kapsel wurde hergestellt aus:

3-Hydrazino-6-[bis(2-hydroxyäthyl)-

amino]pyridazin-dihydrochlorid 2 mg 2-(2,6-DichIoranilino)-13-diaza-

1 -cyclopenten 0,02 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Stärke 25 mg

Lactose, Menge ausreichend für ! 50 mg

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Oral oder parenteral verabreichbares antihypertensives Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an

a) 3-Hydrazino-6-[bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-pyridazin-dihydrochlorid der Formel

HOCH₂-CH₂

N—<^/=Y-NH—NH₂ · 2Ha / Ν—Ν
HOCH₂-CH₂

und

b) 2 - (2,6 - Dichloranilino) - 1,3 - diaza - 1 - cycfopenten der Formel