DE2308240A1

DE2308240A1 - Pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2308240A1
Application number: DE19732308240
Authority: DE
Inventors: Emiliana Baldoli; Giuseppe Bianchi; Anna Maria Caravaggi
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1972-03-14
Filing date: 1973-02-20
Publication date: 1973-09-20
Also published as: FR2181820B1; IL41405A0; IL41405A; BE796759A; AU5327073A; NL149704B; IE37171L; DE2308240C3; CA1018458A; ZA73478B; DE2308240B2; JPS4899314A; IE37171B1; NL7302391A; GB1378102A; PH10526A; AU473956B2; FR2181820A1

Description

23Q8240

Unsere Nr. 18

Ka/Hi

Rechtsanwälte 19. Feb. 1973

DK. JUP.. DIFL-CHEM. WALTER BEII.

ALFRED iO;?LHER

Dk. Jük. DPi-CH]M. H.-J. WOLFF DR. J¹Jk. ii/\,;3 Cr. ti. BEIL·

623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHSf

ADttONSlKASSfc &8

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien

Pharmazeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft antihypertensive Mittel, insbesondere Mittel, enthaltend ein 2-substituiertes 1,3-Diaza-2-cycloalken der Formel

v/orin R und R.. _}die gleich oder verschieden sein können, KaIogenatome oder niedere Alkylreste bedeuten, und ein substituier tes 3~Hydrazinopyridazin der Formel

3098 38/1234

NH-N=R,

II

worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, FL· ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest oder einen Hydroxy-nied.-alkylrest, R-, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Hydroxy-nied.-alkylrest und einen Phenylrest, oder R- und R^ zusammen mit dem benachberten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Atomen bedeuten, wobei auch andere Heteroatome vorhanden sein können, R₁. H„ oder eine Gruppe der Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl

rest und R,- einen niederen Alkylrest, einen Carboxyrest oder einen Phenylrest bedeuten,und die pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Der Rest NR₂R- kann am Pyridazinring in ortho-, metha- oder para-Stellung zum Hyrazinorest angeordnet sein und der Rest X kann entsprechend in jeder der möglichen wechselseitigen Stellungen angeordnet sein. So z.B. kann der Substituent X nur in der ortho- oder metha-Stellung, d.h. in der Stellung ') oder 5 angeordnet sein, wenn der Rest NR„R-. in para-Stellung zum Hydrazino-Rest, d.h. in 6-Stellun;: dos Pyridazinrings angeordnet sein.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Bekämpfung von Hypertonie, die darin besteht, daß man Menschen, bei denen .:ie Syirptome auftreten

- 3 - 2 3 O 8 2 4 Ü

eine nützliche Menge der beiden obengenannten Verbindungen entweder getrennt oder in Kombinat.Leu verabreicht.

Ein anders Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung wirksamer pharmazeutischer Mittel in Einheits- , dosierungsform, die beide der obengenannten Verbindungen in wechselseitigen nützlichen Verhälnissen enthalten.

Andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend erläutert.

Die substituierten 3-Hydrazinopyridazine der vorstehend aufgeführten Formel sind bekannte antihypertensive Verbindungen, z.B. E. Bellasio et al., Farmaco, Ed. Sei., 2¹J, 919 (1969); E. Baldole et al., Naunyn-Schmiedeberg Arch. Pharmakol., 269, 391, (197D, GB-PS 1 168 33¹U BE-PSs 7 Μ 626,· 722 365 und 7hl\ 286 und US-PS 3 622 67I.

Das Ebsinken des Blutdruckes wird durch die substituierten 3-Hydrazinopyridazine in Folge einer Reduktion der peripheren Resistenz bewirkt und wird begleidet von einer Erhöhung des renalen Flusses, der Pulszahl und des Herzminutenvolumens.

Die Modificationen der beiden letztgenannten Parameter sind sehr wahrscheinlich auf eine Aktivierung des (^ - adrenergischen Systems zurückzuführen und sind verantwortlich für einige unerwünschte Nebeneffekte, wie Herzklppfen anginöse Krisisundbei einigeaVerbxndungen, insbesondere nach längerer Verwendung, Tachyphylaxie.

Andererseits verringern die 1,3-Diazabicyclo-l-alkane der vorstehend genannten Formel, wie in verschiedenen wissenschaftlichen Schriften,wie W.-Kobinger et al, European J. Pharmacol. 2_, 155 (1967), D. Magnus et al., J.Pharmacol. Sei., 57., 59'J (1968) beschrieben, den arteriellen Druck.

Es war daher, wenn therapeutisch aktive Dosen einer Verbindung von jederder beiden Klassen von Substanzen gleichzeitig

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verabreicht wurden, eine Erhöhung des antihypertensiven Effektes zu erwarten. Diese Hypothese wurde tatsächlich durch die Experimente bestätigt. Der antihypertensive Effekt war war etwa gleich der Summe des Effektes der beiden Substanzen, wenn sie gleichzeitig bei den gleichen Dosen verabreicht wurden.

Ein unerwartetes Ergebnis der gleichzeitigen Verabreichung war jedoch, dasr vollständige oder fast vollständige Verschwinden der unerwünschten Nebeneffekte, die bei alleiniger Verwendung des substituierten 3-Hydrazino-pyridazirs auftraten. Die Vorteile der neuen antihypertensiven Mittel können folgendermaßen zusammengefaßt werden:

a) Aufhebung oder wesentliche Erniedrigung der Tachyphylaxie,

b) Aufhebung oder wesentliche Erniedrigung der Tachycardie,

c) Permanenz, oder längere Dauer der Erhöhung des renalen Flusses,

d) Beträchtliche Erhöhung der antihypertensiven Wirksamkeit.

Für den Fachmann ist es offensichtlich, daß diese Vorteile darin resultieren, daß eine Verabreichung der antihypertensiven Mittel für einen vergleichsweise längeren Zeitraum ohne wesentliche Erniedrigung der Aktivität der verabreichten Substanzen und ohne Auftreten der Nebeneffekte möglich ist.

Während die Vorteile der kombinierten Verabreichung eines disubstituierten 3-Hydrazino-pyridazins und eines 2-substituierten l,3-Diaza-2-eycloalkens für eine große Zahl von Verbindungen der beiden Klassen der Verbindungen sichtbar sind, wurde gefunden, daß die kombinierte Verabreichung von 3-Hydrazino-6-/bis-(2-hydroxyäthyl)amino7pyridazin-dihydrochlorid und 2-(2,6-dichloranilino)-l,3-diaza-l-cyclopenten besonders wirksam ist.

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Es wurden Versuche an bei Bewußtsein befindlichen, normalen oder erhöhten Blutdruck aufweisenden Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts durchgeführt. Bei Tieren mit renaler Hypertonie wurde der systolische Druck durch indirekte Methoden am Schwanz bestimmt, während die Pulszahl aus der Druck-Kurve entnommen wurde. Die Verbindungen wurden oral verabreicht. Das Hydrazinopyridazin wurde in Pulverform, das Diazacyclopenten in 2&iger wässriger Lösung verwendet. Die Werte für den Druck wurden vor der Behandlung und 1,3,5 und 7 Stunden nach der Behandlung gemessen. Die folgenden vier Tabellen geben die Werte für den systolischen Druck (in mmHg) und die Pulszahl wieder, die bei vier verschiedenen Hunden beobachter¹' von denen zwei Io Tage lang und die anderen beiden 18 Tage lang der Behandlung nach dem in der zweiten Reihe in der Tabelle angegebenen Schema unterworfen wurden. Der Name der beiden verwendeten Verbindungen ist abgekürzt worden, so bedeutet HHAP 3-Hydrazino-6-/bis-(2-hydroxyäthyl)amino/pyridazin-dihydrochlorid und DADC 2-(2,6-Dichloranilino)-l,3-diaza-1-cyclopenten. In der Tabelle sind die Zahlen durch eine weitere Zahl begleitet, die die prozentuale Abweichung der Werte, verglichen mit den Startwerten, wiedergibt.

309838/ 1234

Tag

Arzneimittel und orale Dosierung

(mg/kg)

Sy.stolischer Druck (mmHg; Stunden nach der Behandlung 0 1

O IO OO CO OO

	HHAP	0	Hund	3	Nr.	1-	155	—	-9	-12	120	--	-18	115	-32	130	-24
1	HKAP	ο,	5	170		145	-15	-6	115	-30	+2	125	-27	135	-21··
2	HHAP	ο,	5	155	-9	150	-12	-14	135	-32	-24	150	-12	150	-12
3	HHAP		5	155	-9	160	-6		.150	-21		155	-9	150	-12
4	HHAP	ο,	5	160	-6	160	-6	150	-12	145	-15	150	-12
5	HHAP	ο,	5	160	-6	keine	-12
6-7	DADC	0	:,°5			150	Ablesung	140	-1S	160	-6
8	HHAP	0	,5	160	-6	160	140	140	-18	160	-6
9	HEAP DADO	0 0	_f5 + ,05	160	-6	145	150	105	-38	130	-•24
10			160	-6	130

CO O OO N)

Tag

Arzneimittel und. ora3Le_ T)os ieruns; _v.~(irig7fcg> -'

•Pulszahl, Stunden nach der Behandlung

0 1

Hund Nr.

1	HHAP	0,5	108	+33	148	+37	194	+80	-26	204	+89	208	+92
2	KHAP	0,5	144	+7	162	+50	188	+74	+28	168	+55	192	+78
3	KHAP	.0,5	116	+15	124	+15	160	+48	-41	148	+37	170	+57
4	EHAP	0,5	124	+4	128	+18	140	+30	148	+37	148	+37
VJl	HHAP	0,5	112		128	+18	128	+18	142	+31	142	+.:i
6-7	HHAP	..0,5		+9		keine	Ablesung
8	DADC	0,05	118	+4	72	-33	80	96	-11	98	-9
9	HHAP	0,5	112	+7	124	+15	138	144'	+33	128	+ 18
10	HHAP DADO	0,5 + 0,05	116	84	-23	64	76	-30	148	+37

Tag

Arzneimittel, und
orale Dosierung
-(mg/k«)

Systolischer Druck (mnmg) Stunden nach der Behänd-.

""lung
0 1 3

Hund Nr. 2 '

ο co 00 Ca) 00

ro

1	HHAP	0,5	165	-3	1	65	-6	-9	155	-6	-18	130	-21	135	-18
2	HHAP	0,5	160	-3	1	55	-3	0	140	-15	-3	120	-27	135	-18
3	HHAP	0,5	1£0	-3	1	60*	0	-6	150	-9	-21	150	-9	160	-3
4	HHAP	0,5	160	+3	1	65	0	155	-6	150	-9	160	-3
5	-HHAP	0,5	170		1	65	keine	160	-3	150	—9	150	-9
6-7	HHAP	0,5		0			50	Ablesung
8	DADC	0,05	165	0	1	65	135	125	-24	150	-9
9	HHAP	0,5	165	0	1	55	160	150	-9	160	-3
10·	HHAP DADO	0,5 + 0,05	165	1	130	110	-33	115 c	-31

CO I

N) CO O 00

NJ

Arzneimittel and
orale Dosierung
"(mg/kg)
-Tag

HHAP O₃5

Pulszah^, Stunden nach
Behandlung
0 1 . 3

68

76 +11

80 +17

der

5

7

112

+65"

230824

HHAP 0,5
HHAP'0,5■'
HHAP-0,5

Hund Nr. 2

86 +26
80 +17
*
88 +29

88 +29
92 +35
84 +23

128+88
104 +53
88 +29

142
140
96

+108
+105
+41

O

1

HHAP 0,5

94 +38

84 +23

80 +18

108

+59

96

+41

309838/1

2
3
4

HHAP 0,5

keine

Ablesung

116
123
96

+70
+81
+41

Κί
co

5

DADO 0„05

88 +29

68+0

44 -35

108

+59

68

0

6-7

HHAP 0,5
HHAP 0 ,5 +
DADO 0,,05

86 +26
98 +44

84 +23
80 +18

80 +18
60 -12

108
82

+59
+20

8

42

-38

9
10·

98
64

+44
-.β

Tag-

Arzneimittel und Systolischer Druck (mmHg) orale Dosierung Stunden nach der Behand-(mg/kg ₀ '

Hund Nr. 3

co ο CD OO CO OO

ISJ CO

1	HHAP	0,5	170	-6	170	-3	-18	165	-3	-15	105	-38	1	15	-32
2	-HHAP	0,5	1:70	-6	170	-3	-3	140	-18	-12	115	-32	1	35	-21 .
3	HKAP	0,5	170		165	-9	-21	150	-12	-33	120	-30	1	45	-15
4	HHAP	0,5	160	-6	165	keine	-18	165	-3	-36	150	-12	1	60	-6
5	HHAP	0,5	160	-3	155	140	-21	160	-6	-45	155	-9	1	60	-'6
i-7	HHAP	0,5		-3		165	keine	Ablesunc	sung
8	DADC	0,05	160	-3		135	145	130	-24	1	30	-24
9	HHAP	0,5	165	-3	140	150	155	-9	1	50	-12
10	HHAP DATO	0,5+ 0>05	165		135	115	.110	-35	1	10	-35
11	DADC	0,05	165	110	100	-42	1	15	-33
12	DADC	0,05	1.65	95	105	-39	1	20	-30
13-14	DADC	0,05		Ablei

to CO O CO

Arzneimittel und orale Dosierung (mg/kg)

Pulszahl, Stunden nach der Behandlung

0 1 3

Hund Nr. 3

ω oo co co

1	HHAP	0,5	80	+40	84	O	80	+100	-53	176	+120	242	+200
CVI	-HHAP	0,5.	112	+65	116	+45	160	+95	-50	216	+170	196	+1-45
3	HHAP	0,5 ! :	132	+55	128	+60	156	+65	-20	208	+160	200	+150
4	HHAP	0,5	124	+55	132	+65	132	+70	+30	148	+85	140	+75
VJl	HHAP	0,5	124		120	+50	136	: Ablesung	O	136	+70	138	+72
6-7	•HHAP	0,5		+35		kein«		38	Ablesung
8	DADO	0,05 .	108	+40	72	-10	120	44	-45	88	+1C
9	HHAP	0>5	112	+60	108	+35	64	146	+82	154	+92
10	HHAP DADO	0,5+ ' o,o5 ..;	128	+67.	68	-15	104	64	-20	se	+10
11	OADC	0,05	134	+60	100	+25	82	92	+15	128	+ 60
12	P₁ADC I	0,5	128		92	+15	108	+35	156	+95
13-14	J DADC	0,5			keine

O CO NJ

O (O OO CJ OO

Ta a;

Arzneimittel und ^rale Dosierung ■~- (mg/kg)

iSsrstolischer Druck

Stunden nach der Behand ■ - lung 0 T

Hund Nr.

15	DADC	0,C5	170	0	130	-24	105	-39	100	-42	115	-33
16	DADC	,0,05	170	0	130	-24	110	-36	105	-39	135	-21
17	DADC	0,05	220	+29	135	-21	120	-30	110	-36	120	-30
18	DADQ	0,05	220	+29	130	-24	115	-33	105	-39	130-	-24

Arzneimittel-und Pulszahl, Stunden nach der orale Dosierung - : Behandlung Tag; (mg/kg) _Q j ^

Hund Nr.

15	DADC	0,05	132	+37	72	-25	82	-1	5	90	-6	1	20	+25
16	DADC	0,05	128	+60	68	-15	72	-1	0	108	+35	1	36	+70
17	DADC	0,05	;. 134	+67	74	-8	68	-1	5	72	-10	1	16	+45
18	DADC	0,05	134	+67	■94	+17	74	-8		94	+17	1	32	+65

■ Arzneimittel und Systolischer Druck (mrnHg) "orale Dosierung Stunden nach der Behänd-

- (mg/kg) - lung Tag 0 f

Hund Nr. H

1	ERJCB	0,5	155	-3 .	150	ι -3	125	-19	-3	110	-29	135	+13
2	HHAP	0,5	150	-3	150	-3	130	-16	-3	110	-29	120	-23
3	HHA F-	0,5	150	-3	150	-3	140	-10	-23	135	-13	125	-19
4	HHAP'	0,5,	150	-3	150	-3	150	-3	-13	150	-3	145	-7
5	HHAP	0,5	150		150	-3	145	-7	-.16	145	-7	150	-3
β-7	HHAP	0,5		+3		keine	Ab.l_esung	( Ablesung
8	DAOO	0,05	160	+3	145	-7	150	!_ Ablesuni	135	-13	140	-10
9	HHAP	0,5	160	+3	160	+3	150	160	+3	155	0
10	DADO	0^05	160	+3	140	-10	120	115	-26	145	-7
11	DADC	0,05	160	+3	140	-10	135	130	-16	140	-10
12	DAPC	0,05	160		135	-13	130	130	+16	130	-16
13-14	DADC	0,05				,Icein'
15-16	keines			ke_in>

ro co O oo

Tag

Arzneimittel und t>rale Dosierung '-■(mg /kg) -

Pulszahl,-Stunden nach der Behandlung

0 1· 3

Hund Nr. U

co oo co oo

1	HHAP	*05**	96	+25	88	-8.	168	+75	-36	208	+116	156	+112
2	riHAP	0,5	120	+29	118	+23	172	+79	+48	200	+108	204	+108
3	HHAP	0,5	124	+25	124	+29	118	+23	-19	148	+54	200	+27
4	KHAP ι	0,5 .	120	+29	120	+25	124	+29	-15	120	+25	132	+33
VJl	HHAP	0,5	124		112	+17	124	+29	-17	132	+37	128
6-7	HHAP	0,5		+17		keAne	Ablesung	Ablesung	s			-27
8	DAOC	0,05 .	112	+21	88	-8	62	Ablesung	60	-38	70	+45
9	HHAP	o,5 ;	116	+8	118	+23	142	138	+44	140	+12
10	DATO	0,05	104	+17	92	-4	78	84	-13	108	+39
11	DADC	0,05	112	+12	96	O	82	88	-8	134	+17
12	DADC	0,05	108		80	-17	δσ	100	+4	112
13-14	DADC	0,05 .				keine
, 15-16	keines'			kein«

CO O OO NJ

Arzneimittel und orale Dosierung

Tag

Systoliseher Druck fanHs Stunden nach' "der Behand lung

0 1 3

ο co oo

	HHAP DADC	0 0	,5 < ,05	Hund Nr.	4	135	-13	130	-16	,120	-23
17	DADC	ό	,05		+3	' 135	-13	135	-13	120	-23
18					+3

	160
160

-25

-29

Tag

Arzneimittel und oral'e "Dosierung . —(mg/kg) \

Pulszahl, Stunden nach der

Hund Nr.

17	HHAP	0	δ +	j. 92	-4	60	-38	62	-36	70	-27	138	+44
				ι
	DADC	0	,05	■Ί24	+29	82	-15	82	-15	80	-17	122	+27
18	DADC	0;	05

N) CO O OO N)

Zur Bestimmung der hemodynamischen Effekte wurde ein, normalen Blutdruck aufweisender Hund angewandt, an welchem zwei Proben zur Bestimmung des elektromagnetischen Flusses angelegt wurden. Eine wurde an die Nierenarterie angelegt, um den renalpn Fluß zu bestimmen und die andere wurde an den Aortenbogen angelegt, um das H,erzminuten_volumen zu bestimmen. Außerdem wurde eine Tygon-Kanüle zur Registrierung des systolischen und des diastolischen Druckes in die Halsschlagader eingeführt. Die Arzneimittel wurden intravenös verabreicht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle, in der die prozentuale Abweichung von den Startwerten nach der in Minuten angegebenen Zeit wiedergegeben werden, zusammengefaßt.

309838/1234

U) CX)

Untersuchte Arzneimittel, i.ν. Veränderung Dosierung (mg/kg)

5 ' 10 1

Prozent. Abweichung in Minuten

30 45 €0 75 90

Pulszahl	HHAP 1	+167	+185	+264	+167	H10	+167	+208	+207
	ΗΗΛΡ 1 + DADC 0,01	+7	+35	+26	+59	+40	+74	+74	+83
Durchschnittl. aterieller Jruck	HHA? 1 HHAP +	0 . -7	-11 -38	-6 -37,5	-8 -44	-11 -23	-8 -33	-14 -42 .	-10 -44 I
	DADC 0,01
Herzminuten volumen	"'hhap 1 HHAP 1 + DADC 0,01	+72 +11	+93 +56	.+48 +33	+72 +56	+25 +33	+88 +33	+84 +33	+66 +73
Renaler "Floß	HHAP 1	+11	+30	+39	+42.	+•52	+38	+23	+13
	HHAP 1 + DADC 0,01	+27	+8	+12	0	+54	+38	+46	+23

CO CO OJ OO

Untersuchte Veränderung

Arzneiraittel l.v. Dosierung (mg/kg)

^Prozent. Abweichung in Minuten
120 . 135 150 165 '. 180

Pulszahl ..	HHAP 1	+208	+208	+83	+48	+45	+46
	HHAP 1 + DADC 0.01	+59	+62.
Durchschnittl.	HHAP 1	-10	-11	-44	-29	-22	-38
aterieller Druck	HHAP +	I-26	-20
	DADC 0.01
He-czminuten- . .	HHAP 1	+84	+59
volumen				+73	+33	+56	+73
	HHAP 1 + DADC 0.01	+33	+33
Renaler Fluß	HHAP 1	+23	+.19	+31	+38	_+3.5__	.._+T5
	HHAP 1 +	+38._	._+.38„
	DADO .0.0.1

N) GO O OO

Vergleichbare Werte wurden bei der Association von DADC oder dessen Analogen und anderen substituierten 3-Hydrazinopyridazinender Formel II erhalten.

Das wechselseitige Verhältnis der beiden gleichzeitig zu verabreichenden Substanzen variiert in weiten Grenzen und liegt zwischen 1:5 und l:2oo, wobei sich die höhere Dosis auf das Hydrazinopyridazin bezieht.

In der Kombination liegen die wirksamen täglichen Dosen von Hydrazinopyridazin vorzugsweise zwischen etwa o,l bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht, während die Dosen der anderen Substanz

zwischen etwa 1 bis 5o Mikrogramm/kg Körpergewicht liegen. Obgleich die Kombination in mehreren täglichen Dosen verabreicht werden kan^ist es bevorzugt,sie in einer Dosis zu verabreichen. Der bevorzugte Weg der Verabreichung ist der per os in Form von Kapseln, Tabletten, Granula, Suspensionen, Sirpus, Elixiers oder Lösungen. In schwierigen Fällen kann gegebenenfalls die Verabreichung parenteral in Form von injizierbaren Ampullen vorgenommen werden.

Die Dosierungsformen für die orale Verwendung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kört^ nen die Ingredientien mit einander gemischt und in einfache oder mehrschichtige Tabletten gepreßt werden. Beschichtete oder hartschalige Kapseln können ebenfalls hergestellt werden. Andere Ingredientien, die gewöhnlich für die Herstellung der gewünschten Dosierungsform verwendet werden, können dem Zwei-Komponentengemisch zugesetzt werden. Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, wie Lactose, Glucose und Talkum, Granulierungsmittel und Desintigrationsmittel, wie Stärke und Alginsäure, Bindemittel, Gleitmittel,wie Magnesiumstearat enthalten. Kapseln können neben den aktiven Bestandteilen pharmazeutisch akzeptable Excepientien, wie z.B. Dextrin,

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Stärke, Lactose, Cellulose — Derivate, Magnesiumstearat enthalten.

Andere mögliche orale Dosierungsformen, wie Suspensionen, Si,rups und Elexiers werden auf bekannte Art und Weise hergestellt und können Suspendierungsmittel, wie Methylcellulose, Tragant oder Alginate, Netzmittel wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und Konservierungsmittel enthalten. Die flüssige Lösung kann Antioxidantien , Konservierungsstoffe, Puffer, Dispergierungsmittel oder Netzmittel enthalten.

Obgleich die beiden Wirkstoffe vorzugsweise in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden, können die beiden Komponenten auch einzeln verabreicht werden, d.h. ohne daß beide in eine einzige Dosierungsform eingearbeitet werden. Tatsächlich kann der gleiche biologische Effekt dadurch erreicht werden, daß man die beiden Komponenten getrennt in den gleichen Dosen, in welchen sie zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel verwendet werden, verabreicht. Die getrennte Verabreichung der beiden Wirkstoffe, entweder gleichzeitig oder bei Zeitintervallen, die eng genug beieinander liegen, um gleichzeitig Serum-Niveaus der beiden Komponenten zu ergeben, die zur Bereitstellung der biologischen Ergebnisse ausreichen, gehört jedoch zur vorliegenden Erfindung. Wird die getrennte Verabreichung der Verbindung gewünscht, so können die angewandteil Zeitintervalle jedoch abhängig von der Dosis, der Dosierungsform, der Tierart, der Art der Infektion usw. variieren. In besonderen Fällen können die Zeitintervalle durch bekannte Techniken, wie Studien zur Auffindung der konventionellen Bereiche, Blut-Niveau-Studien und dergl. festgesetzt werden. In einem konventionellen Verfahren wird das Pyridazin und das Diazacycloalkan einem Säugetier oral im Abstand von 0 bis etwa 6o Minuten getrennt verabreicht, wobei gleichzeitige Verabreichung bevorzugt ist.

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Die folgenden, nützliche Kombinationen betreffenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel I

Eine Kr.psel wurde hergestellt aus:

-S-Hydrazino-ö-Zbis-(2-hydroxyäthyl)amino7pyridazin-

dihydrochlorid 25 mg

-2-(2,6-Dichloranilino-l,3-diaza-l-cyclopenten 2,5 mg

- Avicel 30 mg -' Talk 50 mg ■».Stärke 25 mg

- Magnesiumstearat 2,5 mg

Beispiel 2

Eine Tablette wurde hergestellt aus: -3~Hydrazino-6-/bis-(2-hydroxyäthyl)amino7pyridazin-

dihydrochlorid 50 mg

-2-(2,6-Dichloranilino)-l,3-diaza-l-cyclopenten 1,5 mg

-Levilite 100 mg

-Stärke 50 mg

-Magnesiumstearat 5 mg

Beispiel 3

Eine Ampulle für intramuskuläre Verwendung wurde hergestellt aus:

^-Hydrazino-o-Zbis-(2-hydroxyäthyl)amino7pyridazin-

dihydrochlorid 5 mg

-2-(2,5~Dichloranilino)-l,3-diaza-l-cyclopenten 0,1 mg

-NaCl 15 mg

- Tween 80 2o mg

- Wasser ausreichend für 3ml

Beispiel ^jl

3 0 9 8 3 0 I 1 2 3 U

Eine Tablette v/urde hergestellt aus:

^-Hydrazino^-morpholino-pyridazin 15 mg

	2308240	mg
-2-(2,6-Dichloranilino)-l	,3-diaza-l-cyclopenten 3	mg
-Avicel	100	mg
-Dextrin	80	mg
-Stearinsäure	10
Beispiel 5

Eine Kapsel wurde hergestellt aus: 3-Hydrazino-6-/bis(2-hydroxyäthyl)amino/pyridazin-

dihydrochlorid 50 mg

2-(2,6-Dichloranilino)-l,3-diaza-l-cyclopenten 0,5 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Lactose Menge ausreichend für 150 mg

Beiapiel 6

Eine Kapsel wurde hergestellt aus: 3~Hydrazino-6-/bis(2-hydroxyäthyDarning7pyridazin-

dihydrochlorid 10 mg

2-(2,6-Dichloranilino)-!,3-diaza-l-cyclopenten - ⁰J¹ mg

Magnesiumstearat 5 mg

Stärke 25 mg

Lactose Menge ausreichend für 150 mg.

Beispiel 7

Eine Kapsel wurde hergestellt aus: 3-Hydrazino-6-/bis(2-hydroxyäthyl)amino7pyridazin~

dihydrochlorid 2 mg

2-(2,6-Dxchloranilino)-l,3~diaza-l-cyclopenten 0,02 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Stärke 25 mg

Lactose Menge ausreichend für 150 mg

3ObS'4 3/1234

Beispiele 8-29

Ein Gemisch aus den gleichen Bestandteilen wie in den
vorangehenden Beispielen hergestellt, wobei jedoch als 6-substituiertes 3-Hydrazinopyridazin die folgende Verbindung verwendet wurde:

Verbindung , Verfahren von Dosierung Beispiel

8) 3-Hydrazino-6-(1-piperidino)-pyri d-

azin-dihydrochlorid ¹J loo

9) 3~Hydrazino-6-diäthylaminopyridazindihydrochlorid 5 5o

10) 3-Hydrazino-6-diallylaIninopyridazin-

/ dihydrochlorid 7 2

11) 3-Hydrazino-6-' (1-pyrrolidino)-pyrid -

azin-dihydrochlorid 6 Io

12) 3^Hydrazinoⁱ-6-(ⁱ4-methyl-l-pipera-

zino)—.pyridazin —trihydrochlorid 4 7o

13) 3-Hydrazino-6-*dibutylaminopyrid 80in-dihydrochlorid 3 Io

ll») 3-Hydrazino-6-/~(2-hydroxyäthyl)-

(2-hydroxypropyl) amino/ pyridaein-dihydrochlorid 5 50

15) 3-Hydrazino-6-/~(2-hydroxyäthyl)-(2-hydroxypropyl) amino/ pyridazin-

dihydrochlorid 7 3

309838/123A

Verbindung Verfahren von Dosierung '. Beispiel

16) 3-Hydrazino-6-chlor-4-methyl-

amino-pyridazin 5 ^₀

17) 3-Hydrazino-6-chlor-i^-methylamino-pyridazin-hydrochlorid 4 I₀₀

18) 3~Hydrazino-6-chlor-5-dipropy1-

aminopyridazin 6 2o

19) 3-Hydrazino-6-chlor-5-diallyl-

aminopyridazin 6 Io

20) 3~Hydrazino-6-chlor-5-dimethyl-

aminopyridazin 4 7o

21) 3-Hydrazino-6-/bis-(2-hydroxypro-

pyl) amino7pydridazin-dihydrochlorid 5 5o

22) 3-Hydrazino-6-/bis-(2-hydroxypropyl)
amino7pyridazin-dihydrochlorid 6 Io

23) 3-Hydrazino-6-/ (2-hydroxypropyl)-methylamino7pyridazin-dihydrochlorid 7 4

24) 3-Hydrazino-6-/bis(2-hydroxypropyl)
amino/pyridazin-dihydrochlorid 3 2o

25) 3-(2-Isopropylidenhydrazino)-6-/ bis (2-hydroxypropyl)amino?pyridaζin-

hydrochlorid 1 35

26) 3-(2-Benzylidenhydrazino)-6-/bis-(2-hydroxypropyl)amino7pyridazin 2 150

309 8 38/123^

23082UJ

Verbindung

27) 3-/2-(l-Carboxyäthyliden)-hydrazinoy-o-morpholino-pyridazin

28) 3-/2-(l-Methylpropyliden)hydrazino7-6-morpholino-pyridazin

29) 3-Hydrazino-6-(N-methylanilino) pyridazin-dihydrochlorid

Verfahren von Dosierung Beispiel

75

Io

loo

3 O 'J υ 3 >< I 1 2 3

Claims

Patentansprüche:

1.) Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Gemisch aus einem 2-substituierten 1,3-Diaza-2-cycloalken der Formel

j 1 . N-

f\»„7/

worin R und R., die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und einem substituierten 3-Hydrazinopyridazin der Formel

NIl-N = R,

II

worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom, R_pein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest und einen Hydroxy-nied.-alkylrest und R einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Hydroxy-nied.-alkylrest und einen Phenylrest bedeuten oder worin R„ und R, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen h^üs'ocyclischen Ring mit 5 bis 7 Atomen, worin andere Hotizroatome enthalten sein können, bilden, R. U_n cuifr einet». Rest, dc ■;■ For

bt-deutet, worin R, oiii Ι.'

■)

.»iei

H,

3 0 9 β J a /

2 3

23082A0

einen niederen Alkylrest und Rg einen niederen Alkylrest, einen Carboxyrest oder einen Phenylrest darstellen, und dessen pharmazeutisch akzeptablen sauren Salze.

2.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Gemisch das 2-substituierte 1,3-Diaza-2-cycloalken und das substituierte 3-Hydrazino-pyridazin und dessen pharmazeutisch akzeptablen Salze in einem Verhältnis zwischen 1:5 und 1:200 vorliegen.

3.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe 2-(2,6-Dichloranilino)-1,3-diaza-l-cyclopenten und 3~Hydrazino-6-/ bis-(2-hydroxyäthyl)-amino7 pyridazin sind.

¹K) Pharmazeutisches Mittel nach 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer oral zu verabreichenden Tablette vorliegt.

5.) Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form einer parenteral zu verabreichenden Lösung vorliegt.

Für: Gruppo Lepetit S.p.A

(Dr. nkr¹· Wolff) Rechtsanwalt

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