DE4024885A1

DE4024885A1 - Verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on

Info

Publication number: DE4024885A1
Application number: DE4024885A
Authority: DE
Inventors: Nico P E Prof Dr Vermeulen; Glenn S Dr Baldew
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1992-02-13
Anticipated expiration: 2010-08-07
Also published as: WO1992002221A1; ES2123510T3; ATE171621T1; EP0542807B1; EP0542807A1; CA2088760C; DE4024885C2; JP3084062B2; DE69130292T2; CA2088760A1; JPH05509309A; DK0542807T3; DE69130292D1

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur Therapie und Prophylaxe der Nebenwirkungen, die bei der medikamentösen Behandlung mit Cisplatin auftreten können, und die diesen Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen bzw. die Verwendung von Ebselen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Nebenwirkungen, die bei der medikamentösen Behandlung mit Cisplatin auftreten können, oder deren Vorbeugung.

2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ist eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen (DE-OS 30 27 073) oder zur Behandlung des oxidativen Streß (DE-OS 36 16 923) eingesetzt werden kann. Die Verbindung kann z. B. nach dem Verfahren von M. Renson und R. Weber (Bulletin de la Soc. Chim. de France 1976 (7/8), S. 1124-1126) durch Reaktion von 2-Methylseleno-N-phenylbenzamid mit Phosphorpentachlorid und anschließender Hydrolyse hergestellt werden.

Cisplatin ist ein in der Krebstherapie vielfach benutztes Zytostatikum, das zur Behandlung von verschiedensten Tumoren eingesetzt wird. Das Medikament ist hochwirksam bei der Behandlung verschiedener fester Tumoren, wie z. B. Testikulär-, Ovarien-, Blasen-, Kopf- und Hals- und "non-small cell" Lungenkrebs.

Seine klinische Verwendung ist in vielen Fällen jedoch aüßerst schwierig, da es in seiner Wirkungsweise nicht nur die kranken Zellen beeinflußt, sondern auch gesunde Zellen angreift und somit Schädigungen am Organismus bewirkt.

Diese Nebenwirkungen manifestieren sich am häufigsten in einer (allmählichen) Nierenvergiftung, Vergiftungen des gastrointestinalen Traktes, der peripheren Nerven und des Knochenmarks (Ablagerung von Platin).

Am häufigsten treten hierbei Nephrotoxizität und/oder Neurotoxizität auf.

Die Neurotoxizität ist eine weitere ernsthafte und klinische relevante Nebenwirkung. Sie manifestiert sich bei chronischer Anwendung in einer primären sensorischen Neuropathie, retobulbären Neuritis und neurosensorischen Gehörverlust.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese negativen Nebenwirkungen, die bei der Gabe von Cisplatin auftreten, zu kompensieren bzw. zu vermindern.

So zeigen verschiedene Derivate des Cisplatins zwar teilweise gegenüber dem Cisplatin selbst verminderte unerwünschte Nebenwirkungen, parallel dazu ist aber die eigentliche zytostatische Wirkung der verabreichten Substanz gegenüber den Tumorzellen erheblich herabgesetzt.

Auch sind in der Vergangenheit verschiedene Substanzen, wie etwa Natriumthiosulfat (L.E. Pfeifle et al., J. Clin. Oncol. 3 (1987), S. 237-244) und Diethyldithiocarbamat (D.L. Bodenner et al., Cancer Res. 46 (1986), S. 2751-2755) auf ihre Möglichkeit zum Schutz von gesunden Zellen vor der Wirkung von Cisplatin untersucht worden. Zwar bewirken diese Substanzen einen gewissen Schutz gegen die nephrotoxische und/oder neurotoxische Wirkung des Cisplatins, ist jedoch ihre klinische Anwendung beschränkt da im Falle der Anwendung von Thiosulfat die pharmakodynamische Wirksamkeit von Cisplatin vermindert wird und bei Diethyldithiocarbonat dieses Phänomen zwar nicht vorliegt, die Substanz jedoch extrem toxisch ist.

Auch ist bereits bekannt, daß Selen in der Form einfacher Verbindungen - etwa als Natrium-diselenit - in der Lage ist, die durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität in Mäusen zu reduzieren, ohne daß die tumorhemmende Aktivität des Cisplatins vermindert wird (u. a. J.P. Benny et al., Cancer Res. 44 (1984) 2864-2868 und Baldew et al, Cancer Res. 49 (1989) 3020-3023).

Bedingt durch die hohe potentielle Toxizität von Selen verbietet sich jedoch eine klinische Anwendung beim Menschen von selbst.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen Wirkstoff zu finden, der die Nebenwirkungen, die bei der medikamentösen Behandlung mit Cisplatin auftreten können, hemmt oder aufhebt, ohne jedoch die zytostatische Wirkung des Cisplatins selbst zu beeinträchtigen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß man diese Aufgabe lösen kann, wenn man Cisplatin zusammen mit 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) verabreicht.

Durch die Verabreichung von Cisplatin und Ebselen wird die deutliche Hemmung der Nebenwirkungen des Cisplatins erreicht, insbesondere bei der durch Cisplatin induzierten Nephrotoxizität und/oder Neurotoxizität wird deren praktisch vollständige Hemmung beobachtet.

Die Verabreichung des Ebselens kann gleichzeitig mit der Verabreichung des Cisplatins erfolgen, aber auch bei Zeiträumen von 1 Stunde vor oder nach der Verabreichung von Cisplatin zeigt sich keine Verminderung der Wirkung von Ebselen.

Da Ebselen im Gegensatz zu den bisher bekannten bzw. verwendeten Selenverbindungen als gering toxisch einzustufen ist (LD_o < 1000 mg/kg Körpergewicht in akuten Versuchen) und die maximal zu verwendenen Verabreichungsmengen weit unter diesem Wert liegen, kann die Verabreichung an den Patienten als gefahrlos betrachtet werden.

Cisplatin-induzierte Nephrotoxitzität

Bei tumorinfizierten Mäusen wurden Cisplatin und Ebselen gleichzeitig oder mit einer Zeitdifferenz von bis zu einer Stunde verabreicht.

Die ansonsten durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität konnte dabei bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht Ebselen maximal gehemmt werden, wobei bis zu maximal 19,0 mg/kg Körpergewicht Cisplatin verabreicht wurden.

Die mit beiden Substanzen behandelten Mäuse zeigten eine deutliche Tumorhemmung und keine Nephrotoxizität, während die Verabreichung von Cisplatin allein die gleiche Tumorhemmung ergab, gleichzeitig jedoch den Effekt der Nephrotoxizität merklich erhöhte. Die Gabe von Ebselen reduzierte lediglich die Nephrotoxizität, nicht jedoch die Wirkung des Cisplatins selbst.

Cisplatin-induzierte Neurotoxizität

Bei den erwähnten tumorinfizierten Mäusen wurde auch ein deutlicher Rückgang der Neurotoxizität beobachtet, wenn Ebselen gleichzeitig oder 1 Stunde vor bzw. nach der Verabreichung des Cisplatins gegeben wurde. Auch hier trat eine maximale Hemmung bei einer Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht Ebselen auf (max. 19,0 mg/kg Körpergewicht Cisplatin).

Aus den vorangegangenen Versuchen wird ersichtlich, daß Ebselen bei der durch Cisplatin induzierten Nephrotoxizität und/oder Neurotoxizität als wertvolles Prophylaktikum und/oder Therapeutikum Verwendung finden kann.

Zur prophylaktischen oder pharmazeutischen Verwendung bei den Nebenwirkungen, die bie der medikamentösen Behandlung mit Cisplatin hervorgerufen werden, wird Ebselen in geeigneter Zubereitung, oral oder parental in Dosierungen von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise 10 bis 300 mg pro Tag, in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht.

Eine parenterale Verabreichung kann etwa nach der in der DE-OS 38 36 892 beschriebenen Methode erfolgen.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff Ebselen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche den pharmazeutischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanz liegt üblicherweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 10 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on\|30 mg
Lactose	150 mg
kristalline Cellulose	50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose	7 mg
Magnesiumstearat	3 mg

Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren gemischt und gepreßt, die Preßlinge können gegebenenfalls mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.

Beispiel 2

Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on\|50 mg
mikrokristalline Cellulose	150 mg
Cutina®HR	15 mg
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat	20 mg

Beispiel 3

Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on\|30 mg
Lactose	102 mg
kristalline Cellulose	56 mg
kolloidales Siliciumdioxid	2 mg

Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 4

Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on\|50 mg
Talkum	5 mg
Aerosil 200	10 mg

Claims

1. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol- 3(2H)-on zur Therapie und Prophylaxe der Nebenwirkungen, die bei der medikamentösen Behandlung mit Cisplatin auftreten.

2. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol- 3(2H)-on zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Nebenwirkungen, die bei der medikamentösen Behandlung mit Cisplatin auftreten.