DE4024885C2 - Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on - Google Patents

Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on

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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen).
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ist eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen (DE 30 27 073 A1) oder zur Behandlung des oxidativen Streß (DE 36 16 923 A1) eingesetzt werden kann. Die Verbindung kann z. B. nach dem Verfahren von M. Renson und R. Weber (Bulletin de la Soc. Chim. de France 1976 (7/8), S. 1124-1126) durch Reaktion von 2-Methylseleno-N-phenylbenzamid mit Phosphorpentachlorid und anschließender Hydrolyse hergestellt werden.
Cisplatin ist ein in der Krebstherapie vielfach benutztes Zytostatikum, das zur Behandlung von verschiedensten Tumoren eingesetzt wird.
Das Medikament ist hochwirksam bei der Behandlung verschiedener fester Tumoren, wie z. B. Testikulär-, Ovarien-, Blasen-, Kopf- und Hals- und "non-small cell" Lungenkrebs.
Die klinische Verwendung von Cisplatin ist in vielen Fällen jedoch aüßerst schwierig, da es in seiner Wirkungsweise nicht nur die kranken Zellen beeinflußt, sondern auch gesunde Zellen angreift und somit Schädigungen am Organismus bewirkt.
Diese Nebenwirkungen manifestieren sich am häufigsten in einer fortschreitenden Nierenvergiftung, Vergiftungen des gastrointestinalen Traktes, der peripheren Nerven und des Knochenmarks (Ablagerung von Platin).
Am häufigsten treten hierbei Nephrotoxizität und/oder Neurotoxizität auf.
Die Neu rotoxizität ist eine weitere ernsthafte und klinische relevante Nebenwirkung. Sie manifestiert sich bei chronischer Anwendung in einer primären sensorischen Neuropathie, retobulbären Neuritis und neurosensorischen Gehörverlust.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, diese negativen Nebenwirkungen, die bei der Gabe von Cisplatin auftreten, zu kompensieren bzw. zu vermindern.
So zeigen verschiedene Derivate des Cisplatins zwar teilweise gegenüber dem Cisplatin selbst verminderte unerwünschte Nebenwirkungen, parallel dazu ist aber die eigentliche zytostatische Wirkung der verabreichten Substanz gegenüber den Tumorzellen erheblich herabgesetzt.
Auch sind in der Vergangenheit verschiedene Substanzen, wie etwa Natriumthiosulfat (L. E. Pfeifle et al., J. Clin. Oncol. 3 (1987), S. 237-244) und Diethyldithiocarbamat (D. L. Bodenner et al., Cancer Res. 46 (1986), S. 2751-2755) auf ihre Möglichkeit zum Schutz von gesunden Zellen vor der Wirkung von Cisplatin untersucht worden. Zwar bewirken diese Substanzen einen gewissen Schutz gegen die nephrotoxische und/oder neurotoxische Wirkung des Cisplatins, ihre klinische Anwendung ist jedoch beschränkt, da im Falle der Anwendung von Thiosulfat die pharmakodynamische Wirksamkeit von Cisplatin vermindert wird. Bei Diethyldithiocarbonat liegt dieses Phänomen zwar nicht vor, jedoch ist die Substanz extrem toxisch.
Auch ist es bereits bekannt, daß Selen in der Form einfacher Verbindungen - etwa als Natrium-diselenit - in der Lage ist, die durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität bei Mäusen zu reduzieren, ohne daß die tumorhemmende Aktivität des Cisplatins vermindert wird (u. a. J. P. Benny et al., Cancer Res. 44 (1984) 2864-2868 und Baldew et al, Cancer Res. 49 (1989) 3020-­ 3023). Bedingt durch die hohe potentielle Toxizität von Selen verbietet sich jedoch eine klinische Anwendung beim Menschen von selbst.
Darüber hinaus ist es bekannt (Chem. Abstr. 111: 160269), Ebselen zur Behandlung nephropathologischer Erscheinungen, verursacht durch die Nephrotoxizität des Tumortherapeutikums Puromycin, zu verwenden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Wirk­ stoff zur Verfügung zu stellen, der die Cisplatin induzierte Neu­ rotoxizität unterbindet oder hemmt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die im Patentanspruch 1 beanspruchte Verwendung gelöst.
Erfindungsgemäß wird somit die Verwendung von Ebselen zur Therapie und Prophylaxe einer durch Cisplatin induzierten Neurotoxizität beansprucht, wobei durch diese erfindungsgemäße Verwendung des Ebselens die cytostatische Wirkung des Cisplatins selbst nicht be­ einträchtigt wird.
Durch die Verabreichung von Cisplatin zusammen mit Ebselen wird eine praktisch vollständige Hemmung der durch Cisplatin induzierten Neurotoxizität festgestellt.
Die Verabreichung des Ebselens kann gleichzeitig mit der Verabreichung des Cisplatins erfolgen, aber auch bei Zeiträumen von 1 Stunde vor oder nach der Verabreichung von Cisplatin zeigt sich keine Verminderung der Wirkung von Ebselen.
Da Ebselen im Gegensatz zu den bisher bekannten bzw. verwendeten Selenverbindungen als gering toxisch einzustufen ist (LDO < 1000 mg/kg Körpergewicht in akuten Versuchen) und die maximal zu verwendenen Verabreichungsmengen weit unter diesem Wert liegen, kann die Verabreichung an den Patienten als gefahrlos betrachtet werden.
Cisplatin-induzierte Nephrotoxitzität
Bei tumorinfizierten Mäusen wurden Cisplatin und Ebselen gleichzeitig oder mit einer Zeitdifferenz von bis zu einer Stunde verabreicht.
Die ansonsten durch Cisplatin induzierte Nephrotoxizität konnte dabei bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht Ebselen maximal gehemmt werden, wobei bis zu maximal 19,0 mg/kg Körpergewicht Cisplatin verabreicht wurden.
Die mit beiden Substanzen behandelten Mäuse zeigten eine deutliche Tumorhemmung und keine Nephrotoxizität, während die Verabreichung von Cisplatin allein die gleiche Tumorhemmung ergab, gleichzeitig jedoch den Effekt der Nephrotoxizität merklich erhöhte. Die Gabe von Ebselen reduzierte lediglich die Nephrotoxizität, nicht jedoch die Wirkung des Cisplatins selbst.
Cisplatin-induzierte Neurotoxizität
Bei den erwähnten tumorinfizierten Mäusen wurde auch ein deutlicher Rückgang der Neurotoxizität beobachtet, wenn Ebselen gleichzeitig oder 1 Stunde vor bzw. nach der Verabreichung des Cisplatins gegeben wurde.
Auch hier trat eine maximale Hemmung bei einer Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht Ebselen auf (max. 19,0 mg/kg Körpergewicht Cisplatin).
Aus den vorstehend beschriebenen Versuchen wird ersichtlich, daß Ebselen bei der durch Cisplatin induzierten Nephrotoxizität und/oder Neurotoxizität als wertvolles Prophylaktikum und/oder Therapeutikum Verwendung finden kann.
Zur prophylaktischen oder therapeutischen Verwendung von Ebselen bei der durch Cisplatin induzierten Neurotoxizität wird Ebselen in geeigneter Zubereitung, oral oder parental, in Dosierungen von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise 10 bis 300 mg pro Tag, in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht.
Eine parenterale Verabreichung kann etwa nach der in der DE 38 36 892 A1 beschriebenen Methode erfolgen.
Bei den bei der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzten pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung, welche Ebselen allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Ebselens in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, so z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder als Suspensionen. Die Dosierung des Ebselens liegt üblicherweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 10 und 300 mg pro Tag. Sie kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen, pro Tag verabreicht werden. Die Herstellung der bei der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzten Arzneimittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1 Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg
Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren gemischt und gepreßt, die Preßlinge können gegebenenfalls mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
Beispiel 2 Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg
mikrokristalline Cellulose 150 mg
CutinaR HR 15 mg
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 20 mg
Beispiel 3 Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg
Lactose 102 mg
kristalline Cellulose 56 mg
kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 4 Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg
Talkum 5 mg
Aerosil 200 10 mg

Claims (1)

1. Verwendung von Ebselen zur Therapie und Prophylaxe einer durch Cisplatin induzierten Neurotoxizität.
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