DE3616923A1 - Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on - Google Patents
Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-onInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von 2-Phenyl-
1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur Therapie von
durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen und die
diesen Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen,
bzw. die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung
von Arzneimitteln zur Behandlung von durch oxidativen
Streß bedingten Erkrankungen.
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ist eine bekannte
Verbindung, die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
eingesetzt werden kann (DE-PS 30 27 073, USP
4,3 52 799) und z. B. nach dem Verfahren von R. Weber, M.
Renson, Bulletin de la Soc. Chim. de France 1976 (7/8),
S. 1124-1126, durch Reaktion von 2-Methylseleno-N-phenylbenzamid
mit Phosphorpentachlorid und anschließender
Hydrolyse hergestellt wird.
Alle Aerobier benutzen Sauerstoff zur Energiegewinnung.
Es gibt jedoch viele Hinweise, daß die Vorteile der Nutzung
des Sauerstoffs mit dem Risiko belastet sind, auch
Schäden durch oxidative Prozesse zu erleiden. Bei den
oxidativen Prozessen sind verschiedene aktive Sauerstoffmetabolite
beteiligt, welche die verschiedenen Stoffklassen
von biologischen Materialien angreifen. Oxidative
Schäden durch solche Sauerstoffverbindungen werden nahezu
allen Verbindungen der wichtigeren chemischen Klassen
zugefügt. So beeinflußt die Sauerstoff-Toxizität die
Nucleinsäuren, Proteine und freie Aminosäuren, Lipide und
Kohlenhydrate. Der Organismus hat ein vielseitiges, weit
verbreitetes und somit offensichtlich sehr wichtiges
System, die oxidativen und die antioxidativen Prozesse
auszubalancieren (siehe H. Sies, Oxidative Stress, S. 2-
4, 1985).
Die Verschiebung des Gleichgewichtes zugunsten der oxidativen
Prozesse kann in zwei Ursachen liegen:
- 1. Überlastung des antioxidativen Systems durch vermehrten Anfall an aktiven Sauerstoffmetaboliten.
- 2. Insuffizienz des antioxidativen Systems.
Die Auswirkungen wurden als oxidativer Streß bezeichnet.
Es ist heute bekannt, daß eine solche Gleichgewichtsverschiebung
einer Vielzahl von unterschiedlichen Erkrankungen
zugrunde liegt. Hier sind vor allem zu nennen entzündliche
Erkrankungen, Leberschäden insbesondere Hepatitis,
ZNS-Erkrankungen wie z. B. Epilepsie oder Parkinson,
Erkrankungen der Atemwege z. B. Atemnotsyndrom, Psoriasis,
Nebeneffekte von Antitumormitteln, Chemikalien wie z. B.
Paraquat und Strahlenbelastungen und Strahlenschäden
sowie Erkrankungen des Herzkreislaufsystems wie z. B.
Herzinfarkt.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich 2-Phenyl-
1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) bei der Therapie
von durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen als
wirksame Verbindung einsetzen läßt, wie durch die folgenden
in vitro-Versuche gezeigt wird.
Die Entstehung der reaktiven Sauerstoff-Spezies durch
aktivierte Zellen wird häufig durch Messung der Chemilumineszenz
(CL) bestimmt. Die dabei gebildete Radikal-
Spezies reagiert mit einer Photonen produzierenden Chemikalie
(z. B. Luminol) und die daraus resultierende
Licht-Emission wird mit einer Photozelle gemessen. Chemilumineszenz
tritt auf als das Ergebnis der Stimulation
von Leukocyten und ist ein Maß für ihre oxidative cytotoxische
Aktivität (R. C. Allen et al., 1972). Sie enststeht
auch durch stimulierte Human-Plättchen (K. van Dyke
et al., Microchem. J. 25, 514, 1980) und Lymphozyten
(D. A. Humes et al., Biochem. J. 198, 661, 1981) ebenso
wie durch Leber-, Gehirn- und Lungengewebe, das oxidativem
Streß unterworfen wurde (E. Cadenas et al., Biochem.
J. 192, 303, 1980; A. Boveris et al., Fed. Proc. 40, 195,
1981).
Folglich kann Chemilumineszenz als eine Antwort der Zelle
oder des Gewebes auf oxidativen Streß angesehen werden.
Es konnte gezeigt werden, daß Ebselen die von stimulierten
Maus-Macrophagen, Table 1, oder von Leber-Microsomen
erzeugte Chemilumineszenz inhibiert. Ebselen kann daher
als ein Inhibitor der Produkte des oxidativen Streß in
Zellen oder Geweben angesehen werden.
Ebselen bietet daher die Möglichkeit für die Therapie
einer Vielzahl von Erkrankungen und Schäden bei denen der
oxidative Streß übermäßig wird, wie z. B. bei Bestrahlung
oder chemischer Toxizität.
Viele cytotoxische Arzneimittel wurden bei der Krebstherapie
verwendet (R. C. Young et al., J. Med. 305, 139,
1981). Wegen ihrer Cytotoxizität zeigen die Verbindungen
erhebliche Nebenwirkungen. Von einer dieser Substanzen,
Doxorubicin, wird angenommen, daß sie die Nebenwirkungen
durch das Entstehen von reaktiven Radikalen hervorruft
(T. R. Tritton u. G. Yee, Science 217, 248, 1982).
Es konnte gezeigt werden, daß Ebselen ein Inhibitor des
Zelltods durch Doxorubicin in vitro ist (Tabelle 2). Die
Referenz-Substanz Katalase, als physiologischer Entgifter
für H2O2 bekannt, war ebenfalls wirksam.
Diese Daten zeigen, daß Ebselen in der Lage ist, Zellen
vor der Schädigung durch Radikal-bildende Chemikalien zu
schützen. Da eine Vielzahl von Chemikalien, einschließlich
der Umweltgifte, dafür bekannt sind, daß sie oxidativen
Streß hervorrufen, kann Ebselen für die Therapie
solcher oxidativen Streß-Reaktionen im allgemeinen nützlich
sein.
Ein isoliertes Hepatozyten-System wurde benutzt, um den
Mechanismus der Zytotoxizität von Diquat zu untersuchen,
einer Bipyridylium-Verbindung, die dafür bekannt ist, daß
sie einem Redox-Zyklus unterliegt. O2 und H2O2 entstehen
in diesem Hepatozyten-Modell als eine Konsequenz der zyclischen
Reduktion und Oxidation von Diquat. Hepatozyten
wurden durch Vorbehandlung mit 1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1-
nitrosoharnstoff hergestellt, um die Glutathion-Reductase-
Aktivität zu inhibieren. Die Zugabe von Diquat zu
den Hepatozyten erschöpfte schnell die zellulären Glutathion-
Spiegel (GSH), ließ die GSSG-Bildung ansteigen, und
bewirkte signifikanten Zell-Tod innerhalb einer Stunde.
Diquat veränderte weder den zellulären GSH/GSSG-Spiegel,
noch bewirkte es einen Zell-Tod, wenn es zu nicht mit
1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff vorbehandelten
Hepatozyten zugegeben wurde, wodurch die Wichtigkeit des
Glutathion-Reductase/Peroxidase-Enzym-Systems für den
Schutz gegen Diquat-erzeugtes H2O2 bewiesen wird. Die
Zugabe von GSH oder N-Acetyl-cystein zu der Inkubation
schützte die Hepatozyten nicht gegen Diquat-Zytotoxizität.
Ebselen, das Glutathion-Peroxidase-Aktivität
besitzt, schützte ebenfalls nicht gegen Zytotoxizität,
verhinderte aber die Diquat-assoziierte Lipid-Peroxidation.
Wenn Ebselen jedoch in Kombination mit entweder GSH
oder N-Acetylcystein zugegeben wurde, ergab sich eine
deutliche Verzögerung der Entleerung der zellulären GSH-
Spiegel und Zell-Tod trat erst im letzten Drittel der
Stunde der Inkubation ein. Diese Ergebnisse lassen erwarten,
daß Ebselen auch in vivo gegenüber Diquat und anderen
pathologischen Situationen, denen durch Sauerstoffradikale
der Hydroperoxide hervorgerufener oxidativer
Streß der zugrundeliegt, einen effektiven Schutz liefert.
Für die Untersuchungen dienten weibliche erwachsene
Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 200 g. Die
Versuchstiere wurden unter Standardbedingungen gehalten:
Altromin-Futter, Leitungswasser, Makrolonkäfige, Neonbeleuchtung
im 12 Stunden-Rhythmus, 22°C, 30% Luftfeuchtigkeit.
Die Lebern wurden in Urethannarkose (5 ml einer 25%igen
(w/v) wässrigen Lösung pro kg Körpergewicht i. p.) entnommen,
nachdem diese vorher in situ mit physiologischer
Kochsalzlösung über die vena porta blutleer gespült
waren. Lebermikrosomen wurden durch Ultrazentrifugation
in konventioneller Weise präpariert. Zu allen Versuchsansätzen
wurden jeweils frisch gewonnene Mikrosomensuspensionen
verwendet. Die mikrosomale Fraktion wurde in
Phosphatpufferlösung pH 7,4 suspendiert. Die Prüfung der
innerhalb einer Stunde durch Ascorbinsäure stimulierten
Lipidperoxidation in Lebermikrosomen erfolgte mit Hilfe
eines Standardverfahrens. Der im Laufe der Lipidperoxidation
nach einer Stunde entstandene Malondialdehyd wurde
spektrophotometrisch bestimmt. Seine Konzentration wurde
als indirektes Maß der Lipidperoxidation gewertet. Den
Reaktionsansätzen (5 ml mit 5 mg mikrosomales Protein)
wurden die zu prüfenden Substanzen jeweils in 10 µl Ethanol
gelöst zugesetzt. Diese geringe Ethanolkonzentration
ist ohne Einfluß auf die Lipidperoxidation.
Als Kontrolle wurde die durch Ascorbinsäure-Stimulation
aufgetretene Malondialdehydkonzentration gleich 100%
gesetzt. Jeder mit den zu prüfenden Substanzen behandelte
Ansatz wurde zum Kontrollansatz in Beziehung gesetzt. Von
den erlangten Meßdaten wurde der Mittelwert ± SEM gebildet.
Signifikante Unterschiede wurden mit dem t-Test nach
Student errechnet. Eine Differenz mit einem p ≦ωτ 0,05
wurde als signifikant erachtet.
Die durch Ascorbinsäure stimulierte Malondialdehydbildung
betrug nach einer Stunde (Kontrollen) 84,6 ± 14,7 nM/ml
Ansatz (Mean ± SEM; n: alle Kontrollen, Normalwert,
100%-Wert). Wurden dem Testansatz mit dem Start der
Malondialdehydbildung Konzentrationen der Substanz Ebselen
zwischen 36 und 360 nM/ml Ansatz zugesetzt, so wurde
die Malondialdehydproduktion unter allen Substanzkonzentrationen
stark (um 76-90%; p ≦ωτ 0,001 in allen Fällen)
vermindert.
Wurden 30 min vor Reaktionsstart mit Ascorbinsäure den
Ansätzen Konzentrationen zwischen 36 und 360 nM/ml Ansatz
zugegeben, so konnte die Konzentration von 36 nM/ml Ansatz
die Malondialdehydbildung nicht verhindern, während
bei 72 bzw. 360 nM/ml Ansatz fast vollständige Hemmung
eintrat (p ≦ωτ 0,001).
Ebselen hemmt somit die Lipidperoxidation schon in niedriger
Konzentration und vermutlich schon in einem frühen
Schritt der Kettenreaktion auf der Basis eines Radikalfängermechanismus.
Die Substanz scheint daher geeignet,
zur Verhinderung und Bekämpfung pathologischer Zustände,
denen ein oxidativer Streß in Form einer überschießenden
Peroxidation zugrunde liegt.
In-vitro-Untersuchungen zeigten die Fähigkeit von 2-Phenyl-
1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen), die Abbaureaktion
von Peroxiden unter Verwendung von Thiolen zu
katalysieren.
Diese Eigenschaft des Ebselens ist der des Säugetierenzyms
Glutathionperoxidase (GSH-Px) ähnlich (Pseudoenzym).
Die Reaktionsgeschwindigkeiten des Thiols wurden nach der
Methode von A. Wendel gemessen (A. Wendel, Methods in
Enzymology Vol 77, S. 325-333, (1981)). Die folgenden
Pseudoenzymaktivitätswerte wurden bei Verwendung von Glutathion
(GSH) als Substrat (1 mmol/l) erhalten, ausgedrückt
in Glutathionperoxidaseeinheiten (U) Δlog GSH/min
pro mol/l Selen in Form von Ebselen;
1,1 × 106mit H2O2
1,17 × 106mit t-Butylhydroperoxid (t-BuOOH)
1,7 × 106mit Cumolhydroperoxid (CuOOH)
Unter diesen Bedingungen zeigte reine GSH-Px aus den
roten Zellen von Rinderblut eine Aktivität von 1010 U pro
molar enzymgebundenes Selen.
Ebselen und das Säugetier-Selenoenzym GSH-Px katalysieren
die Reduktion sowohl von anorganischen als auch den
unterschiedlichsten organischen Hydroperoxiden. Ebselen
unterscheidet sich jedoch von den natürlichen Enzymen
dadurch, daß letzteres eine hohe Spezifität für GSH als
Substrat aufweist, während Ebselen die Reaktion auch mit
vielen anderen Thiolen katalysiert.
Pseudo-Enzymaktivitätswerte für verschiedene Thiole
(t-BuOOH, Ebselen, Δlog RSH statt Δlog GSH)
(t-BuOOH, Ebselen, Δlog RSH statt Δlog GSH)
Glutathion:1,17 × 106
Cystein:2,5 × 106
N-Acetyl-cystein:0,47 × 106
3-Mercaptopropionsäure:1,05 × 106
2-Mercaptoessigsäureethylester:3,8 × 106
Erythro-1,4-dimercapto-2,3-
butandiol:4,6 × 106
Aus den vorangehenden Versuchen wird ersichtlich, daß
Ebselen bei Krankheiten, die durch oxidativen Streß hervorgerufen
werden, als wertvolles Prophylaktikum und/oder
Therapeutikum Verwendung finden kann, wie z. B. bei Krankheiten
der Atemwege wie Atemnotsyndrom oder Nebeneffekten
von Antitumormitteln, bei ZNS-Krankheiten wie z. B. Epilepsie
oder Parkinson, bei Strahlenschäden oder toxischen
Effekten von Chemikalien wie z. B. Paraquat, bei Leberschäden,
bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z. B. Herzinfarkt
und bei Psoriasis. Zur prophylaktischen oder therapeutischen
Verwendung bei Erkrankungen, die durch oxidativen
Streß hervorgerufen werden, wird Ebselen in geeigneter
pharmazeutischer Zubereitung, oral oder parental in
Dosierungen von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise 30
bis 300 mg pro Tag, in einer Dosis oder mehreren Teildosen,
vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag,
verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische
Präparate, welche als Wirkstoff Ebselen enthalten.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten
handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder
reaktalen sowie parenteralen Verabreichung, welche den
pharmazeutischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem
üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.
Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische
Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor,
die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind,
z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien, Granulate,
Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung
der Substanz liegt üblicherweise zwischen 10 und
2000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro
Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen,
vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht
werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel
wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg
Lactose150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren
gemischt und gepreßt. die Preßlinge können gegebenenfalls
mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg mikrokristalline Cellulose150 mg Cutina® HR 15 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 20 mg
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg mikrokristalline Cellulose150 mg Cutina® HR 15 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 20 mg
Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg Lactose102 mg kristalline Cellulose 56 mg kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg Lactose102 mg kristalline Cellulose 56 mg kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren
gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg Talkum 5 mg Aerosil 200 10 mg
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg Talkum 5 mg Aerosil 200 10 mg
Claims (2)
1. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
zur Therapie von durch oxidativen Streß bedingten
Erkrankungen.
2. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen.
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