KR20100016140A - 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제 - Google Patents

가령 황반 변성의 예방 또는 치료제 Download PDF

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아츠시 요시다
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염의 새로운 의약 용도를 발견하는 것을 과제로 한다. 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염은, 맥락막에 있어서 우수한 혈관 신생 저해 작용을 발휘하는 한편, 망막 색소 상피 세포의 세포 장애 보호 작용도 겸비하기 때문에, 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

가령 황반 변성의 예방 또는 치료제{PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION}
본 발명은, 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
가령 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD)은, 현재, 선진국에 있어서의 법적 실명의 주요 원인 질환의 하나로서, 주로 50세 이상의 고령자에게서 볼 수 있다. 가령 황반 변성은 황반의 가령(加齡)에 따른 변화에 의해 발생하는 질환으로서, 삼출형(渗出型)과 위축형(萎縮型)으로 크게 구별된다. 삼출형 가령 황반 변성은 고령자의 황반에 맥락막으로부터 신생 혈관이 발생되고, 망막 색소 상피 하 또는 망막 하에 출혈이나 삼출성 병변을 일으키며, 마침내 반흔(瘢痕) 조직을 형성하는 질환이다. 위축형 가령 황반 변성은 황반부의 위축이나 드루젠(Drusen)의 축적을 수반하는 질환이다. 또한, 삼출형 및 위축형 가령 황반 변성에 이르는 전구 병변을, 특히 조기 가령 황반 변성이라고 부르는 경우가 있으며, 본 병변도 가령 황반 변성의 하나의 병태(病態)라고 생각되고 있다.
가령 황반 변성(특히 삼출형 가령 황반 변성)의 기본이 되는 병태는 맥락막 혈관 신생이며, 그 원인으로서는 황반의 망막 색소 상피 세포, 브루흐막, 맥락막 혈관의 가령 변화를 기반으로 하여 발증한다고 생각되고 있다. 그러나, 맥락막 혈관 신생의 발증 원인·메커니즘은 아직 해명되고 있지 않은 점이 많아 금후의 발전이 기대되는 영역이다.
한편, 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온[일반명: 엡셀렌(ebselen), 이하 「엡셀렌」이라 함)은 항산화 작용을 가지며, 뇌동맥경화증, 만성 뇌순환 부전증에 유용한 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 1, 특허 문헌 1). 또한, 엡셀렌이 건성안(dry eye), 점상표층각막증 등의 각결막장애에 유용한 것이 보고되어 있다(특허 문헌 2).
또한, 엡셀렌의 혈관 신생에 대한 약리 작용을 검토한 보고로서, 비특허 문헌 2에서는 마우스에 있어서, 엡셀렌이 후지(後肢) 조직에서의 허혈 유발성 혈관 신생을 억제한 것이 보고되고, 비특허 문헌 3에서는 p22phox 트랜스제닉 마우스에 있어서, 엡셀렌이 내인성 과산화수소 유발의 경동맥 리모델링과 혈관 신생을 억제한 것이 보고되어 있다.
그러나, 이들 보고는 후지 혈관 내지는 경동맥이라는 조직에 대한 엡셀렌의 작용을 나타내는 것이다. 즉, 이들의 보고(비특허 문헌 2∼3)는 엡셀렌의 안조직 이외에서의 작용을 시사하고 있는 것에 불과하며, 맥락막 혈관 신생에 대한 엡셀렌의 약리 작용을 시사하는 것은 아니다.
또한, 비특허 문헌 4에서는, 엡셀렌의 혈관 신생에 대한 약리 작용을 보고하고 있지만, 이 문헌은 전술한 보고(비특허 문헌 2∼3)와는 달리 엡셀렌이 미소 혈관 장애의 항진을 관해(寬解)시켜 혈관 신생능의 부분적인 회복을 보인 것을 보고 하고 있다. 구체적으로는, 비특허 문헌 4는 ZDF(당뇨병 모델) 래트를 이용하여 검토하고 있으며, 이 모델은 신장의 혈관 기능이 저해되고, 요세관(尿細管) 주위의 모세혈관이 희박해지지만, 엡셀렌을 연속 투여함으로써, 신장의 혈관 신생능이 회복된 것이 보고되어 있다. 즉, 비특허 문헌 4는, 상이한 모델 동물에 의해 검토하고 있지만, 혈관 신생에 대한 약리 작용에 대해서는 전술한 보고(비특허 문헌 2∼3)와 상반되는 결과를 보고하고 있고, 또한, 맥락막 혈관 신생에 대해서는 전혀 기재도 시사도 하고 있지 않다.
이상과 같이, 맥락막 혈관 신생은 가령 황반 변성(특히 삼출형 가령 황반 변성)의 기본적 병태로서 주목되고는 있지만, 그 메커니즘은 아직 불명확한 점이 많고, 또한, 엡셀렌에 대해서, 맥락막 혈관 신생에 대한 약리 작용을 검토한 보고는 없으며, 특히, 가령 황반 변성에 대한 예방, 개선 효과에 대해서 검토한 보고는 없다.
한편, 산화 스트레스 등에 의해 야기되는 망막 색소 상피의 세포 장애가, 가령 황반 변성의 발증이나 진행 원인의 하나인 것도 알려져 있고, 조기 가령 황반 변성 및 위축형 가령 황반 변성에 있어서는, 그 기여가 크다고 여겨진다(비특허 문헌 5). 따라서, 망막 색소 상피의 세포 장애를 보호하는 것은, 가령 황반 변성(특히 조기 가령 황반 변성 및 위축형 가령 황반 변성)의 예방, 치료법의 하나로서 유효하다고 생각되지만, 엡셀렌에 대해서, 그러한 세포 장애 보호 작용을 검토한 보고는 존재하지 않는다.
특허 문헌 1 : 일본 특허 공개 제2001-261555호 공보
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2006/123676호 팜플렛
비특허 문헌 1 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(13), 7919-7924(2003)
비특허 문헌 2 : Circulation, 111, 2347-2355(2005)
비특허 문헌 3 : Circulation, 109, 520-525(2004)
비특허문헌 4 : Kidney International, 66, 2337-2347(2004)
비특허 문헌 5 : Progress in Retinal and Eye Research, 19(2), 205-221(2000)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
즉, 엡셀렌에 관해서, 새로운 의약 용도를 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 엡셀렌의 새로운 의약 용도를 탐색하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서, 엡셀렌 또는 그의 염이 우수한 맥락막 혈관 신생 저해 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다. 즉, 엡셀렌은 가령 황반 변성(특히, 삼출형 가령 황반 변성)에 대하여, 예방 또는 개선 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명자들은, 엡셀렌이, 과산화수소 및 4-하이드록시노네날(HNE)에 의해 유발되는 인간 망막 색소 상피 세포주의 세포 장애에 대하여, 보호 작용을 갖는 것을 발견하였다. 즉, 엡셀렌은 가령 황반 변성(특히, 조기 가령 황반 변성 및 위축형 가령 황반 변성)에 대하여, 예방 또는 개선 효과를 나타낸다. 한편, 일반적으로 항산화 활성을 갖는 것이 알려진 케르세틴 및 에다라본에서는, 이들 세포 장애 보호 작용은 확인되고 있지 않지만, 엡셀렌이 이러한 작용을 겸비한다는 것은 놀랄만한 지견이다.
즉, 본 발명은, 엡셀렌 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제이다. 특히, 본 발명은, 여러 가지 병태의 가령 황반 변성, 즉 위축형 및 삼출형 가령 황반 변성 및 그 전구 병변(조기 가령 황반 변성)의 예방 또는 치료제가 될 수 있는 것을 특징으로 한다.
엡셀렌은, 하기의 화학 구조식 I로 표시되는 축합 복소환 화합물이다.
Figure 112009067186911-PCT00001
또한, 엡셀렌의 염으로서는, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 질산, 황산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 타르타르산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있다. 또한, 엡셀렌은 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 발명에 있어서, 가령 황반 변성이란 삼출형 가령 황반 변성, 위축형 가령 황반 변성 및 이들 전구 병변(조기 가령 황반 변성)을 말한다. 전술한 바와 같이, 가령 황반 변성은 황반의 가령에 따른 변화에 의해 발생하는 질환으로서, 삼출형과 위축형으로 크게 구별된다. 삼출형 가령 황반 변성은 고령자의 황반에 맥락막으로부터 신생 혈관이 발생하고, 망막 색소 상피 하 또는 망막 하에 출혈이나 삼출성 병변을 일으키며, 마침내 반흔 조직을 형성하는 질환이다. 위축형 가령 황반 변성은 황반의 위축이나 드루젠의 축적을 수반하는 질환이다.
엡셀렌은, 필요에 따라 의약으로서 허용되는 첨가제를 첨가하고, 단독 제제 또는 배합 제제로서 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.
엡셀렌은, 전술한 안질환의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 환자에 대하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 투여 형태로서는, 경구 투여, 눈에의 국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 경피 투여 등을 들 수 있고, 필요에 따라 제약학적으로 허용될 수 있는 첨가제와 함께, 투여에 알맞은 제형으로 제제화된다. 경구 투여에 알맞은 제형으로서는, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 알맞은 제형으로서는, 예컨대, 주사제, 점안제, 안연고, 첩포제(貼布劑), 겔, 삽입제 등을 들 수 있다. 이들은 그 분야에서 범용되고 있는 통상의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 또한, 본 화합물은 이들 제제 이외에 안내(眼內) 임플란트용 제제나 마이크로스페어 등의 DDS(약물 전달 시스템; Drug Delivery System)화된 제제로 할 수도 있다.
예컨대, 정제는, 젖당, 포도당, D-만니톨, 무수 인산수소칼슘, 전분, 자당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 α화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰 로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 전분, 부분 α화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 함수(含水) 이산화규소, 경화유 등의 활택제; 정제 백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 시트르산, 아스파탐, 아스코르브산, 멘톨 등의 교미제 등을 적절하게 선택하여 이용하여 조제할 수 있다.
주사제는, 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 등의 계면활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등으로부터 필요에 따라 선택하여 이용하여 조제할 수 있다.
점안제는, 염화나트륨, 농축 글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 스네아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등으로부터 필요에 따라 선택하여 이용하여 조제할 수 있고, pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋지만, 통상 4∼8의 범위 내가 바람직하다. 또한, 안연고는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다.
삽입제는, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 본 화합물과 함께 분쇄 혼합하고, 이 분말을 압축 성형함으로써, 조제할 수 있으며, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제를 이용할 수 있다. 안 내 임플란트용 제제는, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 이용하여 조제할 수 있다.
엡셀렌의 투여량은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절하게 변경할 수 있지만, 경구 투여의 경우, 일반적으로는, 성인에 대하여 1일당 0.01∼5000 ㎎, 바람직하게는 0.1∼2500 ㎎, 보다 바람직하게는 0.5∼1000 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있고, 주사제의 경우, 일반적으로는, 성인에 대하여 0.0001∼2000 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제 또는 삽입제의 경우에는, 0.000001∼10%(w/v), 바람직하게는 0.00001∼1%(w/v), 보다 바람직하게는 0.0001∼0.1%(w/v)의 유효 성분 농도의 것을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다. 또한, 첩포제의 경우는, 성인에 대하여 0.0001∼2000 ㎎을 함유하는 첩포제를 첩포할 수 있고, 안내 임플란트용 제제의 경우는, 성인에 대하여 0.0001∼2000 ㎎ 함유하는 안내 임플란트용 제제를 안내에 임플란트할 수 있다.
발명의 효과
후술하는 바와 같이, 하기의 약리 시험을 실시한 결과, 엡셀렌은, 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서, 우수한 맥락막 혈관 신생 저해 작용을 갖는 것을 나타내었다. 또한, 엡셀렌은, 인간 망막 색소 상피 세포주의 과산화수소 유발 세포 장애 및 HNE 유발 세포 장애에 대한 보호 작용도 겸비한 것을 나타내었다. 즉, 엡셀렌은 여러 가지 병태의 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제로서 유용 하다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
이하에, 약리 시험 및 제제예의 결과를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[약리 시험 1]
레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 이용하여 엡셀렌의 유용성을 평가하였다.
(크립톤 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델의 제작 방법)
래트에게 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ㎖/㎏을 근육내 투여하여 전신 마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동(散瞳)시킨 후, 크립톤 레이저 광응고 장치에 의해 광응고를 행하였다. 광응고는 안저(眼底) 후 국부에 있어서, 굵은 망막 혈관을 피하여 초점을 망막 심층에 맞추어 1눈에 대해 8지점 산재형으로 실시하였다(응고 조건: 스폿 사이즈 100 ㎛, 출력 100 mW, 응고 시간 O.1초). 광응고 후, 안저 촬영을 행하여 레이저 조사 부위를 확인하였다.
(약물 투여 방법)
엡셀렌을 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 1 ㎎/㎖ 또는 3 ㎎/㎖가 되도록 현탁시키고, 각각 1회당 5 ㎎/㎏ 또는 15 ㎎/㎏의 용량으로, 광응고 수술 날의 5일 전부터, 수술 날을 포함하여 12일간 1일 2 회 경구 투여하였다(1일당 10 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏).
(평가 방법)
광응고 후 7일째, 래트에게 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ㎖/㎏을 근육내 투여하여 전신 마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시킨 후, 10% 플루오레세인 용액 0.1 ㎖를 미정맥(尾靜脈)으로부터 주입하여 형광 안저 조영을 행하였다. 형광 안저 조영으로, 형광 노출이 확인되지 않은 스폿을 음성(혈관 신생 없음), 형광 노출이 확인된 스폿을 양성으로 판단하였다. 또한, 약간의 형광 노출이 확인되는 광응고 부위는, 그것이 2지점 존재했을 때에 양성(혈관 신생 있음)으로 판정하였다. 그 후, 하기 수학식 1에 따라, 레이저 조사 8지점의 스폿에 대한 양성 스폿수로부터 맥락막 혈관 신생 발생률(%)을 산출하고, 하기 수학식 2에 따라, 평가 약물의 억제율(%)을 산출하였다. 엡셀렌의 평가 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 각 투여군의 예수는 8이다.
맥락막 혈관 신생 발생률(%)=(양성 스폿수/전체 광응고 부위수)×100
억제율(%)=(A0-AX)/A0×100
A0: 기제 투여군의 맥락막 혈관 신생 발생률
AX: 약물 투여군의 맥락막 혈관 신생 발생률
구성군 억제율(%)
엡셀렌 각 용량 5 ㎎/㎏, BID 각 용량 15 ㎎/㎏, BID 26.9 28.9
(고찰)
표 1로부터 밝혀진 바와 같이, 엡셀렌이, 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서 맥락막 혈관 신생을 저해하는 것을 나타내었다. 즉, 엡셀렌은, 맥락막에 있어서 우수한 혈관 신생 저해 작용을 가지며, 가령 황반 변성(특히 삼출형 가령 황반 변성)에 대하여 현저한 예방 또는 개선 효과를 갖는 것을 나타내었다.
[약리 시험 2]
산화 스트레스는 망막 색소 상피의 기능 장애를 일으키며, 가령 황반 변성의 발증이나 진행 원인의 하나라고 생각되고 있다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 11282-11287). 그래서, 인간 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19 세포를 이용하여 과산화수소 유발의 세포 장애에 대한 엡셀렌의 보호 효과를 평가하였다. 덧붙여, 일반적으로 항산화 활성을 갖는 것이 알려져 있는 화합물인 케르세틴 및 에다라본의 효과도 동시에 평가하고, 이들을 비교 검토하였다.
(실험 방법)
ARPE-19를 5×103개/웰로 96웰 플레이트에 파종하고, 37℃, 5% CO2/95% 공기의 조건 하에서 24시간 배양하였다. ARPE-19의 배양액은, 10% 우태아 혈청, 2 mM의 L-글루타민 및 100 U/㎖의 페니실린과 100 μg/㎖의 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM/F12를 이용하였다. 다음에 배양액을 제거하고, 엡셀렌, 케르세틴 혹은 에다라본을 함유하는 배양액 또는 기제 배양액으로 교환하였다. 또한, 각 화합물은 DMSO에 용해하고, 배양액으로 1000배 희석함으로써 6.25 μM 및 12.5 μM의 각 화합물을 함유하는 배양액을 조제하였다. 화합물을 함유하지 않는 DMSO를 배양액으로 1000배 희석하여 기제 배양액으로 하였다. 37℃, 5% CO2/95% 공기의 조건 하에서 24시간 배양한 후에 배양액을 제거하고, 과산화수소(250 μM)를 함유하는 배양액으로 교환하였다. 또한, 상기 조건 하에서 24시간 배양한 후에 세포의 생존율을 측정하였다. 측정에는 셀 카운팅 키트 8(Cell Counting Kit 8)(도진 카가꾸)을 이용하였다.
(평가 방법)
무처치 세포의 세포 생존율의 평균값을 100%로 하여 각 화합물 처치군의 세포 생존율의 평균±표준오차(%)를 표시하였다. 또한, 각 군의 예수는 4이다.
(결과)
과산화수소 유발 세포 장애에 대한 각 화합물의 보호 효과를 표 2에 나타낸다. ARPE-19 세포의 세포 생존율은 과산화수소 처치로써 미처치시의 7.2%까지 저하되었다. 표 2로부터 밝혀진 바와 같이, 엡셀렌은 농도 의존적으로 이 과산화수소 유발의 세포 장애를 강력하게 보호하고, 특히 12.5 μM에서는 세포 생존율을 82.6%까지 상승시켰다. 한편, 케르세틴 및 에다라본에는 어느 농도라도 세포 보호 효과는 확인되지 않았다.
화합물 화합물 농도(μM) 세포 생존율(%)
기제 배양액 - 7.2±0.7
엡셀렌 6.25 27.1±1.7
엡셀렌 12.5 82.6±5.4
케르세틴 6.25 8.0±0.1
케르세틴 12.5 3.8±0.4
에다라본 6.25 7.7±0.7
에다라본 12.5 7.5±0.7
(고찰)
이상의 결과로부터, 엡셀렌이, 과산화수소 유발의 망막 색소 상피 세포 장애에 대하여 강력한 보호 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다. 한편, 다른 항산화 활성을 갖는 화합물이 그 효과를 나타내지 않는 것을 감안하면, 엡셀렌이 이러한 세포 장애 보호 효과를 겸비하는 것은 놀랄만한 지견이다. 즉, 엡셀렌은 가령 황반 변성(특히 조기 가령 황반 변성 및 위축형 가령 황반 변성) 등에 대하여 예방 또는 개선 효과를 갖는 것을 나타내었다.
[약리 시험 3]
활성 산소는 막의 지질 과산화를 촉진하고, 그 결과, HNE가 생성되는 것이 알려져 있다(Exp. Eye. Res., 2006; 83: 65-175). HNE는 단백질의 시스테인, 리신 및 히스티딘 측쇄와 공유 결합을 형성하여 단백질의 정상적인 기능을 저해하기 때문에, 높은 세포 장애 활성을 갖고 있다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2007; 48: 3469-3479). 가령 황반 변성의 유발 잔류물이라고 생각되고 있는 망막 하 드루젠 중에도 HNE 수식 단백질이 존재하는 것이 보고되어 있고, 망막 색소 상피 세포 장애, 나아가서는 그것에 기인한 질환의 발증이나 진행 원인의 하나라고 생각되고 있다(Mol. Vis., 2005; 11:1122-1134, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2003; 44: 3663-3368, FEBS Lett., 2002; 528: 217-221). 그래서, 인간 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19 세포를 이용하여 HNE 유발의 세포 장애에 대한 엡셀렌의 보호 효과를 평가하였다. 덧붙여, 일반적으로 항산화 활성을 갖는 것이 알려져 있는 화합물인 케르세틴 및 에다라본의 효과도 동시에 평가하고, 비교 검토하였다.
(실험 방법)
ARPE-19를 5×103개/웰로 96웰 플레이트에 파종하고, 37℃, 5% CO2/95% 공기의 조건 하에서 24시간 배양하였다. ARPE-19의 배양액은 10% 우태아 혈청, 2 mM의 L-글루타민 및 100 U/㎖의 페니실린과 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM/F12를 이용하였다. 다음에 배양액을 제거하고, 엡셀렌, 케르세틴 또는 에다라본을 함유하는 배양액 또는 기제 배양액으로 교환하였다. 또한, 각 화합물은 DMSO에 용해하고, 배양액으로 1000배 희석함으로써 12.5 μM의 각 화합물을 함유하는 배양액을 조제하였다. 화합물을 함유하지 않는 DMSO를 배양액으로 1000배 희석하여 기제 배양액으로 하였다. 37℃, 5% CO2/95% 공기의 조건 하에서 24시간 배양한 후에 배양액을 제거하고, HNE(100 μM)를 함유하는 배양액으로 교환하였다. 또한, 상기 조건 하에서 24시간 배양한 후에 세포의 생존율을 측정하였다. 측정에는 셀 카운팅 키트 8(도진 카가꾸)을 이용하였다.
(평가 방법)
무처치의 세포의 세포 생존율의 평균값을 100%로 하여 각 화합물 처치군의 세포 생존율의 평균±표준오차(%)를 표시하였다. 또한, 각 군의 예수는 4이다.
(결과)
HNE 유발 세포 장애에 대한 각 화합물의 세포 보호 효과를 표 3에 나타낸다. ARPE-19 세포의 세포 생존율은 HNE 처치로써 미처치시의 21.9%까지 저하되었다. 표 3으로부터 밝혀진 바와 같이, 엡셀렌은 이 HNE 유발의 세포 장애를 강력하게 보호하여 세포 생존율을 92.9%까지 상승시켰다. 한편, 케르세틴 및 에다라본에는 세포 보호 효과는 확인되지 않았다.
화합물 화합물 농도(μM) 세포 생존율(%)
기제 배양액 - 21.9±2.0
엡셀렌 12.5 92.9±2.2
케르세틴 12.5 28.6±0.9
에다라본 12.5 24.5±1.1
(고찰)
이상의 결과로부터, 엡셀렌은, HNE 유발의 망막 색소 상피 세포 장애에 대하여 강력한 보호 효과를 나타내는 것이 밝혀졌다. 한편, 다른 항산화 활성을 갖는 화합물이 그 효과를 나타내지 않는 것을 감안하면, 엡셀렌이 이러한 세포 장애 보호 효과를 겸비하는 것은 놀랄만한 지견이다. 즉, 엡셀렌은 가령 황반 변성(특히 조기 가령 황반 변성 및 위축형 가령 황반 변성) 등에 대하여, 예방 또는 개선 효과를 갖는 것을 나타내었다.
[약리 시험 4]
광 장애 모델은 광조사에 의해 주로 시(視)세포 및 망막 색소 상피 세포층에 장애를 유발시킨 모델 동물로서, 주로 망막 변성(예컨대, 가령 황반 변성, 특히 위축형 가령 황반 변성이나, 망막 색소 변성증)의 모델 동물로서 범용되고 있다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005; 46: 979-987).
(래트 광 장애 모델의 제작 방법)
래트에게 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에피린 점안액을 점안하여 산동시킨 후, 광 장애 장치에 의해 광조사(예컨대, 조도 2000 Lux, 조사 시간 48시간)를 행함으로써 광 장애를 유발시킨다.
(평가 방법)
엡셀렌을 적당한 기제에 용해시켜 광조사 전에 래트에게 투여한다. 광조사 종료 후, 4시간의 암순응(暗順應)을 암실에서 행한다. 래트에게 5%(W/V) 염산케타민 주사액, 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7;1) 1 ㎖/㎏을 근육내 투여하여 전신 마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시킨 후, Electroretinogram(ERG; 망막 전위도)을 측정하고, 얻어진 파형으로부터 a파 및 b파의 진폭을 산출한다. 광조사가 일으키는 a파 및 b파의 진폭 감소(시세포 장애)에 대한 엡셀렌의 억제율(%)을 산출함으로써, 가령 황반 변성(특히 위축형 가령 황반 변성)에 대한 엡셀렌의 예방 또는 개선 효과를 평가할 수 있다. 또한, ERG 측정 후의 안구를 이용하여 병리학적으로 외과립층의 핵수를 계측한다. 광조사에 의한 외과립층의 핵수 감소에 대한 엡셀렌의 억제율(%)을 산출함으로써도 마찬가지로 가령 황반 변성(특히 위축형 가령 황반 변성)에 대한 엡셀렌의 예방 또는 개선 효과를 평가할 수 있다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
처방예 1 점안제
100 ㎖ 중
엡셀렌 10 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 적량
인산수소이나트륨 적량
인산이수소나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 엡셀렌 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합하여 점안액을 조제한다. 엡셀렌의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(w/v), 0.1%(w/v), 0.5%(w/v), 1%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.
처방예 2 안연고
100 g 중
엡셀렌 0.3 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 바셀린 적량
균일하게 용융시킨 백색 바셀린 및 유동 파라핀에, 엡셀렌을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합하여 나중에 서서히 냉각시킴으로써 안연고를 조제한다. 엡셀렌의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(w/w), 0.1%(w/w), 0.5%(w/w), 1%(w/w), 3%(w/w)인 안연고를 조제할 수 있다.
처방예 3 정제
100 ㎎ 중
엡셀렌 1 ㎎
젖당 66.4 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
엡셀렌, 젖당을 혼합기 속에서 혼합하고, 그 혼합물에 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 조립(造粒)하고, 얻어진 과립을 건조시킨 후 정립하여, 그 정립 과립에 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 타정한다. 또한, 엡셀렌의 첨가량을 변경함으로써 100 ㎎ 중의 함유량이 0.1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎인 정제를 조제할 수 있다.
처방예 4 주사제
10 ㎖ 중
엡셀렌 10 ㎎
염화나트륨 90 ㎎
폴리소르베이트 80 적량
멸균 정제수 적량
엡셀렌 및 염화나트륨을 멸균 정제수에 용해하여 주사제를 조제한다. 엡셀렌의 첨가량을 변경함으로써, 10 ㎖ 중의 함유량이 0.1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎인 주사제를 조제할 수 있다.
엡셀렌은, 우수한 맥락막 혈관 신생 저해 작용을 갖는 한편, 인간 망막 색소 상피 세포주의 과산화수소 유발 세포 장애 및 HNE 유발 세포 장애에 대한 보호 작용도 겸비한다. 따라서, 엡셀렌은 여러 가지 병태의 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 투여 형태가 점안 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 또는 경구 투여인 예방 또는 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 제형이 점안제, 안연고, 삽입제, 첩포제, 주사제, 정제, 세립제 또는 캡슐제인 예방 또는 치료제.
  4. 환자에게, 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염의 약리상 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 가령 황반 변성의 예방 또는 치료 방법.
  5. 환자에게, 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염의 약리상 유효한 양을 점안 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 또는 경구 투여하는 것을 포함하는 가령 황반 변성의 예방 또는 치료 방법.
  6. 환자에게, 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염의 약리상 유효한 양을 함유하는 점안제, 안연고, 삽입제, 첩포제, 주사제, 정제, 세립제 또는 캡슐제를 투여하는 것을 포함하는 가령 황반 변성의 예방 또는 치료 방법.
  7. 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 또는 그의 염의, 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 용도.
  8. 제7항에 있어서, 예방 또는 치료제의 제형이 점안제, 안연고, 삽입제, 첩포제, 주사제, 정제, 세립제 또는 캡슐제인 용도.
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