CN101679328B - 老年黄斑变性的预防或治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于发现2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐的新的医药用途。2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐在脉络膜中发挥优异的血管新生抑制作用，另一方面，由于其还具有视网膜色素上皮细胞的细胞损伤保护作用，所以作为老年黄斑变性的预防或治疗剂是有用的。

Description

老年黄斑变性的预防或治疗剂
技术领域
本发明涉及以2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐为有效成分的老年黄斑变性的预防或治疗剂。
背景技术
现在，老年黄斑变性(age-related macular degeneration：AMD)是发达国家中法定失明的主要原因疾病之一，主要见于50岁以上的老年人。老年黄斑变性是黄斑随年龄增长发生变化而引发的疾病，大致分为渗出型和萎缩型。渗出型老年黄斑变性是在老年人的黄斑中由脉络膜形成新生血管，在视网膜色素上皮下或视网膜下发生出血或渗出性病变，然后形成瘢痕组织的疾病。萎缩型老年黄斑变性是伴随黄斑部萎缩和玻璃膜疣堆积的疾病。另外，有时将导致渗出型及萎缩型老年黄斑变性的前期病变特别称作早期老年黄斑变性，认为该病变也是老年黄斑变性的一种病理状况。
老年黄斑变性(特别是渗出型老年黄斑变性)的基本病理状况为脉络膜血管新生，作为其原因，认为是以黄斑的视网膜色素上皮细胞、玻璃膜、脉络膜血管的老龄变化为基础而发病。但是，脉络膜血管新生的发病原因·机制大多尚未阐明，是期待今后有所发展的领域。
另一方面，有报道称2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮(通用名：依布硒啉(Ebselen)，以下称作“依布硒啉”)具有抗氧化作用，对脑动脉硬化症、慢性脑循环不全症有用(非专利文献1、专利文献1)。另外，有报道称依布硒啉对干眼症、浅层点状角膜病变等角膜结膜病变有用(专利文献2)。
另外，作为研究了依布硒啉对血管新生的药理作用的报道，非专利文献2报道了依布硒啉抑制小鼠后肢组织的缺血诱发性血管新生，非专利文献3报道了依布硒啉抑制p22phox转基因鼠的内因性过氧化氢诱发的颈动脉重塑和血管新生。
但是，上述报道没有指出依布硒啉对后肢血管和颈动脉之类组织的作用。即，上述报道(非专利文献2～3)仅暗示了依布硒啉在除眼组织之外的作用，并没有暗示依布硒啉对脉络膜血管新生的药理作用。
另外，非专利文献4报道了依布硒啉对血管新生的药理作用，但该文献与上述报道(非专利文献2～3)不同，报道了依布硒啉缓解微小血管损伤的亢进，部分恢复血管新生功能。具体而言，非专利文献4报道了利用ZDF(糖尿病模型)大鼠进行研究，该模型的肾脏的血管功能被抑制，肾小管周围的毛细血管变稀薄，通过连续给予依布硒啉，肾脏的血管新生功能恢复。即，虽然非专利文献4用不同的模型动物进行研究，但是对血管新生的药理作用报道了与上述报道(非专利文献2～3)相反的结果，另外，完全没有公开或暗示脉络膜血管新生的内容。
如上所述，虽然脉络膜血管新生作为老年黄斑变性(特别是渗出型老年黄斑变性)的基本病理状况而受到关注，但是其机制尚有众多未明确之处，另外，没有研究了依布硒啉对脉络膜血管新生的药理作用的报道，特别是还没有研究了其对老年黄斑变性的预防、改善效果的报道。
另一方面，已知由氧化应激等引起的视网膜色素上皮的细胞损伤也是老年黄斑变性的发病和发展的原因之一，其对早期老年黄斑变性及萎缩型老年黄斑变性的贡献大(非专利文献5)。因此，认为保护视网膜色素上皮的细胞损伤作为老年黄斑变性(特别是早期老年黄斑性及萎缩型老年黄斑变性)的预防、治疗方法之一是有效的，但还没有研究了依布硒啉对上述细胞损伤保护作用的报道。
专利文献1：特开2001-261555号公报
专利文献2：国际公开2006/123676号说明书
非专利文献1：Proc.Natl.Acad.Sci.USA，100(13)，7919-7924(2003)
非专利文献2：Circulation，111，2347-2355(2005)
非专利文献3：Circulation，109，520-525(2004)
非专利文献4：Kidney International，66，2337-2347(2004)
非专利文献5：Progress in Retinal and Eye Research，19(2)，205-221(2000)
发明内容
即，探索依布硒啉的新的医药用途是非常有趣的课题。
本发明人等为了探索依布硒啉的新的医药用途进行了深入研究，结果发现在激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型中依布硒啉或其盐具有优异的脉络膜血管新生抑制作用，从而完成了本发明。即，依布硒啉对老年黄斑变性(特别是渗出型老年黄斑变性)有预防或改善效果。
另外，本发明人等发现依布硒啉对由过氧化氢及4-羟基壬烯醛(HNE)诱发的人视网膜色素上皮细胞株的细胞损伤具有保护作用。即，依布硒啉对老年黄斑变性(特别是早期老年黄斑变性及萎缩型老年黄斑变性)有预防或改善效果。另一方面，确认公知的通常具有抗氧化活性的五羟黄酮(Quercetin)及依达拉奉(Edaravone)没有上述细胞损伤保护作用，因此依布硒啉同时具有上述作用是令人惊奇的发现。
即，本发明是含有依布硒啉或其盐作为有效成分的老年黄斑变性的预防或治疗剂。特别是本发明的特征在于，可以作为各种病理状况的老年黄斑变性、即萎缩型及渗出型老年黄斑变性以及其前期病变(早期老年黄斑变性)的预防或治疗剂。
依布硒啉为下述化学结构式[I]所示的缩合杂环化合物。
Figure G2008800174326D00041
另外，作为依布硒啉的盐，只要是医药上允许的盐即可，没有特别限定，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸形成的盐、与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸形成的盐等。需要说明的是，依布硒啉也可以形成溶剂合物的形态。
在本发明中，老年黄斑变性是指渗出型老年黄斑变性、萎缩型老年黄斑变性及它们的前期病变(早期老年黄斑变性)。如上所述，老年黄斑变性是黄斑随年龄增长发生变化而引发的疾病，大致分为渗出型和萎缩型。渗出型老年黄斑变性是在老年人的黄斑中由脉络膜形成新生血管，在视网膜色素上皮下或视网膜下发生出血和渗出性病变，然后形成瘢痕组织的疾病。萎缩型老年黄斑变性是伴随黄斑部的萎缩和玻璃膜疣的堆积的疾病。
可以根据需要加入医药上允许的添加剂，制成单独制剂或配合制剂，采用广泛使用的技术将依布硒啉进行制剂化。
将依布硒啉用于上述眼疾病的预防或治疗时，可以对患者进行口服或非口服给药，作为给药方式，可以举出口服给药、对眼的局部给药(滴眼给药、结膜囊内给药、玻璃体内给药、结膜下给药、Tenon囊下给药等)、静脉内给药、经皮给药等，根据需要，与制药学上能够允许的添加剂一同制剂化为适于给药的剂型。作为适于口服给药的剂型，例如可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等；作为适于非口服给药的剂型，例如可以举出注射剂、滴眼剂、眼软膏、贴剂、凝胶、插入剂等。上述制剂可以采用本领域常用的一般技术来进行制造。另外，本化合物除制成上述制剂之外，还可以制成眼内植入用制剂和微球等DDS(药物转运系统)化的制剂。
例如片剂可以适当选择使用下述添加剂进行制作，所述添加剂为乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crosspovidone)、淀粉、部分α化淀粉、低取代羟丙基纤维素等崩解剂；羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、含水二氧化硅、氢化油等润滑剂；精制白糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等包衣剂；柠檬酸、阿斯巴甜、抗坏血酸、薄荷醇等矫味剂等。
注射剂可以从下述添加剂中根据需要选择使用进行制作，所述添加剂为氯化钠等等渗剂；磷酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等表面活性剂；甲基纤维素等增稠剂等。
滴眼剂可以从下述添加剂中根据需要选择使用来进行制作，所述添加剂为氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等，pH只要在眼科制剂允许的范围内即可，通常优选在4～8的范围内。另外，眼软膏可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用的基剂进行制作。
插入剂可以如下制作，将生物降解性聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸等生物降解性聚合物与本化合物一同粉碎混合，将该粉末压缩成型；根据需要可以使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂。眼内植入用制剂可以使用生物降解性聚合物例如聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸·羟基乙酸共聚物、羟丙基纤维素等生物降解性聚合物进行配制。
依布硒啉的给予量可以根据剂型、应给予患者的症状的轻重程度、年龄、体重、医生的判断等适当改变，口服给药时，通常可以对成人每1日1次或分数次，给予0.01～5000mg、优选0.1～2500mg、较优选0.5～1000mg，注射剂的情况下，通常可以对成人1次或分数次，给予0.0001～2000mg。另外，滴眼剂或插入剂的情况下，可以1日1次或数次，给予有效成分浓度为0.000001～10％(w/v)、优选0.00001～1％(w/v)、较优选0.0001～0.1％(w/v)的制剂。进而，贴剂的情况下，对成人可以贴含有0.0001～2000mg有效成分的贴剂，眼内植入用制剂的情况下，可以在成人眼内植入含有0.0001～2000mg有效成分的眼内移植用制剂。
如下所述，实施下述药理试验时，表明依布硒啉在激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型中具有优异的脉络膜血管新生抑制作用。另外，表明依布硒啉同时具有对人视网膜色素上皮细胞株的过氧化氢诱发细胞损伤及HNE诱发细胞损伤的保护作用。即，依布硒啉作为各种病理状况的老年黄斑变性的预防或治疗剂有用。
具体实施方式
以下，给出药理试验及制剂例的结果，下述例子用于更好地理解本发明，本发明的范围并不限定于此。
[药理试验1]
利用激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型评价依布硒啉的有用性。
(氪激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型的制作方法)
对大鼠肌肉内给予1ml/kg 5％(W/V)盐酸克他命注射液及2％盐酸赛拉嗪注射液的混合液(7∶1)，将其全身麻醉，用0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液滴眼，使之散瞳后，通过氪激光光凝固装置进行光凝固。光凝固如下进行，在眼底后局部处避开粗的视网膜血管，使焦点对准视网膜深层，每眼8处，呈散在状实施(凝固条件：点尺寸100μm、输出功率100mW、凝固时间0.1秒)。光凝固后，进行眼底摄影，确认激光照射部位。
(药物给予方法)
使依布硒啉悬浮于1％(W/V)甲基纤维素液(使甲基纤维素溶解于精制水中进行配制)中使之为1mg/ml或3mg/ml，分别以每1次5mg/kg或15mg/kg的用量从光凝固手术日的5日前开始包括手术日的12日内1日2次口服给予(每1日10mg/kg或30mg/kg)。
(评价方法)
在光凝固后第7日，对大鼠肌肉内给予1ml/kg 5％(W/V)盐酸克他命注射液及2％盐酸赛拉嗪注射液的混合液(7∶1)，将其全身麻醉，用0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液滴眼，使之散瞳后，从尾静脉注入0.1ml 10％荧光素溶液，进行荧光眼底造影。通过荧光眼底造影，确认没有荧光渗漏的点判断为阴性(无血管新生)，确认有荧光渗漏的点为判断阳性。另外，确认存在两处有若干荧光渗漏的光凝固部位时判断为阳性(有血管新生)。之后，按照式1由相对于8处激光照射的点的阳性点数计算脉络膜血管新生发生率(％)，按照式2计算评价药物的抑制率(％)。依布硒啉的评价结果示于表1。需要说明的是，各给药组的例数为8。
[式1]
脉络膜血管新生发生率(％)＝(阳性点数/光凝固部位总数)×100
[式2]
抑制率(％)＝(A0-AX)/A0×100
A0：基剂给予组的脉络膜血管新生发生率
AX：药物给予组的脉络膜血管新生发生率
[表1]
表1
  组构成   抑制率(％)
  依布硒啉各用量5mg/kg，BID各用量15mg/kg，BID   26.928.9
(考察)
由表1表明，依布硒啉在激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型中抑制脉络膜血管新生。即，表明依布硒啉在脉络膜中具有优异的血管新生抑制作用，对老年黄斑变性(特别是渗出型老年黄斑变性)具有显著的预防或改善效果。
[药理试验2]
氧化应激引起视网膜色素上皮的功能障碍，认为是老年黄斑变性的发病和发展的原因之一(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006；103：11282-11287)。因此，利用人视网膜色素上皮细胞株ARPE-19细胞评价依布硒啉对过氧化氢诱发的细胞损伤的保护效果。除此之外，也同时评价公知的通常具有抗氧化活性的化合物五羟黄酮及依达拉奉的效果，对它们进行比较研究。
(实验方法)
将ARPE-19以5×103个/孔接种于96孔板，在37℃、5％ CO2/95％空气的条件下培养24小时。ARPE-19的培养液使用含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺及100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM/F12。然后，除去培养液，与含有依布硒啉、五羟黄酮或依达拉奉的培养液或基剂培养液交换。需要说明的是，将各化合物溶解于DMSO，用培养液稀释1000倍，由此配制含有6.25μM及12.5μM的各化合物的培养液。将不含有化合物的DMSO用培养液稀释1000倍作为基剂培养液。在37℃、5％CO2/95％空气条件下培养24小时后，除去培养液，与含有过氧化氢(250μM)的培养液交换。进而，在上述条件下培养24小时后，测定细胞的存活率。在测定中使用细胞计数试剂盒-8(同仁化学)。
(评价方法)
以未处置细胞的细胞存活率的平均值为100％，表示为各化合物处置组的细胞存活率的平均±标准偏差(％)。需要说明的是，各组的例数为4。
(结果)
各化合物对过氧化氢诱发细胞损伤的保护效果示于表2。ARPE-19细胞的细胞存活率经过氧化氢处置降低至未处置时的7.2％。由表2表明，依布硒啉浓度依赖性地强力保护该过氧化氢诱发的细胞损伤，特别是为12.5μM时，使细胞存活率升高至82.6％。另一方面，确认了五羟黄酮及依达拉奉在任意浓度下均无细胞保护效果。
[表2]
表2
  化合物   化合物浓度(μM)   细胞存活率(％)
  基剂培养液   -   7.2±0.7
  依布硒啉   6.25   27.1±1.7
  依布硒啉   12.5   82.6±5.4
  五羟黄酮   6.25   8.0±0.1
  五羟黄酮   12.5   3.8±0.4
  依达拉奉   6.25   7.7±0.7
  依达拉奉   12.5   7.5±0.7
(考察)
由以上结果可知，依布硒啉对过氧化氢诱发的视网膜色素上皮细胞损伤有强力的保护效果。另一方面，鉴于其他具有抗氧化活性的化合物未显示出该效果，依布硒啉同时具有上述细胞损伤保护效果是令人惊奇的发现。即，可知依布硒啉对老年黄斑变性(特别是早期老年黄斑变性及萎缩型老年黄斑变性)等具有预防或改善效果。
[药理试验3]
已知活性氧促进膜的脂质过氧化，结果生成HNE(Exp.Eye.Res.，2006；83：165-175)。由于HNE与蛋白质的半胱氨酸、赖氨酸及组氨酸侧链形成共价键而抑制蛋白质的正常功能，所以具有高细胞损伤活性(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2007；48：3469-3479)。有报道称在被认为是老年黄斑变性的诱发残渣物的视网膜下玻璃膜疣中也存在HNE修饰蛋白质，认为是视网膜色素上皮细胞损伤、进而是其引起的疾病的发病和发展的原因之一(Mol.Vis.，2005；11：1122-1134、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2003；44：3663-3368、FEBS Lett.，2002；528：217-221)。因此，利用人视网膜色素上皮细胞株ARPE-19细胞评价依布硒啉对HNE诱发的细胞损伤的保护效果。除此之外，也同时评价公知的通常具有抗氧化活性的化合物五羟黄酮及依达拉奉的效果，进行比较研究。
(实验方法)
将ARPE-19以5×103个/孔接种于96孔板，在37℃、5％CO2/95％空气的条件下培养24小时。ARPE-19的培养液使用含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺及100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM/F12。然后，除去培养液，与含有依布硒啉、五羟黄酮或依达拉奉的培养液或基剂培养液交换。需要说明的是，将各化合物溶解于DMSO，用培养液稀释1000倍，由此配制含有12.5μM的各化合物的培养液。将不含有化合物的DMSO用培养液稀释1000倍作为基剂培养液。在37℃、5％CO2/95％空气的条件下培养24小时后，除去培养液，与含有HNE(100μM)的培养液交换。进而，在上述条件下培养24小时后，测定细胞的存活率。在测定中使用细胞计数试剂盒-8(同仁化学)。
(评价方法)
以未处置细胞的细胞存活率的平均值为100％，表示为各化合物处置组的细胞存活率的平均±标准偏差(％)。需要说明的是，各组的例数为4。
(结果)
各化合物对HNE诱发细胞损伤的细胞保护效果示于表3。ARPE-19细胞的细胞存活率经HNE处置降低至未处置时的21.9％。由表3表明，依布硒啉强力地保护该HNE诱发的细胞损伤，使细胞存活率升高至92.9％。另一方面，确认了五羟黄酮及依达拉奉无细胞保护效果。
[表3]
表3
  化合物   化合物浓度(μM)   细胞存活率(％)
  基剂培养液   -   21.9±2.0
  依布硒啉   12.5   92.9±2.2
  五羟黄酮   12.5   28.6±0.9
  依达拉奉   12.5   24.5±1.1
(考察)
由以上结果可知，依布硒啉对HNE诱发的视网膜色素上皮细胞损伤有强力的保护效果。另一方面，鉴于其他具有抗氧化活性的化合物未显示出该效果，依布硒啉同时具有上述细胞损伤保护效果是令人惊奇的发现。即，可知依布硒啉对老年黄斑变性(特别是早期老年黄斑变性及萎缩型老年黄斑变性)等具有预防或改善效果。
[药理试验4]
光损伤模型是通过光照射主要在视细胞及视网膜色素上皮细胞层上诱发了损伤的模型动物，主要广泛用作视网膜变性(例如老年黄斑变性、特别是萎缩型老年黄斑变性和视网膜色素变性症)的模型动物(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2005；46：979-987)。
(大鼠光损伤模型的制作方法)
对大鼠用0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液滴眼，使之散瞳后，通过光损伤装置进行光照射(例如照度为2000Lux、照射时间为48小时)，由此诱发光损伤。
(评价方法)
将依布硒啉溶解于适当的基剂中，在光照射前给予大鼠。光照射结束后，在暗室内进行4小时暗适应。对大鼠肌肉内给予1ml/kg 5％(W/V)盐酸克他命注射液、2％盐酸赛拉嗪注射液的混合液(7∶1)，将其全身麻醉，用0.5％(W/V)托吡卡胺-0.5％盐酸苯肾上腺素滴眼液滴眼使之散瞳后，测定Electroretinogram(ERG；视网膜电流图)，由所得波形计算a波及b波的振幅。计算依布硒啉对光照射引起的a波及b波的振幅减小(视细胞损伤)的抑制率(％)，由此可以评价依布硒啉对老年黄斑变性(特别是萎缩型老年黄斑变性)的预防或改善效果。另外，利用ERG测定后的眼球，病理学计测外颗粒层的核数。也可以计算依布硒啉对由光照射引起的外颗粒层的核数减少的抑制率(％)，同样地评价依布硒啉对老年黄斑变性(特别是萎缩型老年黄斑变性)的预防或改善效果。
[制剂例]
给出制剂例更具体地说明本发明的药剂，但本发明并不限定于这些制剂例。
处方例1 滴眼剂
100ml中
依布硒啉          10mg
氯化钠            900mg
聚山梨酸酯80      适量
磷酸氢二钠        适量
磷酸二氢钠        适量
灭菌精制水        适量
在灭菌精制水中加入依布硒啉及除此之外的上述成分，将其充分混合配制滴眼液。通过改变依布硒啉的添加量，可以配制浓度为0.05％(w/v)、0.1％(w/v)、0.5％(w/v)、1％(w/v)的滴眼剂。
处方例2 眼软膏
100g中
依布硒啉          0.3g
液体石蜡          10.0g
白色凡士林        适量
眼软膏如下配制，在均匀熔融的白色凡士林及液体石蜡中加入依布硒啉，将其充分混合后缓慢冷却。通过改变依布硒啉的添加量，可以配制浓度为0.05％(w/w)、0.1％(w/w)、0.5％(w/w)、1％(w/w)、3％(w/w)的眼软膏。
处方例3 片剂
100mg中
依布硒啉          1mg
乳糖              66.4mg
玉米淀粉          20mg
羧甲基纤维素钙    6mg
羟丙基纤维素      6mg
硬脂酸镁        0.6mg
将依布硒啉、乳糖在混合机中混合，在上述混合物中加入羧甲基纤维素钙及羟丙基纤维素进行造粒，干燥所得颗粒后进行整粒，在上述整粒颗粒中加入硬脂酸镁进行混合，用压片机压片。另外，通过改变依布硒啉的添加量，可以配制100mg中的含量为0.1mg、10mg、50mg的片剂。
处方例4 注射剂
10ml中
依布硒啉        10mg
氯化钠          90mg
聚山梨酸酯80    适量
灭菌精制水      适量
将依布硒啉及氯化钠溶解于灭菌精制水中配制注射剂。通过改变依布硒啉的添加量，配制10ml中的含量为0.1mg、10mg、50mg的注射剂。
产业上的可利用性
依布硒啉具有优异的脉络膜血管新生抑制作用，另一方面，同时具有对人视网膜色素上皮细胞株的过氧化氢诱发细胞损伤及HNE诱发细胞损伤的保护作用。因此，依布硒啉作为各种病理状况的老年黄斑变性的预防或治疗剂有用。

Claims (2)

1.2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮或其盐在制备老年黄斑变性的预防或治疗剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其中，预防或治疗剂的剂型为滴眼剂、眼软膏、插入剂、贴剂、注射剂、片剂、细粒剂或胶囊剂。
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