JP5934102B2 - Pufa誘導体による酸化ストレス障害の緩和 - Google Patents
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Description
本願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国仮出願番号第61/256,815号の優先権を主張する。
本願と同じ譲受人に譲渡された米国出願番号第12/281,957号は、正常な体成分と機能的に等しいが、活性酸素種(ROS)、活性窒素種(RNS)または放射線によって媒介されるプロセスなどの分解/有害プロセスに対してより高い耐性を有する体成分、例えば脂肪を摂取時に形成する化合物のクラスに言及する。参照によって本明細書に組み込まれるこの出願文書は、少なくとも1つの交換可能なH原子が2Hであり、かつ/または少なくとも1つのC原子が13Cである必須栄養素に言及する。この出願文書はまた、11,11ジジュウテロリノール酸を開示している。
導入として、脂質を形成する脂肪酸は、生細胞の主成分の1つとして周知である。したがって、これらは数々の代謝経路に関与し、様々な病理において重要な役割を果たす。必須多価不飽和脂肪酸(PUFA)は、脂肪酸の重要なサブクラスである。必須栄養素は、直接的にまたは変換により必須の生物学的機能に役立ち、内因的には産生されず、または必要量を満たすのに十分な量では産生されない食品成分である。恒温動物では、2つの厳密に必須のPUFAは、リノール酸(cis,cis−9,12−オクタデカジエン酸;(9Z,12Z)−9,12−オクタデカジエン酸;LA;18:2;n−6)および過去にビタミンFとして公知のα−リノレン酸(cis,cis,cis−9,12,15−オクタデカトリエン酸;(9Z,12Z,15Z)−9,12,15−オクタデカトリエン酸;ALA;18:3;n−3)である(Cunnane SC. Progress in Lipid Research 2003年;42:544〜568頁)。LAは、さらなる酵素的不飽和化および伸長によって、アラキドン酸(AA;20:4;n−6)などの高級n−6PUFAに変換され、ALAは、それに限定されるものではないが、エイコサペンタエン酸(EPA;20:5;n−3)およびドコサヘキサエン酸(DHA;22:6;n−3)を含む高級n−3シリーズを生じさせる(Goyens PL.ら、Am.J.Clin.Nutr.2006年;84:44〜53頁)。PUFAまたはPUFA前駆体の本質的な性質のために、それらの欠損には多くの実例がある。これらは、しばしば病状と関連している。特定の病気に対する有効性が証明されている多くのPUFA栄養補助剤が、店頭で利用可能である(例えば、米国特許第7271315号(特許文献1)、米国特許第7381558号)。
高酸素レベル、日光への曝露および高PUFA含量は、眼組織のPUFA過酸化の増大をもたらす。酸化ストレスは、AMDの病変形成において主な役割を果たす(Beatty Sら、Survey Ophtalm.2000年;45:115〜134頁)。網膜におけるHNEおよびHHEなどのPUFA過酸化産物のレベルの増大が報告されている(Long EKら、Free Rad.Biol.Med.2010年;49:1〜8頁)。PUFA過酸化産物は、網膜色素上皮(RPE)リポフスチンの形成に主な役割を果たすが、リポフスチンは、それ自体、可視光線への照射時にROSを発生させることがあり、AMDの病因において主な役割を果たす(Katz ML、Arch.Gerontol.Geriatr.2002年;34:359〜370頁)。MDAを含むPUFA過酸化産物は、PUFA過酸化がヒトの白内障の病変形成における開始ステップであることが公表されたように、白内障の形成を含む水晶体の病理において際立った役割を果たす(Borchman D.ら、J.Lipid Res.2010年;51:2473〜2488頁)。翼状片および円錐角膜を含むヒトの角膜の疾患の病態生理学におけるPUFA過酸化産物の役割も、同様に重要である(Shoham Aら、Free Rad.Biol.Med.2008年;45:1047〜1055頁)。糖尿病性網膜症も、酸化ストレスおよびPUFA過酸化に関連する(Baynes JW、Thorpe SR.Diabetes1999年;48:1〜9頁)。
Cooper JL.Drugs & Aging 2003年;20:399〜418頁参照。アミロイド斑および神経原線維変化は、ADの神経病理学的特徴であるが、これらが疾患の原因であるか結果であるかは、まだ議論の余地がある。酸化ストレスおよび関連炎症は、ADプロセスに関与する。ADにおける酸化ストレスの増大を支持する直接的な証拠は、(1)AD脳におけるROS刺激性Fe、AlおよびHgの増大、(2)AD脳におけるPUFA過酸化の増大およびPUFAの減少、ならびにAD脳室液の4−HNEの増大、(3)AD脳におけるタンパク質およびDNAの酸化増大、(4)AD脳におけるエネルギー代謝の減退およびチトクロムcオキシダーゼの減少、(5)神経原線維変化における最終糖化産物(AGE)、MDA、カルボニル、ペルオキシ亜硝酸、ヘムオキシゲナーゼ−1およびSOD−1、ならびに老人斑におけるAGE、ヘムオキシゲナーゼ−1、SOD−1、ならびに(6)アミロイドβペプチドがROSを発生し得ることを示す研究である(Markesbery WR.Free Rad.Biol.Med.1997年;23:134〜147頁)。
ALSは、運動神経細胞に影響を及ぼす遅発性の進行性神経変性疾患であり(上位および下位運動神経細胞の喪失)、結果的に筋肉の消耗および呼吸不全による死亡に至る(Boillee S.ら、Neuron 2006年;52:39〜59頁)。ほとんどのALS症例の病因は、依然として不明であるが、ALSは酸化ストレスと強い関連があると認識されている。家族性ALS(fALS)は、変異SOD(スーパーオキシドジスムターゼ)の酸化によって引き起こされる(Kabashi E.ら、Ann.Neurol.2007年;62:553〜559頁)。fALSに関連する100を超えるSODの変異が存在する(Barnham KJら、Nature Rev.Drug Discov.2004年;3:205〜214頁)。第1のステップはSODの「単量体化」であり、次いでSODモノマーが凝集し、次いでそれらの間に異常なS−S結合が形成され(Kabashi E.ら、Ann.Neurol.2007年;62:553〜559頁)、毒性のある集合体が生成される(それらが誤って折り畳まれるか、物体をつまらせるか、またはその両方により(Barnham KJら、Nature Rev.Drug Discov.2004年;3:205〜214頁)。
血管に影響を及ぼす脂肪材料の蓄積の結果であるこの状態は、心筋梗塞および脳卒中を含む多くの病理をもたらす。PUFA過酸化産物は、低密度リポポリタンパク質(LDL、「悪玉脂肪」)の形成および蓄積において非常に重要な役割を果たす(Esterbauer Hら、Free Rad.Biol.Med.1991年;11:81〜128頁;Requena JRら、Biochem.J.1997年;322:317〜325頁)。アテローム硬化性血管疾患を有する対象を同定するために、数々の診断試験が利用可能である。
ミトコンドリア欠損またはミトコンドリア呼吸欠損疾患には、膜内で生じるミトコンドリア呼吸欠損などのミトコンドリア膜要素の酸化によって引き起こされる疾患および障害が含まれる。膜の機能性は、全体的なミトコンドリア機能にとって重要である。
DS(染色体21のトリソミー)は、アルツハイマー病に類似の早計の老化および精神遅滞に関連する。自己免疫疾患および白内障の発生率も高く、このことはDSの個体における酸化ストレスの増大を示している(Jovanovic SVら、Free Rad.Biol.Med.1998年;25:1044〜1048頁)。染色体21は、Cu/Zn SODおよびアミロイドβ−ペプチドをコードし、したがってDSは、これらの遺伝子産物および代謝産物のオーバーフローを特徴とし、特に過剰のH2O2を伴う、カタラーゼに対するSOD比の上昇を特徴とする(Sinet PM.Ann.NY Acad.Sci.1982年;396:83〜94頁)。DSの個体では、タンパク質および脂質酸化のマーカー(MDA、HNE等)、ならびに最終糖化産物および脂肪過酸化(lipoxidation)最終産物が著しく増大する(Busciglio J、Yankner BA. Nature 1995年;378:776〜779頁;Odetti Pら、Biochem.Biophys.Res.Comm.1998年;243:849〜851頁)。DSにおける酸化ストレスの重要性は、抗酸化剤を用いることによって酸化の副作用を低減するための広範な試みをもたらしたが、最近の無作為化試験では、抗酸化剤栄養補助剤の有効性を示す証拠は見られていない(Ellis JMら、Brit.Med.J.2008年;336:594〜597頁)。ダウン症候群の対象は、標準の染色体試験によって同定することができる。
PDは、ROSによって引き起こされる酸化ストレスに関連し、ROSは、PDにおけるドーパミン細胞変性をもたらすカスケードに寄与する。しかし酸化ストレスは、ミトコンドリアの機能障害、興奮毒性、一酸化窒素毒性および炎症などの疾患および変形性プロセスの他の成分と密接に関連している。細胞内の毒性のある脂質ペルオキシドの形成は、毒性のある細胞カスケードの活性化を介して、黒質神経細胞における損傷に直接的に関連するとされている。PDに関連する酸化的損傷は、PUFAレベルで始まり、次いでタンパク質ならびに核DNAおよびmtDNAに伝わり(例えば、シヌクレインプロセシング/レビー小体形成において)、HNEおよびMDAなどの酸化的損傷の毒性のあるカルボニル産物は、タンパク質とさらに反応して、細胞生存能を損なう可能性がある。一酸化窒素は、スーパーオキシドと反応して、ペルオキシ亜硝酸および最終的にはヒドロキシル基を生成することが公知である。タンパク質分解の変化は、PDにおけるドーパミン作用性の細胞死にとって非常に重要なものとして関連付けられている。酸化ストレスは、これらのプロセスを直接的に損なう可能性があり、HNEなどの酸化的損傷の産物は、26Sプロテアソームに損傷を与える可能性がある。HNEは、PDの病変形成に直接関連するとされている(Selley ML. Free Rad.Biol.Med.1998年;25:169〜174頁;Zimniak P、Ageing Res.Rev.2008年;7:281〜300頁)。さらに、プロテアソーム機能の機能障害は、フリーラジカルの発生および酸化ストレスをもたらす(Jenner P. Annals Neurol.2003年;53:S26〜S36頁)。PDの病因に関連するROSのさらなる源は、ドーパミン作用性神経細胞内のドーパミン(DA)の代謝回転である(Hastings TG、J Bioenerg.Biomembr.2009年;41:469〜72頁)。PUFA過酸化産物を介して媒介される核酸への酸化的損傷も、PDの病因に寄与する(Martin LJ、J.Neuropathol.Exp.Neurol.2008年;67:377〜87頁;Nakabeppu Y.ら、J.Neurosci.Res、2007年;85:919〜34頁)。酸化ストレスが、PDの原因または結果であろうとなかろうと、酸化ストレスの低減は、疾患の進行に影響を及ぼす可能性が高い。
PUFAは、神経発達および統合失調症などのいくつかの精神疾患に影響を及ぼすことが公知である。DHA、エイコサペンタエン酸(EPA)およびAAは、これに関して特定の重要性がある。統合失調症では、EPAの補給といくつかの症状の改善との間に正の相関関係がある(Luzon−Toro Bら、Neurol.Psychiatr.Brain Res.2004年;11:149〜160頁)。統合失調症およびBDの両方において、酸化ストレスおよびHNEレベルは著しく上昇する(Wang JFら、Bipolar Disorders 2009年;11:523〜529頁)。シナプス機能障害は、AD、ALS、PDなどの神経病理における初期の病原性事象であることが公知である(LoPachin RMら、Neurotoxicol.2008年;29:871〜882頁)。このシナプス毒性の分子機構は未知であるが、刊行されている証拠によって、これらの疾患は、酸化ストレス、PUFA過酸化(図1)、ならびにその後のアクロレインおよび4−HNEなどのα,β−不飽和カルボニル誘導体の遊離に関する共通の病態生理学的カスケードを特徴とすることが示唆されている。
1Hおよび13Cスペクトルに特徴的な面積、すべての値をppmで表す。(パネルA)11位におけるLin酸の重水素化は、1Hおよび13C NMRスペクトルのピークの消失によって確認される。H原子が存在しないことに起因して、δΗ2.764におけるピークの消失が予測される(1H NMR)。δC25.5におけるピークの消失は、核オーバーハウザー効果と、この特定の炭素原子がLin酸の重水素化形態における2個のD原子によって五重線に分裂することの組合せに起因して生じる。(パネルB)1H NMRスペクトルは、部位特異的に重水素化されたαLnnのC11位およびC14位におけるH原子が同時発生し(δΗ2.801)、したがっていずれかの部位(11,11−H2、14,14−D2または11,11−D2、14,14−H2)における重水素化は、このピークの積分を50%減少させるが、両方の部位(11,11,14,14−D4)における重水素化は、δH2.801のピークの完全な消失をもたらすことを示している。しかし、C11位およびC14位について観測されるピークは、小さいが検出可能な差異によって分離されるので、13C NMR実験によって3つの重水素化形態の間を明確に区別することができる。したがって、C11位またはC14位のいずれかにおける重水素化は、それぞれδC25.68またはδC25.60のピーク消失をもたらすが、両方の部位における重水素化は、2つの対応するピークの消失をもたらす。
Q値が小さい酵母(coq変異体)は、脂肪酸のインビボ自動酸化を評価するための理想的な系を提供する。補酵素Q(ユビキノンまたはQ)は、低分子親油性抗酸化剤、ならびにミトコンドリア内膜の呼吸鎖における電子シャトルとして働く。補酵素Qの生合成および機能のためには10種の出芽酵母遺伝子(COQ1〜COQ10)が必要とされ、いずれかが欠失すると、呼吸欠損が生じる(Tran UC、Clarke CF.Mitochondrion 2007年;7S,S62頁)。coq酵母変異体は、PUFAの自動酸化産物に対して非常に感受性であることが示された(Do TQら、PNAS USA 1996年;93:7534〜7539頁;Poon WW、Do TQ、Marbois BN、Clarke CF.Mol.Aspects Med.1997年;18,s121頁)。出芽酵母はPUFAを産生しないが(Paltauf F、Daum G.Meth.Enzymol.1992年;209:514〜522頁)、出芽酵母は、外因的に提供される場合にはPUFAを利用することができ、したがってそれらの内容物を操作することができる(Paltauf F、Daum G.Meth.Enzymol.1992年;209:514〜522頁)。リノレン酸による4時間の処理後では、Q値が小さい(coq2、coq3およびcoq5)酵母変異体の1%未満が生存可能である(Do TQら、PNAS USA 1996年;93:7534〜7539頁;Poon WW、Do TQ、Marbois BN、Clarke CF.Mol.Aspects Med.1997年;18、s121頁)。それとは対照的に、この処理を受けた野生型(親の遺伝的背景は、菌株W303−1Bである)細胞の70%は、生存可能なままである。Q値が小さい酵母は、容易に酸化する他のPUFA(アラキドン酸など)にも過敏性であるが、一不飽和オレイン酸による処理に対して、野生型の親の菌株と同じ挙動をする(Do TQら、PNAS USA 1996年;93:7534〜7539年)。cor1またはatp2変異体酵母(それぞれbcl複合体またはATP合成酵素が欠如している)は、PUFA処理に対して野生型耐性を示すため、Q値が小さい酵母変異体の過敏性は、呼吸不能の二次的効果ではない(Do TQら、PNAS USA 1996年;93:7534〜7539頁;Poon WW、Do TQ、Marbois BN、Clarke CF.Mol.Aspects Med.1997;18、s121頁)。
微小血管内皮(MVEC)、網膜色素上皮(RPE)および網膜神経細胞(網膜神経節細胞)を含むいくつかの細胞型を、細胞培養における生存について試験した。細胞を、水素化(対照)または重水素化D2−リノール酸(ω−6;LA)およびD4−リノレン酸(ω3;ALA)(20μM;ω−6対ω−3比:1:1または2:1)のいずれかを含有する培地中で、72時間維持した。細胞へのPUFAの組込みを、GCによって監視した。MVECへのPUFAの組込みを示す表1によれば、PUFAは、細胞によって容易に取り込まれることが示された。
D2−LAおよびD4−ALAを食事補給によって送達する場合、前記PUFAは、哺乳動物においてさらに伸展/不飽和化され、したがってそれらの化学的同一性が変化し得るので、動物組織への組込みは、クロマトグラフィー系の分析技術では監視することができない。本発明者らは、脂質膜における重水素組成のすべての増加を測定することができる同位体比質量分析技術を使用し、したがってD2−LA、D4−ALAおよびこれらの2つに由来する任意の他のPUFAの組込みについて報告した。この方法を使用して、マウス脳組織へのD−PUFAの実質的な取込みを検出した。マウスに、PUFAの唯一の供給源としてD−PUFAまたはH−PUFAを6日間栄養補助し、40mg/kgのMPTP((1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)または生理食塩水ビヒクルに急激に曝露し、同じ食事をさらに6日間継続した。MPTPは、パーキンソン病のマウスにおいて十分に認識されているモデルである。脳を取り出し、解剖し、生理食塩水で処理したマウスからのホモジネート試料を、重水素含量について分析した。MSを異なる濃度のD2−LAおよびD4−ALAで較正し、H−PUFAベースラインと比較した(表2)。表2は、脳組織のリン脂質膜へのD−PUFAの組込みについての同位体比質量分析測定を示す。
より長期の投与パラダイム(すなわち、3週間の食事の置き換え)を用いたH−PUFAおよびD−PUFAを栄養補助したマウスの血清の化学的分析(UC Davisで実施した)では、H−PUFA/D−PUFA生理食塩水で処理したマウスについて腎臓機能、肝機能、血液脂質等の主なバイオマーカーにおいて差異は明らかにならなかった。この例では、D−PUFAは、D2−リノール酸:D4−リノレン酸の2:1混合物である。
食事性PUFAの唯一の供給源としてD−PUFAを3週間栄養補助したマウスは、H−PUFA(101mg/dl)を投与した対照コホートと比較して、わずかに高レベルのHDL(115mg/dl;例9)を有する。D−PUFAコホートはまた、H−PUFA対照群(181mg/dl)と比較して低レベルのコレステロール(158mg/dl)を有する。H−PUFAコホートに関するLDLレベル、すなわちコレステロールレベルとHDLの差異は80mg/dlであり、またはD−PUFAコホートの43mg/dlと比較してほぼ2倍高い。(D−PUFAは、D2−リノール酸:D4−リノレン酸の1:1混合物である。)
例11.パーキンソン病のマウスMPTPモデル:ドーパミン喪失を保護するD−PUFA補給
ビスアリル位におけるPUFAの同位体強化は、酸化ストレスに関係する傷害を予防し、したがって神経保護薬になる。マウスに、D−PUFAまたはH−PUFAのいずれかを6日間与え(無脂肪食(MPBio)に、10%脂肪を栄養補助した(10%(すなわち総脂肪の1%)がLA:ALA(1:1)またはD2−LA:D4−ALA(1:1)混合物である飽和および一不飽和(オレイン酸))、次いでMPTPまたは生理食塩水を用いてチャレンジした。神経化学的分析によって、D−PUFAを与えたマウスから、77.8±13.1(D−PUFA;n=4)対28.3±6.3(H−PUFA;n=3)ng/mgのタンパク質のほぼ3倍高い値と共に、線条体のドーパミンの著しい神経保護が明らかになった。(D−PUFAは、D2−リノレン酸:D4−リノレン酸の1:1混合物である)。DAの代謝産物である3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)レベルの著しい改善も、D−PUFA群、ならびにウエスタンブロット分析によるチロシンヒドロキシラーゼ(TH)の線条体の免疫反応性において見られた。重要なことに、生理食塩水で処理したマウスにおいて、線条体のDAレベルの上昇傾向(11%)が、D−PUFA対H−PUFAを与えたコホートに見られた(p=0.053;図9)。
a−syn発現の増大は、ヒトにおけるパーキンソン症候群および動物モデルのPD様の病理を誘発し得る。野生型タンパク質の発現を強化するSNCAの増殖変異であるa−syn遺伝子は、常染色体優性パーキンソニズムに必然的に関連する。タンパク質レベルの増大は、形成されるプロテイナーゼ−Kに耐性のある凝集同属種および病原性作用を媒介するニトリル化/リン酸化形態と共に、a−synの自己組織化を促進する。先の例に記載の通り、D−PUFA対H−PUFAの投与は、D−PUFA対H−PUFAで処理し、MPTPに曝露したマウスの黒質細胞体における毒性のあるa−synの蓄積を低減する(図10)。D−PUFAは、D2−リノレン酸:D4−リノレン酸の1:1混合物である。
Claims (18)
- 有効成分として同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルのみを含有する、対象のミトコンドリア欠損疾患またはミトコンドリア呼吸欠損疾患の進行の治療または予防において使用するための医薬組成物であって、該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、投与時に対象のミトコンドリア膜に組み込まれ、該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルにおける同位体が、天然に存在する量よりも豊富に存在し、該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、少なくとも1つの重水素を有する式IIの化合物
Rは水素またはC 3 H 7 であり、
R 1 は水素またはアルキルであり、
Yはそれぞれ独立に重水素または水素であり、
Xはそれぞれ独立に重水素または水素であり、
nは1〜5であり、
mは1〜10であり、
pは1〜10である。)
であることを特徴とする医薬組成物。 - 前記対象が補酵素Q欠損を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、a)神経系疾患を有するかもしくは神経系疾患にかかりやすい、b)ジスキネジアを有するかもしくはジスキネジアにかかりやすい、c)運動失調を有するかもしくは運動失調にかかりやすい、d)筋骨格疾患を有するかもしくは筋骨格疾患にかかりやすい、e)筋力低下を有するかもしくは筋力低下を起こしやすい、f)神経筋疾患を有するかもしくは神経筋疾患にかかりやすい、またはg)代謝性疾患を有するかもしくは代謝性疾患にかかりやすい、請求項1に記載の医薬組成物。
- 有効成分として同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルのみを含有する、先天性代謝異常の対象において酸化ストレスの低減に使用するための医薬組成物であって、該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、投与時に対象の脳および/または神経組織に組み込まれ、該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルにおける同位体が、天然に存在する量よりも豊富に存在し、該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、少なくとも1つの重水素を有する式IIの化合物
Rは水素またはC 3 H 7 であり、
R 1 は水素またはアルキルであり、
Yはそれぞれ独立に重水素または水素であり、
Xはそれぞれ独立に重水素または水素であり、
nは1〜5であり、
mは1〜10であり、
pは1〜10である。)
であることを特徴とする医薬組成物。 - 前記先天性代謝異常がダウン症候群である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がヒトの摂取に適しており、および
前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、対象による摂取もしくは取込み後に対象の体成分に組み込まれる時にその化学的同一性を保持することができる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、11,11,D2−リノール酸、11−D−リノール酸、11,11,14,14,D4−リノール酸、11,14,D2−リノール酸、11,11,D2−リノレン酸、11−D−リノレン酸、14−D−リノレン酸、および14,14−D2−リノレン酸からなる群から選択される同位体修飾された多価不飽和脂肪酸、もしくは該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸のエチルエステル又はグリセリルエステルである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、前ビスアリル位において重水素をさらに含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、50%〜99%の同位体純度を有する同位体修飾された多価不飽和脂肪酸である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、ビスアリル位または前ビスアリル位において酸化に対して安定化している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、酸化感受性位において酸化に対して安定化されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸またはそのエステルが、ビスアリルの炭素原子と水素原子の酸化感受性位において酸化に対して安定化されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、自動酸化に抵抗するのに十分な濃度の同位体修飾された多価不飽和脂肪酸を維持するための十分な量の該同位体修飾された多価不飽和脂肪酸を投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が運動失調を有するかまたは運動失調にかかりやすい、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸エステルが、11,11,D2−リノール酸、11−D−リノール酸、11,11,14,14,D4−リノール酸、11,14,D2−リノール酸、11,11,D2−リノレン酸、11−D−リノレン酸、14−D−リノレン酸、または14,14−D2−リノレン酸のエチルエステル又はグリセリルエステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸エステルが、11,11,D2−リノール酸、11−D−リノール酸、11,11,14,14,D4−リノール酸、11,14,D2−リノール酸、11,11,D2−リノレン酸、11−D−リノレン酸、14−D−リノレン酸、または14,14−D2−リノレン酸のエチルエステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸エステルが、11,11,D2−リノール酸、11−D−リノール酸のエチルエステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記同位体修飾された多価不飽和脂肪酸エステルが、11,11,D2−リノール酸のエチルエステルである、請求項1に記載の医薬組成物。
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