KR20170010059A - 치료적 화합물로서 신규한 ep4 작용제 - Google Patents

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데이비드 더블유. 올드
크리스토퍼 디. 하인
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

EP4 수용체의 활성과 연관된, 다양한 병리학적 병태를 치료하는데 유용한 EP4 작용제 및 길항제인 화합물이 본원에 기술된다.

Description

치료적 화합물로서 신규한 EP4 작용제{NOVEL EP4 AGONISTS AS THERAPEUTIC COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 교차참조
본 발명은 미국 가출원 62/009,028 (명칭: “치료 화합물로서의 신규한 EP4 작용제”, 2014년 6월 6일 출원, 문서 번호 19451PROV (AP))의 이점을 주장하는 비-임시 출원이며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 포함되어 있고, 본 출원의 우선권 및/또는 이점의 기반으로서 작용한다.
분야
본 발명은 장애를 치료하기 위한 화합물 및 방법, 구체적으로는 EP4 수용체에 대한 작용제 및 길항제에 관한 것이다.
프로스타노이드 EP4 수용체는 프로스타글란딘 E2 (PGE2)의 작용을 매개하고 다른 프로스타노이드 수용체와 비교할 때 가장 긴 세포내 C 말단 루프를 특징으로 하는 G 단백질-커플링된 수용체이다. EP4 수용체는 프로스타글란딘 E2 수용체의 4개 수용체 하위유형 중 하나이다. 일반적으로, EP4 수용체는, 그것이 또한 다른 경로에 참여하더라도, G 단백질에 커플링되어 사이클릭-아데노신 모노포스페이트(“cAMP”) 농도의 상승을 매개한다. EP4 수용체의 발현은, 이들 수용체가 특히 배란 및 수정에 참여하고, 골 형성, T 세포 인자 신호전달을 유도하고, 염증성 장 질환으로부터 보호하고, 랑게르한스 세포 이동 및 성숙을 촉진시키고 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 관절 염증을 매개하기 때문에 다양한 생리적 및 병리생리적 과정에 의해 조절된다.
참조: 미국 특허 제6,552,067호는 본원에 참조로 명확하게 포함되며, 이는 하기 병태의 치료 방법에 의한 치료를 위하여 프로스타글란딘 EP4 선택적 작용제의 사용을 교시한다: 포유류 내에서의 치주염 연관된 낮은 골량, 특히 골다공증, 허약, 골다공증 균열, 골 결함, 소아기 특발성 골손실, 이틀뼈 손실, 아래턱 골손실, 골절, 절골술, 골손실, 또는 보철 성장.
참조: 미국 특허 제6,586,468호는 본원에 참조로 명확하게 포함되며, 이는 프로스타글란딘 EP4 작용제가 하기의 자가면역 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다는 것을 교시한다: 예컨대 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루프스, 이식 후 이식체 거부, 천식, 이상 골형성, 신경세포 사멸, 폐병증, 간병증, 급성 간염, 신염, 신부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신성 염증 증후군, 화상으로 유도된 통증, 패혈증, 혈구탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸 질환, 가와사키병, 화상, 전신 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석 및 다발성 장기 부전 및 쇼크에서의 사이토카인 과분비.
염증성 장 질환은 대장 및 소장의 염증에 의하여 특징화된 질환 군에 원인으로 작용하고, 설사, 통증, 및 체중 감소와 같은 증상으로 나타난다. Kabashima 외 연구진은, EP4 가 점막 온전성을 유지하고, 초기 면역성을 억제하고, 그리고 CD4+ T 세포의 증식 및 활성화를 하향조절하는데 작용한다는 것을 교시하였다. 이러한 발견은, NSAID에 의한 IBD의 기전을 자세히 설명하였을 뿐만 아니라, 또한 IBD의 예방 및 치료에서의 EP4-선택적 작용제의 치료적 잠재력을 표지하였다. (Kabashima, et. al., The Journal of Clinical Investigation, April 2002, Vol. 9, 883-893).
하기와 같은 다양한 기타 질환이, EP4 수용체로 매개된다: 식도 궤양, 알코올성 위장관병증, 십이지장 궤양, 비-스테로이드 항-염증 약물-유도된 위장병증 및 장관 허혈. 그러한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 신규한 방법이 요구된다.
요약
본 발명은 부분적으로, EP4 수용체의 활성과 연관된, 다양한 병리학적 병태를 치료하는데 유용한 EP4 작용제 및 길항제에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 아래의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체가 제공된다:
Figure pct00001
상기 식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
m은 0 또는 1이고;
X는 사이클로알칸 또는 사이클로알칸 고리 상의 0 (완전한 부재를 의미함), 1 또는 2개의 치환체이고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, 낮은 알킬(예를 들어, C1 - C6 ), 하이드록시알킬, 아릴 할로겐, 사이클로알켄, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
A 는 CH=CH, CH2CH2, C(O)NH, C(O)NCH3 NHC(O), CH2O, CH2N(H), CH2S, OCH2, N(H)CH2 및 SCH2 로 구성된 군으로부터 선택되고;
B는 아릴렌, 헤테로아릴렌, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2, OCH2CH2, 및 CH2OCH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
E 는 CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ar은 1, 2, 또는 3-치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 낮은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로겐, OR3, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
R 은 C1 - C6 알킬이고;
R2 는 H, 하이드록시알킬, C1 - C6 알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 은 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 는 C1-C6 알킬, 할로알킬 (트리플루오로메틸 포함), 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함한다:
Figure pct00002
상기 식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0 또는 1이고;
A 는 CH=CH, CH2CH2, C(O)NH, C(O)NCH3 NHC(O), CH2O, CH2N(H), CH2S, OCH2, N(H)CH2 및 SCH2 로 구성된 군으로부터 선택되고;
B는 아릴렌, 헤테로아릴렌, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2, OCH2CH2, 및 CH2OCH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
E 는 CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ar은 1, 2, 또는 3-치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 낮은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로겐, OR3, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
R 은 C1 - C6 알킬이고;
R2 는 H, 하이드록시알킬, C1 - C6 알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R3 은 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함한다:
Figure pct00003
상기 식 중에서,
상기 단속선은 단일 또는 이중 결합이고;
Y는 H 또는 CH3 이고;
X는 사이클로알칸 또는 사이클로알칸 고리 상의 0 (완전한 부재를 의미함), 1 또는 2개의 치환체이고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 아릴 할로겐, 사이클로알켄, OR, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4로 구성된 군으로부터 선택되고:
R 은 C1 - C6 알킬이고;
R2 는 H, 하이드록시알킬, C1 - C6 알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 은 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 는 C1-C6 알킬, 할로알킬 (트리플루오로메틸 포함), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6 은 CO2H, CH3, CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일이고;
R7 는 H, CF3, OCH3 로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R8 은 H 및 OCH3 로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 포함한다:
Figure pct00004
상기 식 중에서,
상기 단속선은 단일 또는 이중 결합이고;
Y는 H 또는 CH3 이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4로 구성된 군으로부터 선택되고:
R2 는 H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 은 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 는 C1-C6 알킬, 할로알킬 (트리플루오로메틸 포함), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6 은 CO2H, CH3, CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일이고;
R7 는 H, CF3, OCH3 로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R8 은 H 및 OCH3 로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 중 일부는, 부분입체이성질체이며, 그러나 매우 상이한 활성을 가지며, 이를 위하여 하기를 참고한다: 실시예 9 및 10 및 12 및 13 (표 1).
본 발명의 일부 예시적 구현예는 하기기 구현예 내에 포함된다:
구현예 1: 하기 구조를 포함하는 군으로부터 선택된, 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 상기 식 중에서,
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0 또는 1이고;
단속선은 단일 또는 이중 결합이고;
X는 사이클로알칸 또는 사이클로알켄 고리 고리 상의 0, 1 또는 2개의 치환체이고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, 낮은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴 할로겐, 사이클로알켄, OR, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
A 는 CH=CH, CH2CH2, C(O)NH, C(O)NCH3 NHC(O), CH2O, CH2N(H), CH2S, OCH2, N(H)CH2 및 SCH2 로 구성된 군으로부터 선택되고;
B는 아릴렌, 헤테로아릴렌, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2, OCH2CH2, 및 CH2OCH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
E 는 CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ar은 1, 2, 또는 3-치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 낮은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로겐, OR3, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
R 은 C1 - C6 알킬이고;
R2 는 H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 는 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R5 는 C1-C6 알킬, 할로알킬 (트리플루오로메틸 포함), 아릴 또는 헤테로아릴이다.
구현예 2: 구현예 1에 있어서, A 는 C(O)NH 이고, m 은 1이고, B 는 아릴렌이고, 그리고 E 는 CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 및 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물.
구현예 3: 구현예 2에 있어서, B는 아릴렌이고, E는 CO2H이고, n은 0이고, 그리고 Ar은 아릴인, 화합물.
구현예 4: 구현예 3에 있어서, 아릴은 페닐이고, OCH3 로 2-치환되고, 그리고 n은 0 또는 1인, 화합물.
구현예 5: 구현예 3에 있어서, n은 0 또는 1이고, 그리고 Ar은 하기로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물:
Figure pct00006
, 및
Figure pct00007
.
구현예 6: 구현예 5에 있어서, Ar은
Figure pct00008
인, 화합물.
구현예 7: 구현예 1에 있어서, n은 1이고, 상기 단속선은 이중 결합을 나타내고 그리고 Ar은
Figure pct00009
인, 화합물.
구현예 8: 구현예 1에 있어서, n은 1이고, 상기 단속선은 단일 결합을 나타내고 그리고 Ar은
Figure pct00010
인, 화합물.
구현예 9: 구현예 1에 있어서, n은 2이고, 상기 단속선은 이중 결합을 나타내고 그리고 Ar은
Figure pct00011
인, 화합물.
구현예 10: 구현예 1에 있어서, n은 2이고, 상기 단속선은 단일 결합을 나타내고 그리고 Ar은
Figure pct00012
인, 화합물.
구현예 11: 구현예 1에 있어서, 하기 구조를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
Figure pct00013
상기 식 중에서,
상기 단속선은 단일 또는 이중 결합이고;
Y는 H 또는 CH3 이고;
X는 사이클로알칸 또는 사이클로알칸 고리 상의 0 (비존재를 의미함), 1 또는 2개의 치환체이고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 아릴 할로겐, 사이클로알켄, OR, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4로 구성된 군으로부터 선택되고:
R 은 C1 - C6 알킬이고;
R2 는 H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 은 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5 는 C1-C6 알킬, 할로알킬 (트리플루오로메틸 포함), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R6 은 CO2H, CH3, CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일이고;
R7 는 H, CF3, OCH3 로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
R8 은 H 및 OCH3 로 구성된 군으로부터 선택된다.
구현예 12: 구현예 11에 있어서, R6 은 CO2H이고, n 은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
구현예 13: 구현예 11에 있어서, n 은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 단속선은 이중 결합을 나타내는, 화합물.
구현예 14: 구현예 13에 있어서, R7 및 R8 은 OCH3 인, 화합물.
구현예 15: 구현예 13에 있어서, R7 는 CF3 이고, R8 은 H인, 화합물.
구현예 16: 구현예 11에 있어서, n 은 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
구현예 17: 구현예 11에 있어서, 상기 단속선은 단일 결합을 나타내는, 화합물.
구현예 18: 구현예 11에 있어서, n 은 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
구현예 19: 구현예 11에 있어서, R7 및 R8 은 OCH3 인, 화합물.
구현예 20: 구현예 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체:
Figure pct00014
Figure pct00015
구현예 21: 구현예 1에 있어서, 하기 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체:
Figure pct00016
상기 식 중에서,
상기 단속선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Y는 H 또는 CH3 이고;
R6 은 CO2H이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R7 는 H, OCH3 및 CF3 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8 은 H 및 OCH3 로 구성된 군으로부터 선택된다.
구현예 22: 구현예 11 및 21에 있어서, n은 1, 2 또는 3이고, R6 는 CO2H이고, Y 는 H이고, 그리고 상기 단속선은 단일 결합을 나타내는, 화합물.
구현예 23: 구현예 11 및 22에 있어서, R7 및 R8 은 OCH3 인, 화합물.
구현예 24: 구현예 11 및 22에 있어서, R7 는 CF3 이고, R8 은 H인, 화합물.
구현예 25: 구현예 11 및 21에 있어서, n은 1이고, R6 는 CO2H이고, Y 는 H이고, 그리고 상기 단속선은 이중 결합을 나타내는, 화합물.
구현예 26: 구현예 11 및 25에 있어서, R7 및 R8 은 OCH3 인, 화합물.
구현예 27: 구현예 11 및 22에 있어서, Y 는 H이고, R7 는 CF3 이고, 그리고 R8 는 H인, 화합물.
구현예 28: 구현예 21에 있어서, Y 는 CH3 이고, R6 는 CO2H이고, R7 는 CF3 이고, 그리고 R8 는 H인, 화합물.
구현예 29: 구현예 11 및 21에 있어서, n은 4이고, Y는 H이고, 상기 단속선은 이중 결합을 나타내고 그리고 R7 및 R8 은 OCH3 인, 화합물.
구현예 30: 하기에서의 구현예 1, 11, 20 및 21의 화합물의 용도: 치주염 연관된 낮은 골량, 특히 골다공증, 허약, 골다공증 균열, 골 결함, 소아기 특발성 골손실, 이틀뼈 손실, 아래턱 골손실, 골절, 절골술, 골손실의 치료, 또는 보철 성장, 골 형성 유도, 염증성 장 질환에 대한 보호, 랑게르한스 세포 이동 및 성숙 촉진, 및 관절 염증 매개.
구현예 31: 하기의 예방 및/또는 치료에서의 구현예 1, 11, 20 및 21의 화합물의 용도: 자가면역 장애 예컨대 근위축 측삭 경화증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 이식후 이식 거부, 천식, 비정상 골 형성, 신경세포 사멸, 폐병증, 간병증, 급성 간염, 신염, 신장 기능부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신 염증 증후군, 화상으로 유도된 통증, 패혈증, 혈구탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸 질환, 가와사키병, 화상, 전신 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석 및 다발성 장기 부전 및 쇼크에서의 사이토카인 과분비, 식도 궤양, 알코올 위장관병증, 십이지장 궤양, 비-스테로이드 항-염증성 약물-유도된 위장 병증 및 장 허혈.
구현예 32: 하기에서의 구현예 1, 11, 20 및 21의 화합물의 용도: 선천적 면역성의 억제, CD4+ T 세포의 증식 및 활성화의 하향조절, 및 T 또는 B 세포 반응의 하향조절.
구현예 33: 하기의 치료에서의 구현예 1, 11, 20 및 21의 화합물의 용도: 급성 간염, 천식, 기관지염, 화상, 만성적 폐쇄성 호흡기 질환, 크론병, 소화의 궤양, 녹내장 (및 상승된 안구내 압력과 연관된 기타 질환), 혈구탐식 증후군, 간병증, 투석에서의 사이토카인 과분비, 고혈압, 면역학적 질환 (자가면역 질환, 장기 이식, 등), 염증 (예컨대 류마티스성 관절염), 가와사키병, 간 부상, 대식세포 활성화 증후군, 심근 허혈, 신염, 신경 세포사, 골다공증 및 골 장애 연관된 질환, 미성숙 출생, 폐 폐공기증, 폐 섬유증, 폐 부상, 신부전, 패혈증, 성적 기능이상, 쇼크, 수면 장애, 스틸(Still) 질환, 구내염 , 전신 육아종, 전신 염증 증후군, 혈전증 및 뇌졸중, 및 궤양성 대장염.
구현예 34: 구현예 1, 11, 20, 및 21에 있어서, EP4 작용제 및/또는 길항제로서 유용한, 화합물.
구현예 35: 구현예 1, 11, 20, 및 21에 있어서, EP4 수용체의 활성과 연관된 병리학적 병태를 치료하는데 유용한, 화합물.
구현예 36: 피부 흠을 치료하는 방법으로서, 피부 흠의 치료를 필요로하는 대상체에서 구현예 1, 11, 20, 및 21로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 37: 구현예 36에 있어서, 상기 피부 흠은 경상(flesh wound), 흉터, 또는 주름인, 방법.
구현예 38: 구현예 37에 있어서, 상기 피부 흠은 흉터인, 방법.
구현예 39: 구현예 36에 있어서, 상기 투여는 흉터 형성을 최소화하는, 방법.
구현예 40: 구현예 36에 있어서, 상기 투여는 흉터 형성을 예방하는, 방법.
구현예 41: 구현예 38에 있어서, 상기 투여는 로 구성된 군으로부터 선택된 흉터 유형의 형성을 감소시키는, 방법: 비대성 흉터, 요홈성 흉터, 튼살(stretch mark), 및 이들의 조합.
구현예 42: 구현예 37에 있어서, 상기 피부 흠은 경상인, 방법.
구현예 43: 구현예 42에 있어서, 상기 경상의 원인은 하기로 구성된 군으로부터 선택된, 방법: 절개, 열상, 열적 화상, 화학적 화상, 마모, 천자상(puncture wound) 및/또는 이의 조합.
구현예 44: 하기의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의 구현예 1, 11, 20 및 21의 화합물의 용도: 자가면역 장애 예컨대 근위축 측삭 경화증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 관절염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 낭창, 이식후 이식 거부, 천식, 비정상 골 형성, 신경세포 사멸, 폐병증, 간병증, 급성 간염, 신염, 신장 기능부전, 고혈압, 심근 허혈, 전신 염증 증후군, 화상으로 유도된 통증, 패혈증, 혈구탐식 증후군, 대식세포 활성화 증후군, 스틸 질환, 가와사키병, 화상, 전신 육아종, 궤양성 대장염, 크론병, 투석 및 다발성 장기 부전 및 쇼크에서의 사이토카인 과분비, 식도 궤양, 알코올 위장관병증, 십이지장 궤양, 비-스테로이드 항-염증성 약물-유도된 위장 병증 및 장 허혈.
구현예 45: 하기를 위한 약제의 제조에서의, 구현예 1, 11, 20 및 21의 화합물의 용도: 선천적 면역성의 억제, CD4+ T 세포의 증식 및 활성화의 하향조절, 및 T 또는 B 세포 반응의 하향조절.
구현예 46: 하기의 치료를 위한 약제의 제조에서의 구현예 1, 11, 20 및 21의 화합물의 용도: 급성 간염, 천식, 기관지염, 화상, 만성적 폐쇄성 호흡기 질환, 크론병, 소화의 궤양, 녹내장 (및 상승된 안구내 압력과 연관된 기타 질환), 혈구탐식 증후군, 간병증, 투석에서의 사이토카인 과분비, 고혈압, 면역학적 질환 (자가면역 질환, 장기 이식, 등), 염증 (예컨대 류마티스성 관절염), 가와사키병, 간 부상, 대식세포 활성화 증후군, 심근 허혈, 신염, 신경 세포사, 골다공증 및 골 장애 연관된 질환, 미성숙 출생, 폐 폐공기증, 폐 섬유증, 폐 부상, 신부전, 패혈증, 성적 기능이상, 쇼크, 수면 장애, 스틸(Still) 질환, 구내염 , 전신 육아종, 전신 염증 증후군, 혈전증 및 뇌졸중, 및 궤양성 대장염.
구현예 47: 구현예 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 48: 녹내장의 치료 방법으로서, 유효량의 구현예 1의 화합물을 녹내장의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수의 사용은 다르게 구체적으로 언급되지 않으면 복수를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, “또는”은 달리 언급되지 않으면 “및/또는”을 의미한다. 더욱이, 용어 “포함하는” 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 “포함하다,” 및 “포함된”의 사용은 제한하는 것이 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, “알칸”은 오직 하나의 수소 및 완전히 포화되고 오직 단일 결합만을 함유하는 탄소로 구성된 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 1개 최대 약 100개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다. 알킬이 본원에 나타날 때마다, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 100" 또는 "C1-C100"은 주어진 범위 내의 각 정수를 나타내며; 예를 들면, "C1-C100 알킬"은, 용어 "알킬"이 또한 탄소 원자의 수치 범위가 지정되지 않은 경우를 포함하더라도, 알킬 그룹이 단지 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등, 최대 100개의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "알킬"은 C1-C100 (예컨대 C1-C6)의 하위-범위를 지칭할 수 있다. “치환된 알킬”은 하기를 포함하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 머캅토, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 낮은 알킬아미노, 낮은 알킬디아미노, 아미도, 아지도, -C(O)H, -C(O)R9, -CH2OR9, -C(O)-, -S-, -S(O)2, -OC(O)-O- (여기서, R9 는 H 또는 낮은 알킬, 아실, 옥시아실, 카복실, 카바메이트, 설포닐, 설폰아미드, 설푸릴, 등임). 본원에서 사용된 바와 같이, “낮은 알킬”은 1 내지 약 6 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 약 2 내지 약 100개의 범위의 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 사슬 하이드로카르빌 그룹을 지칭하며, "치환된 알케닐"은 하기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 알케닐 그룹을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, “낮은 알케닐”은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 약 2 내지 약 100개 범위의 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 사슬 하이드로카르빌 그룹을 지칭하며, "치환된 알키닐"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 알키닐 그룹을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, “낮은 알키닐”은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 전형적으로 약 3 내지 약 8개 범위의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 (즉, 고리-함유) 알킬 모이어티를 지칭하며, "치환된 사이클로알킬"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 5 내지 14개 범위 (예를 들어, 페닐)의 탄소 원자를 갖는 방향족 그룹을 지칭하며 "치환된 아릴"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 아릴 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이 “아릴렌” 및 “헤테로아릴렌”은 분자의 2개의 다른 부분을 연결하는, 즉 상기 두 부분이 2개의 뚜렷한 고리 위치에서 상기 고리 또는 고리계에 결합된, 아릴 고리 또는 고리계 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리계를 지칭한다. 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 비치환된 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 그것이 연결하는 분자의 2개의 부분 외에도 치환체를 갖지 않는다. 치환된 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 그것이 연결하는 분자의 2개의 부분 외에도 치환체를 갖는다.
화합물의 “유효량”은 질환의 증상 또는 증상들의 치료, 예컨대 (예컨대, 방지), 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 질환 치료에 관하여 언급할 경우, “유효량”은 또한 “치료적 유효량”으로 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들 (및 이러한 어구의 문법적 등가물)의 “감소”는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소, 또는 상기 증상(들)의 제거를 의미한다. 약물의 “방지적 유효량”은, 대상체에 투여될 경우, 예를 들어, 질환, 장애, 또는 병태 또는 이의 증상의 개시 (또는 재발)의 가능성을 감소시키거나, 질환, 장애, 또는 병태 또는 이의 증상의 개시 (또는 재발)를 예방 또는 지연시키는 의도된 방지적 효과를 가질 것인 양이다. 완전한 방지적 효과는, 1회 투여량의 투여로 꼭 발생하지 않을 수 있으며, 일련의 투여량의 투여 후에 비로소 발생할 수 있다. 따라서, 방지적으로 효과적인 양은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, “헤테로아릴”은 고리 구조의 일부로서 1 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)를 함유하며 상기 고리 구조에 5 내지 14개 범위의 총 원자 (즉, 탄소 원자 및 헤테로원자)를 갖는 방향족 모이어티를 지칭한다. "치환된 헤테로아릴"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭"은 고리 구조의 일부로서 1 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)를 함유하며, 3 내지 14개 범위의 탄소 원자를 갖는, 비-방향족 사이클릭 (즉, 고리-함유) 그룹을 지칭하며, "치환된 헤테로사이클릭"은 상기 제시된 바와 같은 1 이상의 치환체를 추가로 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 “할라이드”는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 지칭한다. “플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드”는 “플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도”로 지칭될 수도 있다.
본 발명의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 상기 화합물이 부분입체이성질체 형태 뿐만 아니라 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 경우, 본 발명의 범위는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 본원에 기재된 화합물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에 사용된 바와 같이, “부분입체이성질체”는 비대칭 중심이 상이하나, 거울상이성질체는 아닌, 입체이성질체이다.
특히, 숙련가는, 분자의 특정 입체이성질체 (예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)의 절대 입체화학이 공지되지 않았더라고, 특정 입체이성질체는 기타 기술 (예컨대, 편광분석, 핵 자기 공명 분광법, 크로마토그래피, 및 기타 숙련가에게 식별가능한 기술)의 사용에 의하여 기타 입체이성질체와 구분될 수 있다는 것을 알 것이다.
특히, 각 입체이성질체의 절대 입체화학이 공지되지 않을 경우, 입체이성질체를 구분하는 일 예시적 방법은 크로마토그래피 예컨대 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)이다. 특히, 2개 이상의 입체이성질체 예컨대 부분입체이성질체는 이들의 체류 시간 및 Rf 값에 의해 분리 및 특성화될 수 있으며, 이는 상동한 크로마토그래피 조건 (예를 들어, 유동 속도, 컬럼 물질, TLC 고정 상, 용매 시스템/구배 프로파일 및 기타 숙련가에게 식별가능한 것들)을 사용함으로써 복제 가능할 것으로 예상될 것이다. 특히, 숙련가는, 하나 이상의 입체이성질체의 정확한 상대 체류 시간 및/또는 Rf 값이 복제되지 않을 경우 (예를 들어, 크로마토그래피 파라미터 및/또는 크로마토그래피 장비에서의 경미한 변화로 인하여), 보다 짧은 체류 시간을 갖는 입체이성질체는 “보다 빠르게 용출”할 것으로 고려될 수 있으며, 보다 긴(linger) 체류 시간을 갖는 입체이성질체는 “보다 느리게 용출”할 것으로 고려될 수 있고, 그리고 보다 적은 Rf 값을 갖는 입체이성질체는 “낮은 Rf”을 갖고, 보다 큰 Rf 값을 갖는 입체이성질체는 “높은 Rf”을 갖는 것으로 고려될 수 있다는 것을 알 것이다.
숙련가는, 일단 2개 이상의 입체이성질체가 기술 예컨대 크로마토그래피 (예를 들어 HPLC 및/또는 TLC)에 의하여 구분되면, 상기 입체이성질체의 절대 입체화학은 숙련가에게 식별가능한 기술 또는 기술의 조합 (예를 들어, x-선 결정학, 진동 원형 이색성, 핵 자기 공명, 전체 합성, 및 기타 숙련가에게 식별가능한 기술)에 의하여 측정될 수 있다.
“약제학적으로 허용가능한 염”은 모체 화합물의 활성을 보유하고, 투여되는 대상체에 임의의 추가의 유해하거나 불리한 효과를 부여하지 않는 임의의 염이다 (이것이 모체 화합물과 비교하여 투여된다는 맥락에서). 약제학적으로 허용가능한 염은 또한, 산, 기타 염, 또는 산 또는 염으로 전환되는 전구약물의 투여 결과로서 생체내 형성될 수 있는 임의의 염을 지칭한다.
산성 작용기의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기 또는 무기 염기로부터 유래될 수 있다. 염은 1가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특정 관심 대상은 무기 이온, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘이다. 유기 염은 하기로 제조될 수 있다: 아민, 특히 암모늄 염 예컨대 모노-, 디-, 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민. 염은 또한 카페인, 트로메타민, 및 유사한 분자로 형성될 수 있다. 염산 또는 일부 기타 약제학적으로 허용가능한 산은 염기성 그룹, 예컨대 아민 또는 피리딘 환을 포함하는 화합물을 갖는 염을 형성할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 또한 본원에 기술된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환체 모이어티에 의존하여 비교적 비독성 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의미된다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 포함하는 경우, 염기 부가염은 순수한(neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 산 부가염은 순수한(neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 그러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소산, 인산, 인산일수소산, 인산이수소산, 황산, 황산일수소산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성의 유기산으로부터 유래된 염들을 포함한다. 아르지네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 또한 포함된다 (예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19 참조 (참조로서 포함됨)). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 포함할 수 있다.
“전구약물”은 투여 후 치료적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있으며, 상기 용어는 본 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 광범위하게 해석되어야 할 것이다. 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않으면서, 전환은, 에스테르 기또는 일부 기타 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의하여 발생할 수 있거나, 또는 전구약물이 대상체 (예를 들어 포유동물 대상체)에 투여될 경우, 활성 성물을 방출할 수 있는, 예를 들어, 공유 결합된 담체에 의하여, 화합물이 활성 화합물로 전환 또는 대사작용되는 것을 의미한다. 일반적으로, 그러나 비필연적으로, 전구약물은 이것이 전환되는 치료적으로 활성인 화합물보다 불활성이거나 덜 활성적이다.
용어 "치료하는” 또는 “치료”는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어 경감; 차도; 증상 또는 부상의 경감; 증상의 감소 또는 환자에게 부상, 병리학, 또는 병태를 보다 내성화하게 함; 변성 또는 약화의 속도를 지연함; 변성의 최종 시점이 덜 쇠약하게 함; 환자의 신체적 정신적 웰빙의 개선을 포함하는, 부상, 병리학 또는 병태의 치료 또는 완화 성공의 임의의 표지를 지칭한다. 증상의 치료 또는 완화는 신체 검사 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 파라미터에 기반할 수 있다.
본 발명은 또한 상처 치유 및 흉터 감소용 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 방법은 적어도 하나의 EP4 작용제 또는 길항제를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 상처 또는 흉터는 사건 예컨대 수술, 외상, 질환, 기계적 손상, 화상, 방사선, 중독, 등으로부터 생길 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "피부 흠"은 신체 피부의 임의의 부위에서의 경상, 흉터, 또는 주름을 포함한다.
"경상(flesh wound)"은 피부 외부 표면의 구조적 완전성이 손상된 임의의 부위일 수 있다. 경상은 절개, 열상, 마모, 열적 화상, 화학적 화상, 방사선 또는 피부 천자에 기인할 수 있다. 상처는 표층일 수 있거나 진피, 피하, 심근막, 근육, 골 또는 기타 내부 기관의 심부 층으로 확장될 수 있다.
"흉터"는 손상 또는 질환 후 정상 피부 (또는 다른 조직)를 대체하는 섬유질 조직 부위 (섬유증)이다. 흉터 유형은 비대성 흉터, 오목한 흉터, 및 튼살(stretch mark)을 포함한다. 비대성 흉터는 신체가 콜라겐을 과잉 생산할 때 발생하며, 이는 흉터가 주위 피부보다 위로 상승하게 한다. 비대성 흉터의 예는 켈로이드 흉터이다. 위축성, 또는 오목한 흉터는 움푹패인 외관을 갖고, 피부에서 기저 지지 구조가 상실된 경우 초래된다. 튼살 (선조)은 피부가 빠르게 신장할 때 (즉, 현저한 체중 증가 또는 성장 급증에 기인함), 또는 피부가 치유 과정 동안, 전형적으로 관절 근처에서 긴장 상태에 있을 때 발생한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 “흉터”는, 본 개시내용의 판독으로 숙련가에게 이해될 것과 같이, 임의의 원인으로 인한 피부에서의 임의의 유형의 흉터를 포괄한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "주름"은 습관적인 얼굴 표정, 노화, 일광 노출, 흡연, 좋지 못한 수분공급, 및 다양한 기타 인자로 인한 콜라겐 및/또는 탄력성의 손실에 의해 야기될 수 있는 피부에서의 접힘, 골, 주름, 깊은주름, 오목부, 함몰부 또는 움푹패인 부위이다. 주름은 깊은 주름부터 미세 주름에 이를 수 있다. 신체의 임의의 부위에서 발생하는 주름, 특히 대상체의 두경부 상의 주름이 본원에 고려된다. 본 개시내용에 따라서 치료될 수 있는 주름은, 비제한적으로, 이마 깊은주름, 눈가의 잔주름, 팔자주름, 눈 아래 또는 눈썹 사이의 하나 이상의 주름, 및 이들의 조합을 포함한다.
화합물이 상처를 치료하는데 투여되는 경우, 화합물은 이러한 투여가 없는 상처와 비교하여 정상 치유를 촉진시킨다. 즉, 치료된 상처의 크기 (길이, 깊이, 높이 및/또는 폭), 특성, 색 및/또는 텍스쳐가 정상의 상처나지 않은 조직과 더 많이 유사하다. 이와 관련하여, 개시된 화합물에 의한 상처의 치료는 상처의 치유로부터 초래된 흉터 형성의 출현을 예방, 최소화 또는 향상시킬 수 있다. 게다가, 개시된 화합물이 주름을 치료하는데 투여되는 경우, 주름의 외관 또는 현저함이 육안으로 또는 임상적으로 줄어든다면 주름은 치료된다. 즉, 길이 및/또는 깊이가 치료 전 주름과 비교하여 감소된다. 대안적으로, 치료는 주름의 예방을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 개시된 화합물은 주름의 발생을 방지하기 위하여 전형적으로 주름이 발생하는 피부 부위, 예컨대 이마, 입술, 눈꺼풀, 팔자 주름, 눈 아래 또는 눈썹 사이 피부에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상처와 관련되지 않은 흉터 형성, 예컨대 튼살, 또는 여드름, 수두, 홍역 또는 기타 질환 상태로부터 초래된 흉터를 방지하는데 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 개시된 화합물은 그와 같은 흉터의 형성을 예방하기 위해 피부 팽창 부위에 투여된다. 이들 구현예에서, 본 화합물은 얼굴, 복부, 유방, 팔, 다리, 엉덩이, 등허리의 임의의 부위, 또는 피부가 흉터 발생에 민감한 임의의 다른 부위에 투여될 수 있다.
화합물은 피부 흠의 발생 전, 발생과 동시에 및/또는 발생 후 투여될 수 있다. 예를 들면, 개시된 화합물은 절개 전, 수술 과정 동안, 및/또는 수술후 임의의 시간에 투여될 수 있으며, 이후 치유 과정으로서의 절차가 발생한 후 추가로 투여될 수 있다. 또 하나의 예에서, 상기 화합물은 튼살을 예방하기 위해 임신 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 흠의 발생 후 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 결코 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
합성 절차:
하기에 제시된 도식 1은 실시예 1 및 2에 기술된 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로를 개괄한다.
도식 1
Figure pct00017
하기에 제시된 도식 2는 실시예 3-6 및 8-35에 기술된 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로를 개괄한다.
도식 2
Figure pct00018
하기 도식 (도식 3)은 실시예 7에 기술된 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
도식 3
Figure pct00019
하기에 제시된 도식 4는 실시예 36-39에 기술된 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로를 개괄한다.
도식 4
Figure pct00020
실시예 1
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로펜탄카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래):
Figure pct00021
단계 1. 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트
아세트산 팔라듐 (3.3 mg, 0.015 mmol) 및 SPhos (11.8 mg, 0.029 mmol)을 THF (1.43 mL) 중 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로펜트-1-에네카복실레이트 (Combiblocks, Inc., 411 mg, 1.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 3,5-디메톡시벤질아연 클로라이드 (Aldrich, THF 중 0.5 M 용액 3.4 mL, 1.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하고, 그리고 EtOAc (3x75 mL)로 추출했다. 조합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (40 g 골드 컬럼, 헥산 → 50% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 353 mg (85%)의 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트를 얻었다.
단계 2. 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복실레이트
탄소 상의 팔라듐 (10 wt%, 5 mg)을 메탄올 (3.4 mL) 중 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수소 대기를 수소 (3x)로 배기 및 재충전함으로써 확립하였다. 반응 혼합물을 40 °C 조에 위치시키고, 수소 밸룬 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후 냉각하고, 셀라이트를 통하여 여과하고, 과량의 메탄올로 세정하였다. 여과물을 진공에서 농축하여, 100 mg (quant.)의 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복실레이트를 얻었다.
단계 3. 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복실산
수성 수산화리튬 (1.7 mL의 1.0 M 용액, 1.7 mmol)을 신틸레이션 바이알 내의 THF (3.4 mL) 중 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복실레이트 (100 mg, 0.34 mmoL)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 60 °C에서 3일 동안 가열한 다음 실온까지 냉각했다. 유기 용매를 질소 스트림 하에서 제거하고, 이후 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 1 N HCl (2 mL)로 산성화하고, 그리고 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 98 mg (quant.)의 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복실산을 얻었다.
단계 4. 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복사미도) 메틸)벤조에이트
트리에틸아민 (28 μL, 0.20 mmol), DMAP (56 mg, 0.45 mmol), 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (41 mg, 0.20 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N’-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.26 mmol)을 순차적으로 CH2Cl2 ( 2.0 mL) 중 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복실산 (52 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이종성 혼합물을, 밤새 실온에서 교반하도록 하여, 그 동안 상기 반응물이 동종성이 되었다. 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 처리하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (4 g 골드 컬럼, → EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 13 mg (16%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 3.6 mg (4%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복사미도) 메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)을 얻었다.
단계 5. 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래):
수성 수산화리튬 (0.15 mL의 1.0 M 용액, 0.15 mmol)을 1-디램 바이알 내의 THF (0.3 mL) 중 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 13 mg, 0.032 mmol)의 용액에 첨가하였다. 바이알을 50 °C에서 밤새 가열하고, 이후 실온까지 냉각했다. 유기 용매를 질소 스트림 하에서 제거하고, 이후 잔류물을 물 (0.5 mL)로 희석하고, 1 N HCl (0.5 mL)로 산성화하고, 그리고 EtOAc (3x2 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 11 mg (88%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로펜탄카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래, 실시예 1 참고):
Figure pct00022
실시예 1, 단계 5의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 3.6 mg, 0.009 mmol)를 표제 화합물의 3 mg (86%)로 전환하였다.
실시예 3
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로펜트 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00023
단계 1. 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실산
수성 수산화리튬 (4.1 mL의 1.0 M 용액, 4.1 mmol)을 THF (4.1 mL) 중 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트 (68.7 mg, 0.237 mmol)의 용액에 첨가하였다. TLC 분석이 임의의 반응이 발생하였는지에 대해 거의 없다고 나타낸 후, 바이알을 24시간 동안 60 °C에서 가열하였다. 수산화리튬의 제2 부분 (351 mg, 8.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 °C에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 실온으로 냉각하고, 1 N HCl 로 산성화하고, 그리고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (4 g 골드 컬럼, 5% EtOAc/헥산 → 60% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 22.5 mg (36%)의 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실산을 얻었다.
단계 2. 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
TBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 헥사플루오르보레이트 (28.0 mg, 0.0863 mmol), 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (18.1 mg, 0.0870 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.26 mmol)을 DMF (0.43 mmol) 중 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실산 (22.5 mg, 0.858 mmol)의 용액에 첨가하였다. 40 °C에서 18시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl (2x), 1 N NaOH (2x) 및 염수로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 여과 및 농축시켜 35 mg (99%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트를 백색 고형물로서 얻었다.
단계 3. 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
물 (363 μL) 및 수성 수산화리튬 (0.56 mL의 1.0 M 용액, 0.56 mL)을 THF (0.75 mL) 중 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트)메틸)벤조에이트 (11.0 mg, 0.0269 mmol)의 용액에 첨가하였다. 18시간 동안 30 °C에서 교반 후, 상기 혼합물을 냉각하고, 1 N HCl로 산성화하고, 그리고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (4 g 골드 컬럼, 30% EtOAc/헥산 → 60% EtOAc/헥산 (0.5% AcOH 함유하는 용매 둘 모두), 구배) 상에서 정제하여 5.9 mg (55%)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
4-((2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 사이클로펜트 -1- 에네카복사미도 ) 메틸 )벤조산
Figure pct00024
단계 1. 에틸 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트
아세트산 팔라듐 (3.1 mg, 0.014 mmol) 및 SPhos (10.9 mg, 0.0258 mmol)을 THF (1.3 mL) 중 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로펜트-1-에네카복실레이트 (Combiblocks, Inc., 380 mg, 1.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분간 퍼징하고, 3-트리플루오르메틸아연 클로라이드 (Aldrich, THF 중 0.5 M 용액 3.1 mL, 1.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, 그리고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (40 g 골드 컬럼, 헥산 → 15% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 342 mg (92%)의 에틸 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트를 얻었다.
단계 2. 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복실산
수성 수산화리튬 (6.5 mL의 3.0 M 용액, 20 mmol)을 1,4-디옥산 (6.5 mL) 중 에틸 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복실레이트 (111 mg, 0.373 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 °C에서 18 시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각했다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, 5% EtOAc/헥산 → 40% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 83.1 mg (83%)의 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복실산을 얻었다.
단계 3. 메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복실산 (81.7 mg, 0.302 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (63.1 mg, 0.304 mmol)를 126 mg (quant.)의 메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (10.4 mg, 0.0249 mmol)를 표제 화합물의 6.8 mg (68%)로 전환하였다.
실시예 5
4-((2-(3- 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 사이클로펜탄카복사미도 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래; 실시예 4 참고)
Figure pct00025
단계 1.메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조에이트
탄소 상의 팔라듐 (10 wt%, 8.7 mg)을 에탄올 (1.7 mL) 중 메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (47.9 mg, 0.115 mmol)의 용액에 부가했다. 수소 대기를, 수소 (3x)로 배기 및 재충전함으로써 확립하였다. 반응 혼합물을 40 °C 조 내에서 위치시키고, 수소 벌룬 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후 냉각시키고 셀라이트를 통하여 여과하고, 과량의 에탄올로 세정하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (4 g 골드 컬럼, → 20% EtOAc/헥산 → 50% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 30.5 mg (63%)의 메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 13.8 mg (29%)의 메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질) 사이클로펜탄카복사미도) 메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)을 얻었다.
단계 2. 4-((2-(3-트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래)
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3-트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 17.2 mg, 0.0410 mmol)를 표제 화합물의 8.2 mg (49%)로 전환하였다.
실시예 6
4-((2-(3- 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 사이클로펜탄카복사미도 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래; 실시예 5 참고)
Figure pct00026
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3-트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 5.9 mg, 0.014 mmol)를 표제 화합물의 2.6 mg (46%)로 전환하였다.
실시예 7
4-((N- 메틸 -2-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 사이클로펜트 -1- 에네카복사미도 ) 메틸 )벤조산:
Figure pct00027
단계 1. 메틸 4-((N-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
리튬 디이소프로필아미드 (0.09 mL의 THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M 용액, 0.2 mmol)의 용액을 THF (1.0 mL) 중 메틸 4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (참고: 실시예 4, 64.5 mg, 0.155 mmol)의 - 78 °C의 용액을 첨가하였다. -78 °C에서 20분 후, 아이오딘화메틸 (0.10 mL의, t-부틸 에테르 중 2.0 M 용액, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온되도록 하고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, 20% EtOAc/헥산 → 50% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 46.6 mg (70%)의 메틸 4-((N-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (아미드 로타머의 3:2 비율)을 얻었다.
단계 2. 4-((N-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조산:
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((N-메틸-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)사이클로펜트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (10.0 mg, 0.0232 mmol)를 표제 화합물의 4.8 mg (50%)로 전환하였다.
실시예 8
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00028
단계 1. 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
수소화나트륨 (오일 중 60 중량%, 228 mg, 5.70 mmol)을 THF (25 mL) 중 에틸 2-옥소사이클로헥산카복실레이트 (888 mg, 4.96 mmol)의 0 °C 용액에 첨가하였다. 0 °C에서 40분 후, N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (2.14 g, 5.93 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (120 g 골드 컬럼, 헥산 → 25% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 879 mg (59%)의 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트를 얻었다.
단계 2. 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
아세트산 팔라듐 (2.8 mg, 0.012 mmol) 및 SPhos (10.1 mg, 0.0239 mmol)을 THF (1.0 mL) 중 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (293 mg, 0.967 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분간 퍼징하고, 3,5-디메톡시벤질아연 클로라이드 (Aldrich, THF 중 0.5 M 용액 2.3 mL, 1.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고, 그리고 EtOAc (3x)로 추출했다. 조합된 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (24 g 골드 컬럼, 헥산 → 25% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 194 mg (66%)의 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트를 얻었다.
단계 3. 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라, 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (189 mg, 0.619 mmol)를 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산의 122 mg (72%)로 전환하였다.
단계 4. 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (120 mg, 0.435 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (90.6 mg, 0.436 mmol)를 188 mg (quant.)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 5. 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (11.4 mg, 0.0269 mmol)를 표제 화합물의 5.0 mg (45%)로 전환하였다.
실시예 9
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 )사이클로헥산카복사미도) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래):
Figure pct00029
단계 1. 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (42.9 mg, 0.101 mmol)를 25.0 mg (58%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 14.0 mg (33%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래):
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 24.3 mg, 0.0571 mmol)를 표제 화합물의 14.8 mg (63%)로 전환하였다.
입체화학적 배분
실시예 9, 단계 1에서 단리된 2개의 부분입체이성질체, [메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)]를 이들의 상대적 입체화학을 측정하기 위하여 ROESY NMR 실험에서 측정하였다. 관찰된 개선에 기반하여, 높은 Rf 부분입체이성질체는 사이클로헥산 코어에 첨부된 기의 시스 배열을 가지며, 그리고 낮은 Rf 부분입체이성질체는 사이클로헥산 코어에 첨부된 기의 트랜스 배열을 갖는다 (참고: 하기 도 1). 이러한 배분은 본원에 기술된 부분입체이성질체의 모든 세트에 대해 보유될 것으로 예상되나, 숙련가는 본 발명에 공지된 일상적 기술을 사용함에 의하여 (예를 들어, ROESY NMR) 상대 및/또는 절대 입체화학을 측정할 수 있다.
Figure pct00030
실시예 10
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래, 실시예 9 참고):
Figure pct00031
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 13.7 mg, 0.0322 mmol)를 표제 화합물의 5.8 mg (44%)로 전환하였다.
실시예 11
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로헵트 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00032
단계 1. 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헵트-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 1의 절차에 따라서, 메틸 2-옥소사이클로헵탄카복실레이트 (797 mg, 4.64 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (80 g 골드 컬럼, → 25% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 621 mg (44%)의 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헵트-1-에네카복실레이트로 전환하였다.
단계 2. 메틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라, 메틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헵트-1-에네카복실레이트 (256 mg, 0.846 mmol)를 메틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복실레이트의 167 mg (65%)로 전환하였다.
단계 3. 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라, 메틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복실레이트 (167 mg, 0.549 mmol)를 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복실산의 137 mg (86%)로 전환하였다.
단계 4. 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복실산 (124 mg, 0.427 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (89.2 mg, 0.429 mmol)를 189 mg (quant.)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 5. 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (8.6 mg, 0.020 mmol)를 표제 화합물의 2.3 mg (28%)로 전환하였다.
실시예 12
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로헵탄카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래, 실시예 11 참고):
Figure pct00033
단계 1. 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵탄카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (41.6 mg, 0.0951 mmol)를 25.0 mg (62%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 9.6 mg (23%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵탄카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래):
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 23.8 mg, 0.0541 mmol)를 표제 화합물의 15.3 mg (67%)로 전환하였다.
실시예 13
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로헵탄카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래, 실시예 12 참고):
Figure pct00034
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로헵탄카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 9.5 mg, 0.022 mmol)를 표제 화합물의 3.3 mg (36%)로 전환하였다.
실시예 14
4-((2-(2,3- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00035
단계 1. 에틸 2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (193 mg, 0.64 mmol) 및 2,3-디메톡시벤질아연 클로라이드 (Rieke Metals, 1.5 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.75 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 25% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 123 mg (63%)의 에틸 2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트로 전환하였다.
단계 2. 2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라, 에틸 2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (120 mg, 0.395 mmol)를 2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산의 66.6 mg (61%)로 전환하였다.
단계 3. 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (64.8 mg, 0.234 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.235 mmol)를 103 mg (quant.)의 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (12.0 mg, 0.0283 mmol)를 표제 화합물의 5.4 mg (47%)로 전환하였다.
실시예 15
4-((2-(2,3- 디메톡시벤질 )사이클로헥산카복사미도) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래):
Figure pct00036
단계 1. 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (38.8 mg, 0.0916 mmol)를 20.1 mg (52%)의 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 15.0 mg (39%)의 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래):
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 20.1 mg, 0.0472 mmol)를 표제 화합물의 11.2 mg (58%)로 전환하였다.
실시예 16
4-((2-(2,3- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래, 실시예 14 참고):
Figure pct00037
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2,3-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 15.0 mg, 0.0353 mmol)를 표제 화합물의 6.4 mg (44%)로 전환하였다.
실시예 17
4-((2-(2,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00038
단계 1. 에틸 2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (193 mg, 0.637 mmol) 및 2,5-디메톡시벤질아연 클로라이드 (Rieke Metals, 1.5 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.75 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 25% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 142 mg (73%)의 에틸 2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트로 전환하였다.
단계 2. 2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라, 에틸 2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (137 mg, 0.450 mmol)를 2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산의 73.5 mg (59%)로 전환하였다.
단계 3. 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (71.9 mg, 0.260 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (54.0 mg, 0.260 mmol)를 110 mg (quant.)의 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (10.3 mg, 0.0243 mmol)를 표제 화합물의 5.8 mg (58%)로 전환하였다.
실시예 18
4-((2-(2,5- 디메톡시벤질 )사이클로헥산카복사미도) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래):
Figure pct00039
단계 1. 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (40.3 mg, 0.0952 mmol)를 21.0 mg (52%)의 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 13.8 mg (34%)의 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래):
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 20.0 mg, 0.0470 mmol)를 표제 화합물의 6.7 mg (35%)로 전환하였다.
실시예 19
4-((2-(2,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래, 실시예 18 참고):
Figure pct00040
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2,5-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 13.8 mg, 0.0324 mmol)를 표제 화합물의 5.4 mg (41%)로 전환하였다.
실시예 20
4-((2-(3,5- 디메톡시벤질 ) 사이클로옥트 -1- 에네카복사미도 ) 메틸 )벤조산:
Figure pct00041
단계 1. 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로옥트-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 1의 절차에 따라, 에틸 2-옥소사이클로옥탄카복실레이트 (Aldrich, 829 mg, 4.06 mmol)를 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로옥트-1-에네카복실레이트의 497 mg (37%)로 전환하였다.
단계 2. 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (224 mg, 0.679 mmol) 및 3,5-디메톡시벤질아연 클로라이드 (Aldrich, 1.6 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.80 mmol)를 98.4 mg (44%)의 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복실레이트로 전환하였다.
단계 3. 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라, 80 °C에서 교반 시 에틸 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복실레이트 (94.8 mg, 0.285 mmol)를 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복실산의 20.7 mg (24%) (개시 에스테르의 60.0 mg (63%)에 따름)로 전환하였다.
단계 4. 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복실산 (62.3 mg, 0.205 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (42.7 mg, 0.205 mmol)를 85.8 mg (93%)의 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 5. 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,5-디메톡시벤질)사이클로옥트-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (11.1 mg, 0.0246 mmol)를 표제 화합물의 5.7 mg (53%)로 전환하였다.
실시예 21
4-((2-(3,4- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00042
단계 1. 에틸 2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (198 mg, 0.654 mmol) 및 3,4-디메톡시벤질아연 클로라이드 (Rieke Metals, 1.6 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.80 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, 20% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 122 mg (61%)의 에틸 2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트로 전환하였다.
단계 2. 2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라, 에틸 2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (120 mg, 0.393 mmol)를 2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산의 92 mg (85%)로 전환하였다.
단계 3. 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (92 mg, 0.33 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (69 mg, 0.33 mmol)를 131 mg (93%)의 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (11.2 mg, 0.0264 mmol)를 표제 화합물의 4.3 mg (40%)로 전환하였다.
실시예 22
4-((2-(3,4- 디메톡시벤질 )사이클로헥산카복사미도) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래):
Figure pct00043
단계 1. 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (40 mg, 0.095 mmol)를 27.5 mg (68%)의 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 10.9 mg (27%)의 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래):
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 27.5 mg, 0.0646 mmol)를 표제 화합물의 16.1 mg (61%)로 전환하였다.
실시예 23
4-((2-(3,4- 디메톡시벤질 ) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래, 실시예 22 참고):
Figure pct00044
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3,4-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 10.4 mg, 0.0244 mmol)를 표제 화합물의 4.1 mg (41%)로 전환하였다.
실시예 24
4-((2-(2- 클로로벤질 ) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00045
단계 1. 에틸 2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (300 mg, 0.993 mmol) 및 2-클로로벤질아연(II) 클로라이드 (Aldrich, 2.4 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 1.2 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (24 g 골드 컬럼, → 15% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 144 mg (52%)의 에틸 2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트로 전환하였다.
단계 2. 2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (55 mg, 0.197 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (4 g 골드 컬럼, → 35% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 42.4 mg (86%)의 2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산으로 전환하였다.
단계 3. 메틸 4-((2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (41 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.16 mmol)를 64 mg (99%)의 메틸 4-((2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (9.4 mg, 0.0236 mmol)를 표제 화합물의 4.0 mg (44%)로 전환하였다.
실시예 25
4-((2-( 벤질사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래):
Figure pct00046
단계 1. 메틸 4-((2-벤질사이클로헥산카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(2-클로로벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (47 mg, 0.12 mmol)를 26.6 mg (62%)의 메틸 4-((2-벤질사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 9.3 mg (22%)의 메틸 4-((2-벤질사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다. 개시 클로로 치환체를 함유하는 산물은 단리하지 않았다.
단계 2. 4-((2-(벤질사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래):
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-벤질사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 26.6 mg, 0.0728 mmol)를 표제 화합물의 18.7 mg (73%)로 전환하였다.
실시예 26
4-((2-( 벤질사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래):
Figure pct00047
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-벤질사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 9.3 mg, 0.0254 mmol)를 표제 화합물의 4.5 mg (50%)로 전환하였다.
실시예 27
4-((2-(3-메톡시벤질) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00048
단계 1. 에틸 2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (190 mg, 0.628 mmol) 및 3-메톡시벤질아연(II) 클로라이드 (Rieke Metals, 1.5 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.75 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 15% EtOAc/헥산, 구배) 상에서, 트리플레이트 개시 물질로 오염된, 152 mg의 에틸 2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트로 전환하였다. 1H-NMR 분석에 기반한 불순물을 고려하여, 원하는 생성물의 추산 산출량은 대략 115 mg (~ 67%)이다.
단계 2. 2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (152 mg의 단계 1로부터의 불순물, ~ 0.42 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 35% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 86.4 mg (~84%)의 2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산으로 전환하였다.
단계 3. 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (83 mg, 0.34 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.34 mmol)를 136 mg (quant.)의 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (8.3 mg, 0.021 mmol)를 표제 화합물의 2.9 mg (36%)로 전환하였다.
실시예 28
4-((2-(3-메톡시벤질) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00049
단계 1. 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (37 mg, 0.094 mmol)를 15 mg (40%)의 메틸 4-((2-(3-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 7.2 mg (19%)의 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래)
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 15 mg, 0.038 mmol)를 표제 화합물의 8.2 mg (57%)로 전환하였다.
실시예 29
4-((2-(3-메톡시벤질) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00050
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(3-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 7.2 mg, 0.018 mmol)를 표제 화합물의 2.9 mg (42%)로 전환하였다.
실시예 30
4-((2-(2-메톡시벤질) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00051
단계 1. 에틸 2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (190 mg, 0.628 mmol) 및 2-메톡시벤질아연(II) 클로라이드 (Rieke Metals, 1.5 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.75 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 15% EtOAc/헥산, 구배) 상에서, 트리플레이트 개시 물질로 오염된, 160 mg의 에틸 2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트로 전환하였다. 1H-NMR 분석에 기반한 불순물을 고려하여, 원하는 생성물의 추산 산출량은 대략 119 mg (~ 69%)이다.
단계 2. 2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (160 mg의 단계 1로부터의 불순물, ~ 0.42 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 35% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 84 mg (81%)의 2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산으로 전환하였다.
단계 3. 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (80 mg, 0.33 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (68 mg, 0.33 mmol)를 121 mg (94%)의 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (10.3 mg, 0.0262 mmol)를 표제 화합물의 4.5 mg (45%)로 전환하였다.
실시예 31
4-((2-(2-메톡시벤질) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00052
단계 1. 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (40 mg, 0.10 mmol)를 18.8 mg (47%)의 메틸 4-((2-(2-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 13.5 mg (34%)의 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래)
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 18.8 mg, 0.0475 mmol)를 표제 화합물의 8.9 mg (49%)로 전환하였다.
실시예 32
4-((2-(2-메톡시벤질) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00053
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(2-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 13.5 mg, 0.0341 mmol)를 표제 화합물의 7.2 mg (55%)로 전환하였다.
실시예 33
4-((2-(4-메톡시벤질) 사이클로헥스 -1-에네카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00054
단계 1. 에틸 2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (199 mg, 0.659 mmol) 및 4-메톡시벤질아연(II) 클로라이드 (Rieke Metals, 1.6 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.80 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 15% EtOAc/헥산, 구배) 상에서, 트리플레이트 개시 물질로 오염된, 156 mg의 에틸 2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트로 전환하였다. 1H-NMR 분석에 기반한 불순물을 고려하여, 원하는 생성물의 추산 산출량은 대략 135 mg (~ 75%)이다.
단계 2. 2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산
실시예 4, 단계 2의 절차에 따라서, 에틸 2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실레이트 (156 mg의 단계 1로부터의 불순물, ~ 0.49 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 35% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 98 mg (81%)의 2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산으로 전환하였다.
단계 3. 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도) 메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복실산 (96.3 mg, 0.39 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (81.3 mg, 0.39 mmol)를 153 mg (99%)의 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 4. 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (10.6 mg, 0.0269 mmol)를 표제 화합물의 5.6 mg (55%)로 전환하였다.
실시예 34
4-((2-(4-메톡시벤질) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00055
단계 1. 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1에 따라서, 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥스-1-에네카복사미도)메틸)벤조에이트 (40 mg, 0.10 mmol)를 26.1 mg (65%)의 메틸 4-((2-(4-디메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체) 및 10.1 mg (25%)의 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래)
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 25.7 mg, 0.065 mmol)를 표제 화합물의 15.9 mg (64%)로 전환하였다.
실시예 35
4-((2-(4-메톡시벤질) 사이클로헥산카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00056
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 9.8 mg, 0.0248 mmol)를 표제 화합물의 3.2 mg (34%)로 전환하였다.
실시예 36
4-((3- (3,5-디메톡시벤질)바이사이클로 [2.2. 1]헵트 -2-에네-2-카복사미도) 메틸 )벤조산
Figure pct00057
단계 1. 메틸 3-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트
리튬 디이소프로필아미드 (2.3 mL의 THF 중 2.0 M 용액, 4.6 mmol)의 용액을 THF (23.5 mL) 중 노르캄포르 (Aldrich, 459 mg, 4.08 mmol)의 - 78 °C의 용액을 첨가하였다. - 78 °C에서 THF (1 mL + 1 mL 린스) 중 15분 후, 메틸 시아노포르메이트 (421 mg, 4.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온되도록 하고 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 켄칭하고 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 생성된 조 잔류물을 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (40 g 골드 컬럼, 10% EtOAc/헥산 → 30% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제하여 572 mg (83%)의 메틸 3-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트를 얻었다.
단계 2. 메틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실레이트
실시예 8, 단계 1의 절차에 따라, 메틸 3-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트 (446 mg, 2.65 mmol)를 메틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실레이트의 316 mg (40%)로 전환하였다.
단계 3. 메틸 3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실레이트
실시예 8, 단계 2의 절차에 따라서, 메틸 3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실레이트 (160 mg, 0.533 mmol) 및 3,5-디메톡시벤질아연(II) 클로라이드 (Aldrich, 1.3 mL의 THF 중 0,5 M 용액, 0.65 mmol)를 정제 후 Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, → 15% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 99 mg (61%)의 메틸 3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실레이트로 실온에서 3일 동안 교반 후 전환하였다.
단계 4. 3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실산
실시예 4, 단계 2에 따라서, 메틸 3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실레이트 (98 mg, 0.32 mmol)를, Teledyne-Isco Combiflash 기계 (12 g 골드 컬럼, 헥산 → 35% EtOAc/헥산, 구배) 상에서 정제 후, 31.4 mg (34%)의 3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복실산 및 60.5 mg (65%)의 (E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 (2개의 입체이성질체의 혼합물로서)로 전환하였다.
단계 5. 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복사미도)메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2의 절차에 따라, 3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]-2-에네-2-카복실산 (31.4 mg, 0.109 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (22.8 mg, 0.11 mmol)를 47 mg (quant.)의메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 6. 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복사미도)메틸)벤조산
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (9.2 mg, 0.021 mmol)를 표제 화합물의 4.0 mg (45%)로 전환하였다.
실시예 37
4-((( 1S,2R,4R,E )-3- (3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2-카복사미도)메틸)벤조산 ( 라세미 )
Figure pct00058
단계 1. (E)-메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트
실시예 3, 단계 2에 따라서, (E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 (2개 입체이성질체의 혼합물, 60.5 mg, 0.210 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 (43.6 mg, 0.210 mmol)를 43.4 mg (48%)의 라세미 메틸 4-(((1S,2R,4R,E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 및 23.3 mg (26%)의 라세미 메틸 4-(((1S,2S,4R,E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트로 전환하였다.
단계 2. 4-(((1S,2R,4R,E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조산 (라세미)
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 라세미 메틸 4-(((1S,2R,4R,E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (8.4 mg, 0.019 mmol)를 표제 화합물의 3.1 mg (39%)로 전환하였다. 상동한 조건을 사용하여, 라세미 메틸 4-(((1S,2S,4R,E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (이전 단계로부터의 기타 부분입체이성질체, 6.5 mg, 0.014 mmol)로 1.2 mg (19%)의 상동한 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
4-((3- (3,5-디메톡시벤질)바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2- 카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (높은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00059
단계 1. 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트
실시예 5, 단계 1의 절차에 따라서, 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에네-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (40 mg, 0.092 mmol)를 32 mg (80%)의 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 추산컨대 1 라세미 시스 이성질체) 및 3.8 mg (10%)의 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 3개 이성질체의 혼합물, 추산컨대 기타 라세미 시스 이성질체 및 2개 트랜스 이성질체)로 전환하였다.
단계 2. 4-((2-(4-메톡시벤질)사이클로헥산카복사미도)메틸)벤조산 (높은 Rf 에스테르 부분입체이성질체 유래)
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (높은 Rf 부분입체이성질체, 10.4 mg, 0.0238 mmol)를 표제 화합물의 7.1 mg (70%)로 전환하였다.
실시예 39
4-((3- (3,5-디메톡시벤질)바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2- 카복사미도 ) 메틸 )벤조산 (낮은 R f 에스테르 부분입체이성질체 유래)
Figure pct00060
실시예 3, 단계 3의 절차에 따라, 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복사미도)메틸)벤조에이트 (낮은 Rf 부분입체이성질체, 3개 이성질체의 혼합물, 3.8 mg, 0.0087 mmol)를 표제 화합물의 1.4 mg (38%)로, 여전히 3개 이성질체의 혼합물로서, 전환하였다.
생물학적 데이타
결합 데이타
본 발명의 화합물에 대하여 진행중인 결합 및 활성 연구로부터의 데이터는 미국 특허 번호 7,427,685에 기술된 바와 같이 수행되었으며, 이의 내용은 참조로 본원에 편입되어 있다.
K i 결합 데이타
300 μl의 총 용적 중에 행크스 평형 염류액, Hepes 20 mM, pH 7.3, 막 (~60 μg 단백질) 또는 인간 EP2 수용체를 안정되게 발현시키는 HEK 293 세포로부터의 2 × 105 세포, [3H]PGE2 (10 nM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 배지에서 경쟁 결합 실험을 수행했다. 반응 혼합물을 23℃에서 60분 동안 항온처리하고, 진공 하에 와트만 GF IB 필터 상에서 여과했다. 50 mM Tris/HCl (PH 7.3)을 함유하는 5 ml 빙랭된 버퍼로 필터를 3회 세정했다. 과잉의 비표지된 PGE2 (10 μM)의 존재 하에 비-특이적 결합을 추산했다. 비선형회귀 분석을 사용하여, 결합 데이타를 단일 부류의 결합 부위를 위한 결합 모델에 피팅시켰다. 이렇게 수득된 IC50 값을 하기 방정식을 사용하여 Ki로 전환시켰다: Ki=(IC50/(1 +[L]/KD), 여기서, [L]은 PGE2 농도 (10 nM)를 나타내고 KD는 인간 EP2 수용체에서 [3H]PGE2 (40 nM)에 대한 해리 상수이다.
방사성리간드 결합
EP 1 , EP 2 , EP 4 , 및 FP 수용체를 안정적으로 발현하는 세포
인간 또는 고양이 FP 수용체, 또는 EP1, EP2, 또는 EP4 수용체를 안정되게 발현시키는 HEK-293 세포를 TME 버퍼로 세정하고, 플라스크의 바닥으로부터 긁어내고, Brinkman PT 10/35 폴리트론을 사용하여 30초 동안 균질화했다. TME 버퍼를 부가하여 원심관 중에서 최종 40 ml 용적을 달성했다 (TME의 조성은 100 mM 트리스 염기, 20 mM MgCl2, 2M EDTA이고; ION HCl을 부가하여 pH 7.4를 달성한다).
세포 균질물을 Beckman Ti-60 회전자를 사용하여 4℃에서 20분 동안 19000 rpm으로 원심분리했다. 그 결과로 생긴 펠렛을 TME 버퍼에 재현탁시켜 바이오래드(Biorad) 검정에 의해 결정된 바와 같이, 최종 1 mg/ml 단백질 농도를 수득했다. [3H-]17-페닐 PGF2α (5 nM)에 대한 방사성리간드 결합 경쟁 검정을 100 μ1 용적으로 60분 동안 수행했다. 원형질막 분획을 부가하여 결합 반응을 개시했다. 4 ml 빙랭된 트리스-HCl 버퍼의 부가, 및 브란델(Brandel) 세포 수확기를 사용하는 유리 섬유 GF/B 필터를 통한 신속한 여과에 의해 반응을 종료했다. 필터를 빙랭된 버퍼로 3회 세정하고 1시간 동안 오븐 건조했다.
[3H-] PGE2 (비활성 180 Ci mmol)를 EP 수용체에 대한 방사성리간드로 사용했다. [3H] 17-페닐 PGF2α를 FP 수용체 결합 연구에 이용했다. EP1, EP2, EP4 및 FP 수용체를 이용한 결합 연구를 적어도 3회의 독립적 실험에서 2부로 수행했다. 200μ1 검정 용적을 사용했다. 25℃에서 60분 동안 항온처리하고 빙랭된 50 mM 트리스-HCl 4 ml를 부가하여 종료하고, 그 다음 와트만 GF/B 필터를 통해 신속히 여과하고 세포 수확기 (브란델)에서 추가 4 ml로 3회 세정했다. 연구된 수용체 하위유형에 따라서, 5 nM [3H]-PGE2, 또는 5 nM [3H] 17-페닐 PGF2α의 최종 농도를 사용하여 경쟁 연구를 수행하고, 비표지된 PGE2 10-5 M, 또는 17-페닐 PGF2α에 의한 비-특이적 결합을 결정했다.
FLIPR TM 연구를 위한 방법
(a) 세포 배양
재조합 인간 프로스타글란딘 수용체의 하나의 유형 또는 하위유형 (발현된 프로스타글란딘 수용체: hDP/Gqs5; hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP)을 안정되게 발현시키는 HEK-293(EBNA) 세포를 100 mm 배양 접시 중의 10% 우태 혈청, 2 mM l-글루타민, 선택 마커로서 250 μg/ml 게네티신 (G418) 및 200 μg/ml 하이그로마이신 B, 및 100 단위/ml 페니실린 G, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 0.25 μg/ml 암포테리신 B를 함유하는 고-글루코오스 DMEM 배지에서 배양했다.
(b) FLIPR ™에서의 칼슘 신호 연구
세포를 Biocoat® 폴리-D-라이신-코팅된 검정-벽, 투명-바닥 96-웰 플레이트 (Becton-Dickinson)에서 5 × 104 세포/웰의 밀도로 씨딩하고 37℃의 인큐베이터에서 밤새 부착시켰다. 이후 세포를 덴리 셀워시(Denley Cellwash) 플레이트 세정기 (Labsystems)를 사용하여 HBSS-HEPES 버퍼 (바이카보네이트 및 페놀 레드가 없는 행크스 평형 염류액, 20 mM HEPES, pH 7.4)로 2회 세정했다. 최종 농도 2 μM의 칼슘-민감성 염료 Fluo-4 AM을 사용하여 암흑에서 45분의 염료-로딩 후, 플레이트를 HBSS-HEPES 버퍼로 4회 세정하여 각 웰에 100 μL를 남기면서 과잉의 염료를 제거했다. 플레이트를 37℃로 몇 분 동안 재평형화시켰다.
세포를 488 nm에서 아르곤 레이저에 의해 여기시키고 510-570 nm 밴드 폭 방출 필터 (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 통해 방출을 측정했다. 각 웰에 약물 용액을 50 μL 용적으로 부가하여 원하는 최종 농도를 수득했다. 형광 세기에서의 피크 증가를 각 웰에 대해 기록했다. 각 플레이트에서, 4개 웰은 각각 음성 대조군 (HBSS-HEPES 버퍼) 및 양성 대조군 (표준 작용제: BW245C (hDP); PGE2(hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2α (hFP); 카바실린 (hIP); U-46619 (hTP), (수용체에 따라))으로서 작용하였다. 이후 각 약물-함유 웰에서의 피크 형광 변화를 대조군과 비교하여 표시했다.
화합물을 고-처리량 (HTS) 또는 농도-반응 (CoRe) 포맷으로 시험했다. HTS 포맷에서, 플레이트당 44개의 화합물을 10-5 M의 농도에서 2부로 조사했다. 농도-반응 곡선을 생성하기 위해, 플레이트당 4개의 화합물을 10-5 내지 10-11 M 농도 범위에서 2부로 시험했다. 중복 값을 평균했다. HTS 또는 CoRe 포맷 중 어느 것이든, n ≥ 3을 제공하도록 상이한 계대로부터의 세포를 사용하여 적어도 3개의 독립적인 플레이트에서 각 화합물을 시험했다.
cAMP 검정
384-웰 약물 플레이트를, Biomek 스테이션을 사용하여, 3부의 16개의 일련의 희석으로 6개 시험 화합물, PGE2 및 cAMP을 함유하도록 제조하였다. 표적 PG 수용체 하위유형 (EP2 또는 EP4) 를 발현하는 HEK-EBNA 세포를 104 세포/5 μL의 밀도에서 자극 버퍼 (HBSS, 0.1 % BSA, 0.5 mM IBMX 및 5 mM HEPES, pH 7.4) 중 현탁시켰다. 반응을, 웰 중에서 5 μL 약물 희석액을 5 μL의 HEK-EBNA 세포와 혼합함으로써 개시하고, 실온에서 30분간 수행하고, 그리고 이후 Tween-20 (25 mM NaCl, 0.03 % Tween-20, 5 mM HEPES, pH 7.4)을 갖는 대조군 버퍼 내의 5 μL 항-cAMP 수용체 비드를 부가하였다. 실온, 암중에서 30분 후, 혼합물을 실온에서 45분간, 용해/검출 버퍼 (0.1 % BSA, 0.3 % Tween-20 및 5 mM HEPES, pH 7.4) 중의 15 μL 비오티닐화-cAMP/스트렙타비딘 공여체 비드로 항온처리하였다. 형광 변화를, 융합-알파 HT 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다.
하기 표 1에 제시된 결과는, 본원에 개시된 화합물이 선택적 프로스타글란딘 EP4 작용제 및 길항제이며, 따라서 EP4 수용체와 연관된 병리학적 병태의 치료에 유용하다. 표 1에서, “NA”는 활성 없음을 표지한다.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
제형 및 조성물
본 분야의 숙련가는, 약제의 제조 또는 투여를 위하여, 본원에 개시된 화합물이 그 자체로 본원에 공지된 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다는 것을 알 것이다. 특히, 전신 투여될 약물은, 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적절한, 분말, 환제, 정제 등으로서, 또는 용액, 액제, 현탁제, 에어로졸, 시럽으로서, 또는 엘릭시르제로서 조제될 수 있다.
고체 투여 형태 또는 약제에 대해, 비-독성 고체 담체는 비제한적으로, 예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 폴리알킬렌 글리콜, 탈쿰, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘의 약제학적 등급을 포함한다. 고체 투여 형태는 피복되지 않거나 이들은 공지된 기술들로 피복되어 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있으며 이로써 보다 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 그들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기술된 기술을 사용하여 코팅되어, 제어 방출에 대한 삼투성 치료적 정제를 형성할 수 있으며, 이는 본원에 그 전체가 참조로 편입된다. 액상의 약제학적으로 투여가능한 액체 투여 형태는, 예를 들면, 예컨대 담체, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 중에서의 현재 유용한 화합물 및 임의의 약제학적 보조제 중 하나 이상의 용액 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 원한다면, 투여될 약제학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 버퍼 등을 함유할 수 있다. 이러한 보조제들의 전형적인 예들은 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등이다. 이러한 투약 형태를 조제하는 실제의 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 분명하다; 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980.] 참조. 임의의 사건에서, 투여될 제형의 조성은 원하는 치료적 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 현재 유용한 화합물 중 하나 이상의 양을 함유한다.
비경구 투여는 일반적으로, 피하로의, 근육내로의, 또는 정맥내로의 주사에 의하여 특성화된다. 주사가능제는 전통적인 형태로, 하기로서 제조될 수 있다: 액체 용액, 또는 현탁제로서, 주사 전 액체 내 용액 또는 현탁제에 적합한 고체 형태로서, 또는 액제로서. 적절한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 원한다면, 투여될 약제학적 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 버퍼 등을 함유할 수 있다.
당연히, 투여되는 화합물 또는 화합물의 양은, 하기에 따라 달라진다: 원하는 효과 또는 치료적 효과에 따라서, 치료되는 특정 포유동물에 따라서, 포유동물의 병태의 중증도 및 특성에 따라서, 투여의 방식에 따라서, 이용된 화합물 또는 특정 화합물의 약력학 및 효능에 따라서, 그리고 처방 의료진의 판단에 따라서. 상기 화합물의 치료적으로 유효한 투여량은 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 중의 활성 화합물의 양은 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0% w/w이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물 내의 활성 화합물의 유효량, 예를 들어, 치료적 유효량이, 약 1x10-7 내지 50% (w/w), 약 0.001 내지 50% (w/w), 약 0.01 내지 50% (w/w), 약 0.1 내지 50% (w/w), 또는 약 1 내지 50% (w/w)의 농도로 부여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물 중의 활성 화합물의 치료적 유효량은 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0% w/w이다.
안과적으로 허용되는 액체는 눈에 국소 투여될 수 있도록 제형화 된다. 종종 제형 고려사항 (예를 들면, 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요로 할 수 있을지라도, 편안함은 가능한 한 최대화 되어야 한다. 편안함을 최대화할 수 없는 경우, 액체가 국소 안과 사용을 위해 환자에 허용될 수 있도록 액체가 제형화 되어야 한다. 추가로, 안과적으로 허용되는 액체는 단일 사용을 위해 패키징되거나 다중 사용에 오염을 방지하기 위한 보존제를 함유해야 한다.
안과용 적용을 위해, 용액 또는 약제는 종종 생리적 염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템을 사용하여 안정된 pH에서 유지될 수 있다. 제형은 또한 전통적인 약제학적으로 허용가능한 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는, 예를 들면, 트윈(Tween) 80이다. 또한, 유용한 다양한 비히클은 본 발명의 눈 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
긴장성 조정제가 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 기타 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조정제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한 pH 조정을 위한 각종 버퍼 및 수단들이 사용될 수 있다. 따라서, 버퍼는 아세테이트 버퍼, 시트레이트 버퍼, 포스페이트 버퍼 및 보레이트 버퍼를 포함한다. 산 또는 염기가 필요에 따라 이틀 제형의 pH 조정에 사용될 수 있다.
유사한 맥락으로, 본 발명에 사용하기 위해 눈에 허용되는 항산화제는 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니졸 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
눈 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분들은 킬레이팅제이다. 다른 킬레이트제가 대신 사용되거나 함께 사용될 수도 있지만, 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨이다.
성분들은 하기 양으로 보통 사용된다:
성분 성분량 ( % w/v)
활성 성분 약 0.001-5
보존제 0-0.10
비히클 0-40
긴장성 조정제 1-10
버퍼 0.01-10
pH 조정제 q.s. pH 4.5-7.5
항산화제 필요에 따라
계면활성제 필요에 따라
정제수 필요에 따라 100%로 제조
국소 용도를 위하여, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁제 등이 이용된다. 국소 제형은 일반적으로, 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증진제, 보존 시스템 및 연화제로 구성될 수 있다.
상기 조성물은 원하는 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 주당 1일 내지 7일 사이에 투여될 수 있으며, 상기 기간은 며칠 내지 몇 개월일 수 있다. 상기 조성물은 원하는 효과에 따라 1일 1회 또는 수회 (2회, 3회, 4회 또는 그 이상) 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 매 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 투여될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 매 1주, 2주, 3주 또는 4주 1회 이상 투여될 수 있다. 투여는 매달 또는 2달 기준으로 투여될 수 있다. 게다가, 상기 조성물은 1, 2, 3, 6, 9, 또는 12개월 이상 동안 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 조성물은 원하는 결과를 유지하기 위해 지속적으로 투여될 수 있다.
개시된 화합물은 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "제형" 및 "조성물"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 주어진 목적을 위해 함께 제공되는 요소들의 조합물을 나타낸다. 그와 같은 용어들은 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "담체", "불활성 담체" 및 "허용가능한 담체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 원하는 조성물을 제공하기 위해 현재 개시된 화합물과 조합될 수 있는 담체를 나타낸다. 당해분야의 숙련가는 특정 약제학적 및/또는 화장품 조성물을 제조하는데 잘 알려진 수많은 담체를 인지할 것이다. 바람직하게는, 담체는 신체의 케라틴성 표면 또는 기타 부위에 적용하기에 적합하다. 적용시, 허용가능한 담체는 실질적으로 피부 및 다른 케라틴성 표면과 역반응이 없다. 예를 들면, 담체는 지방 또는 비-지방 크림, 우유빛 서스펜션 또는 유중에멀젼(emulsion-in-oil) 또는 수중유 유형, 로션, 겔 또는 젤리, 콜로이드성 또는 비-콜로이드성 수성 또는 오일성 용액, 페이스트, 에어로졸, 가용성 정제 또는 스틱의 형태를 취할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 피부과적으로 혼화성 비히클 또는 담체를 포함한다. 조성물을 제조하는데 이용될 수 있는 비히클은, 예를 들면, 수용액 예컨대, 생리적 염수, 오일 용액 또는 연고를 포함할 수 있다. 더욱이 비히클은 피부과적으로 혼화성 보존제 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 계면활성제 등, 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 리포좀 또는 폴리머, 예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 비닐피롤리돈 및 하이알루론산을 함유할 수 있으며; 이들은 점도를 증가시키는데 사용될 수 있다.
본 조성물에 포함될 수 있는 추가 제제의 예는 항-가려움제, 항-셀룰라이트제, 항-흉터제, 및 항-염증제, 마취제, 항-자극제, 혈관수축제, 혈관확장제, 뿐만 아니라 출혈을 방지/중지하고, 색소침착을 향상/제거하는 제제, 보습제, 박리제(desquamating agent), 팽창제, 항여드름제이다. 항-가려움제는 메틸 설포닐 메탄, 나트륨 바이카보네이트, 칼라민, 알란토인, 카올린, 박하, 차 나무 오일 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 항-셀룰라이트제는 포르스콜린, 잔틴 화합물 예컨대, 비제한적으로, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 아미노파일린, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 마취제는 리도카인, 벤조카인, 부탐벤, 디부카인, 옥시부프로카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인, 테트라카인, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 항-흉터제는 IFN-.감마., 플루오로우라실, 폴리(락틱-코-글라이콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 항-염증제는 덱사메타존, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 설파살라진, 메살라민 및 유도체 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 추가로, 활성제 예컨대 에피네프린, 티미딘, 시티딘, 우리딘, 안티피린, 아미노카프로산, 트라넥삼산산, 유칼립톨, 알란토인, 글리세린, 및 나트륨 셀레나이트가 포함될 수 있다. 제형은 추가로 분해 억제제를 포함할 수 있다. 분해 억제제는, 비제한적으로, 글리코사미노글리칸 (예를 들면, 헤파린, 헤파린 설페이트, 더마탄 설페이트, 크론드로이틴 설페이트, o-황산화된 HA, 린나마린, 및 아미그달린), 항산화제 (예를 들면, 아스코르브산, 멜라토닌, 비타민 C, 비타민 E), 단백질 (예를 들면, 혈청 하이알루로니다제 억제제), 및 지방산 (예를 들면, 포화된 C10 내지 C22 지방산)을 포함한다. 특정 구현예에서, 추가의 활성제는 항산화제이다. 특정 구현예에서, 상기 항산화제는 비타민 C 및/또는 비타민 E 예컨대 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (TPGS)를 포함한다.
개시된 조성물은 국소, 피부밑, 진피내, 피하층, 피하, 및 경피 투여에 매우 적합하다. 국소 투여는 국소 작용을 발휘하기 위해 피부 흠 부위에서 피부의 표면에 적용되는 조성물의 사용에 관한 것이다. 따라서, 그와 같은 국소 조성물은 본 조성물이 치료되는 피부 표면, 예컨대 얼굴, 목, 팔, 다리, 및/또는 몸통과의 직접적인 접촉에 의해 외부에서 적용되는 약제학적 또는 화장품 형태의 것들을 포함한다. 이러한 목적을 위한 종래의 약제학적 또는 화장품 형태는 연고, 도찰제, 크림, 샴푸, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸, 등을 포함하고, 추가로 치료되는 흠 및 피부 부위에 따라서 직접적으로 또는 패치 또는 함침 드레싱으로 적용될 수 있다. 용어 "연고"는 유성, 수용성 및 에멀젼-형 기재, 예를 들면, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 갖는 제형 (크림 포함)을 포함한다.
상기 조성물은 메소테라피 적용에도 적절하다. 메소테라피는 조성물의 표피내, 진피내 및/또는 피하 주사를 수반하는 비-수술 화장품 치료 기술이다. 상기 조성물은 표피, 진피-표피 접합부, 및/또는 진피 내에 작은 다중 액적의 형태로 투여된다.
본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 좌우되며; 적절한 용량의 선택은 숙련가의 기술 내에 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한, 녹내장 또는 기타 병태의 치료에 유용한 기타 약물과 조합하여 유용하다.
녹내장의 치료를 위해, 하기 클래스의 약물과의 병용 치료가 고려된다:
카르테올롤, 레보부놀롤, 메티파라놀롤, 팀몰롤 헤미히드레이트, 팀몰롤 말레에이트, β1-선택적 길항제 예컨대 베탁솔롤 등을 포함하는, β-차단제 (또는 β-아드레날린 길항제), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
비-선택적 아드레날린 작용제 예컨대 에피네프린 보레이트, 에피네프린 하이드로클로라이드, 및 디피베트린 등을 포함하는 아드레날린 작용제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물; 및
α2-선택적 아드레날린성 작용제, 예를 들면, 아프라클로니딘, 브리모니딘 등, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭;
아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드, 등을 포함하는 탄산탈수소효소 억제제, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물;
직접적인 작용성 콜린성 작용제 예컨대 카르바콜, 필로카르핀 하이드로클로라이드, 필로카빈 니트레이트, 필로카르핀, 등, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 콜린성 작용제;
콜린에스테라제 억제제 예컨대 데메카륨, 에코티오페이트, 파이소스티그민, 등, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물;
글루타메이트 길항제 및 다른 신경보호제 예컨대 Ca2 + 채널 차단제 예컨대 메만틴, 아만타딘, 리만타딘, 니트로글리세린, 덱스트로판, 데트로메토르판, CGS-19755, 디하이드로피리딘, 베라파밀, 에모파밀, 벤조티아제핀, 베프리딜, 디페닐부틸피페리딘, 디페닐피페라진, HOE 166 및 관련된 약물, 플루스피릴렌, 엘리프로딜, 이펜프로딜, CP-101,606, 티발로신, 2309BT, 및 840S, 플루나리진, 니카르디핀, 니페딤핀, 니모디핀, 바르니디핀, 베라파밀, 리도플라진, 프레닐아민 락테이트, 아밀로라이드, 등, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물;
프로스타미드 예컨대 바이마토프로스트, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 전구약물; 및
트라보프로스트, UFO-21, 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 13,14-디하이드로-클로프로스테놀, 이소프로필 우노프로스톤, 라타노프로스트 등을 포함하는 프로스타글란딘.
CB1 작용제, 예컨대 WIN-55212-2 및 CP-55940 등을 포함하는 칸나비노이드., 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물.
녹내장을 포함하여 눈에 영향을 미치는 질환의 치료를 위해, 이들 화합물은 국소, 눈주위, 안내로, 또는 당해 기술분야에 공지된 임의의 기타 효과적인 수단에 의해 투여될 수 있다.
EP4 수용체와 연관된 병리학적 병태는 비제한적으로 하기를 포함한다: 급성 간염, 천식, 기관지염, 화상, 만성적 폐쇄성 호흡기 질환, 크론병, 소화의 궤양, 녹내장 (및 상승된 안구내 압력과 연관된 기타 질환), 혈구탐식 증후군, 간병증, 투석에서의 사이토카인 과분비, 고혈압, 면역학적 질환 (자가면역 질환, 장기 이식, 등), 염증 (예컨대 류마티스성 관절염), 가와사키병, 간 부상, 대식세포 활성화 증후군, 심근 허혈, 신염, 신경 세포사, 골다공증 및 골 장애 연관된 질환, 미성숙 출생, 폐 폐공기증, 폐 섬유증, 폐 부상, 신부전, 패혈증, 성적 기능이상, 쇼크, 수면 장애, 스틸(Still) 질환, 구내염 , 전신 육아종, 전신 염증 증후군, 혈전증 및 뇌졸중, 및 궤양성 대장염.
본 명세서에서, 출판물(예를 들면, 미국 및 기타 국가의 특허, 특허출원, 저널논문, 책자 또는 기타 문서들)에 대해 참조하였다. 달리 표지되지 않으면, 모든 목적을 위하여 상응하는 참조 문헌과 함께 출판된 보충/지지 정보 섹션을 포함한, 모든 그와 같은 출판물은 본원에 그 전체가 참고로 명확히 편입된다.
상기 기재내용은 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있는, 특정 방법 및 조성물을 상세화하며, 고려되는 최적의 방식을 나타낸다. 이는 전체 요지를 제한하는 것으로 해석되서는 안되며, 본 발명의 영역은 첨부된 청구항의 법적 구조에 의해서만 구속될 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체:
    Figure pct00068

    상기 식 중에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
    m은 0 또는 1이고;
    단속선은 단일 또는 이중 결합이고;
    X는 사이클로알칸 또는 사이클로알켄 고리 고리 상의 0, 1 또는 2개의 치환체이고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, 낮은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴 할로겐, OR, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
    A 는 CH=CH, CH2CH2, C(O)NH, C(O)NCH3 NHC(O), CH2O, CH2N(H), CH2S, OCH2, N(H)CH2 및 SCH2 로 구성된 군으로부터 선택되고;
    B는 아릴렌, 헤테로아릴렌, CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, OCH2, OCH2CH2, 및 CH2OCH2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    E 는 CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Ar은 1, 2, 또는 3-치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 낮은 알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 할로겐, OR3, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
    R 은 C1 - C6 알킬이고;
    R2 는 H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 는 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
    R5 는 C1-C6 알킬, 할로알킬 (트리플루오로메틸 포함), 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 청구항 1에 있어서, A 는 C(O)NH 이고, m 은 1이고, B 는 아릴렌이고, 그리고 E 는 CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 및 테트라졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, B는 아릴렌이고, E는 CO2H이고, n은 0이고, 그리고 Ar은 아릴인, 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, 아릴은 페닐이고, OCH3 로 2-치환되고, 그리고 n은 0 또는 1인, 화합물.
  5. 청구항 3에 있어서, n은 0 또는 1이고, 그리고 Ar은 하기로 구성된 군으로부터 선택된, 화합물:
    Figure pct00069
    및
    Figure pct00070
  6. 청구항 5에 있어서, Ar은
    Figure pct00071
    인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, n은 1이고, 상기 단속선은 이중 결합의 존재를 나타내고 그리고 Ar은
    Figure pct00072
    인, 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, n은 1이고, 상기 단속선은 단일 결합을 나타내고 그리고 Ar은
    Figure pct00073
    인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, n은 2이고, 상기 단속선은 이중 결합을 나타내고 그리고 Ar은
    Figure pct00074
    인, 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, n은 2이고, 상기 단속선은 단일 결합을 나타내고 그리고 Ar은
    Figure pct00075
    인, 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체:
    Figure pct00076

    상기 식 중에서,
    상기 단속선은 단일 또는 이중 결합이고;
    Y는 H 또는 CH3 이고;
    X는 사이클로알칸 또는 사이클로알칸 고리 상의 0, 1 또는 2개의 치환체이고, 상기 치환체는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 아릴 할로겐, 사이클로알켄, CF3, C(O)R, COCF3, SO2N(R)2, SO2NH2, NO2, 및 CN;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4로 구성된 군으로부터 선택되고:
    R 은 C1 - C6 알킬이고;
    R2 는 H, C1 - C6 알킬, 하이드록시알킬, 페닐 또는 바이페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3 은 H, C(O)R5, SO2R5, C1 - C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5 는 C1-C6 알킬, 할로알킬 (트리플루오로메틸 포함), 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R6 은 CO2H, CH3, CO2R2, CH2OR2, CONR2R3 또는 테트라졸-5-일이고;
    R7 는 H, CF3, OCH3 로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고
    R8 은 H 및 OCH3 로 구성된 군으로부터 선택된다.
  12. 청구항 11에 있어서, R6 은 CO2H이고, n 은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 청구항 11에 있어서, n 은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 단속선은 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, R7 및 R8 은 OCH3 인, 화합물.
  15. 청구항 13에 있어서, R7 는 CF3 이고, R8 은 H인, 화합물.
  16. 청구항 11에 있어서, n 은 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  17. 청구항 11에 있어서, 상기 단속선은 단일 결합을 나타내는, 화합물.
  18. 청구항 11에 있어서, n 은 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 청구항 11에 있어서, R7 및 R8 은 OCH3 인, 화합물.
  20. 청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 부분입체이성질체, 또는 거울상이성질체:
    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079
    .
  21. 청구항 1의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 조성물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 녹내장의 치료 방법으로서, 유효량의 청구항 1의 화합물을 녹내장의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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