KR20160097310A

KR20160097310A - 알파, 오메가 이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 고체 형태 및 이의 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR20160097310A
Application number: KR1020167018489A
Authority: KR
Inventors: 커 우; 죄르지 앰브러스
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2016-08-17
Also published as: EP3080096A1; AU2014361794A1; IL245917B; CL2016001448A1; JP2020073513A; CL2019000471A1; MX2016007717A; US20150166504A1; UA121108C2; CN105814033A; US9353079B2; US20170087163A1; JP2016539994A; IL245917A0; IL283810A; SG11201604787SA; RU2730520C2; BR112016013594A8; AU2014361794B2; CN105814033B

Abstract

정의된 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 다중 고체 형태, 및 이의 제조방법 및 용도가 본원에 제공된다. 하나의 측면에서, 상기 사이클로펜틸 화합물의 결정성 형태, 및 이의 제조방법 및 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 상기 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 실질적으로 무정형 형태, 및 이의 제조방법 및 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 특정 측면에서, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명에 따른 활성 제제의 전달에 적합하다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 녹내장, 고안압증 등을 포함하는 각종 징후의 치료를 위한 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물을 함유하는 키트가 제공된다.

Description

알파, 오메가 이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 고체 형태 및 이의 제조방법 및 용도{SOLID FORMS OF AN ALPHA, OMEGA DI-SUBSTITUTED DIHYDROXY CYCLOPENTYL COMPOUND AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2013년 12월 13일에 출원된 "알파, 오메가 이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 고체 형태 및 이의 제조방법 및 용도"란 명칭의 US 가출원 61/915,575 (문서 번호 19333PROV (AP))의 이익을 주장하고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용되어 있으며 본 출원에 대한 우선권 및/또는 이익 주장을 위한 토대가 된다.

기술분야

본 발명은 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 고체 형태, 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 하나의 측면에서, 본 발명은 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 결정성 형태, 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 실질적으로 무정형 형태, 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.

α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드:

는 그 중에서도, 녹내장의 치료에 특히 적합한 강력한 안구 혈압강하제이다(예를 들면, US 특허 6,602,900 참조).

많은 약물 화합물은 다형체로 불리는 하나 이상의 결정성 형태로 존재한다. 동일한 분자의 이들 다형체는 융점, 용해도, 경도 등과 같은 상이한 물리적 성질을 나타낸다. 이러한 경우, 또 다른 더 용해성이지만 덜 안정한 형태로 만들어진 용액으로부터 침전되는 덜 용해성의 다형성 형태의 위험이 존재한다. 예를 들면, 점안액 내의 결정의 형성은 눈에 심각한 상처를 초래할 수 있다. 또한, 약물 물질의 침전은 제품의 효능 및 생체이용률의 명백한 감소를 초래할 수 있다.

따라서, 본원에 기재된 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물과 같은 화합물의 신규한 결정성 형태가 필요하다.

본 발명에 따라, α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 다중 고체 형태, 및 이의 제조방법 및 용도가 제공된다. 하나의 측면에서, α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 결정성 형태, 및 이의 제조방법 및 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 실질적으로 무정형 형태, 및 이의 제조방법 및 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 특정 측면에서, 상기 조성물은 상기 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물을 이를 필요로 하는 대상체로 전달하기에 적합하다. 특정 측면에서, 본 발명은 녹내장, 고안압증 등을 포함하는 각종 징후를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 상기 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물 및/또는 이를 함유하는 조성물을 포함하는 키트가 제공된다.

도 1a 및 1c는 본원에 기재된 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 결정성 형태 A에 대한 예시적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 형태 A에 고유한 주요 피크는 약 12.01, 14.09, 20.14, 20.47 및 23.72 도 2θ에서 피크를 포함한다. 도1b 및 도 1d는 본원에 기재된α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 결정성 형태 B에 대한 예시적인 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 형태 B에 고유한 주요 피크는 약 11.64, 19.57, 21.99, 22.74 및 25.06 도 2θ에서 피크를 포함한다.
도 2는 본원에 기재된 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 결정성 고체 형태 A에 대한 열중량 분석/시차 주사 열량측정 (TGA/DSC) 곡선을 나타낸다. 형태 A의 용융은 약 37 ℃에서 시작하여 약 65 ℃에서 끝난다. 254 ℃에서의 흡열 피크는 화합물의 분해에 기인한다.
도 3은 본원에 기재된 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 결정성 고체 형태 B에 대한 TGA/DSC 곡선을 나타낸다. 형태 B의 용융은 약 25 ℃에서 시작하여 약 60 ℃에서 끝난다. 254 ℃에서의 흡열 피크는 화합물의 분해에 기인한다.
도 4a는 22±2 ℃ 및 0 %의 상대 습도에서 144시간 동안 유지시킨 후에 결정성 형태 A의 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도4b는 40 ℃에서 25분 동안 유지시킨 후에 결정성 형태 A의 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5는 22±2 ℃ 및 59 %의 상대 습도에서 144시간 동안 유지시킨 후에 결정성 형태 A의 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6a는 22±2 ℃ 및 59 %의 상대 습도에서 120시간 동안 유지시킨 후에 결정성 형태 B의 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다. 도6b는 40 ℃에서 25분 동안 유지시킨 후에 결정성 형태 B의 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7은 22±2 ℃ 및 0 %의 상대 습도에서 120시간 동안 유지시킨 후에 결정성 형태 B의 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8은 40 ℃에서 16시간 동안 유지시킨 후에 결정성 형태 B의 샘플의 XRPD 패턴을 나타낸다.

본 발명에 따라, α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틴 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜틸)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드, 즉, 하기 구조를 갖는 화합물:

의 고체 형태가 제공된다.

본 발명의 특정 양태에서, 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 고체 형태는 결정성 무수물 (형태 A)이다. 이러한 결정성 형태는 추가로 이의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴에 의해 특징 지어질 수 있다. 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태 A에 대한 예시적인 XRPD 패턴은 적어도 약 12.01, 14.09, 20.14, 20.47 및 23.72 도 2θ에서 하기 피크를 갖는다.

7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태 A에 대한 예시적인 XRPD 패턴은 실질적으로 도 1a 및 1c에 나타낸 바와 같다. 숙련자는, 일반적으로, XRPD 패턴에서의 2θ 피크의 위치가 대략적으로 0.1마다 변할 수 있으며, 따라서 본원에 기재된 결정 형태의 예시적인 피크가 약 12.01, 14.09, 20.14, 20.47 및 23.72 도 2θ에서 나타낼 수 있음을 인식할 것이며, 여기서, 용어 "약"은 XRPD 패턴에서 12.0±0.1, 14.1±0.1, 20.1±0.1, 20.5±0.1 및 23.7±0.1 도 2θ에서 피크를 나타낸다. 숙련자는 또한 유사한 변화가 도 1a 및 1c에서 다른 2θ 피크에 적용될 것이고 이는 또한 대략 0.1마다 변할 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 일부 양태에서, 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태 A는 약 62 ℃에서 용융 흡열을 가지며 약 254 ℃에서 분해 흡열을 갖는다.

결정성 형태 A는 추가로, 건조 조건하 약 25 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 유지되는 경우 실질적으로 변하지 않고 잔류하는 반면 이의 상당 부분이 주위 온도 및 약 59 %의 상대 습도에서 적어도 72시간 동안 유지되는 경우 형태 B로 전환되는 것을 특징으로 할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 변하지 않는"은 샘플이 결정성 형태 A로 존재한다는 표시 (예를 들면, 본원에 언급된 고유한 XRPD 피크의 존재)가 명백히 인식할 수 있게 유지됨을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "이의 상당 부분"은 당해 샘플의 많은 부분, 즉, 샘플의 50 % 초과가 형태 A로부터 형태 B로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 60 % 초과가 형태 A로부터 형태 B로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 70% 초과가 형태 A로부터 형태 B로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 80 % 초과가 형태 A로부터 형태 B로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 90 % 초과가 형태 A로부터 형태 B로 전환됨을 언급한다.

결정성 형태 A는 또한 이의 시차 주사 열량측정 (DSC) 프로파일에 대해 특징 지어질 수 있으며; 이의 예시적인 DSC 프로파일은 도 2에 나타낸 바와 같다.

본 발명의 일부 양태에서, 결정성 형태 A는 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 함유하지 않는"은 대안적인 고체 형태의 존재가 검출 한계 미만이 되는, 즉, 상기 고체의 약 10 % 미만이 결정성 형태 A 이외의 형태인 샘플을 나타낸다.

또한, 본원에 기재된 결정성 형태 A는 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일을 가지며, 이는 약 37 ℃에서 시작하여 약 65 ℃에서 끝나는 융점을 나타내며, 254 ℃에서의 흡열 피크는 화합물의 분해에 기인한다. 이러한 프로파일은 형태 A가 근본적으로 순수한 결정이고 임의의 기타 결정성 형태를 함유하지 않음을 나타내는 단일 용융 이벤트를 나타낸다. 따라서, 숙련자는 본원에 기재된 결정성 형태 A가 이의 DSC 프로파일을 근거로 기타 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 특정 양태에서, 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 고체 형태는 결정성 수화물 (형태 B)이다. 일부 양태에서, 결정성 수화물은 반수화물이다.

7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태 B에 대한 예시적인 XRPD 패턴은 실질적으로 도 1b 및 1d에 나타낸 바와 같고 적어도 약 11.64, 19.57, 21.99, 22.74 및 25.06 도 2θ에서 피크를 갖는다.

7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태 B에 대한 예시적인 XRPD 패턴은 실질적으로 도 1b 및 1d에 나타낸 바와 같다. 숙련자는, 일반적으로, XRPD 패턴에서의 2θ 피크의 위치가 대략적으로 0.1마다 변할 수 있으며, 따라서 본원에 기재된 결정 형태의 예시적인 피크가 약 (2θ) 11.64, 19.57, 21.99, 22.74 및 25.06에서 나타낼 수 있음을 인식할 것이며, 여기서 용어 "약"은 XRPD 패턴에서 (2θ) 11.6±0.1, 19.6±0.1, 22.0±0.1, 22.7±0.1 및 25.1±0.1에서 피크를 나타낸다. 숙련자는 또한 유사한 변화가 도 1b 및 1d에서 다른 2θ 피크에 적용될 것이고 이는 또한 대략 0.1마다 변할 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 몇몇 양태에서, 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐l)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결졍성 형태 B는 약 50 ℃에서 용융 흡열을 가지며 약 254 ℃에서 분해 흡열을 갖는다.

결정성 형태 B는 추가로, 약 59 %의 상대 습도 및 주위 온도에서 또는 약 40 ℃의 온도에서 또는 건조 조건하에서 약 1시간 이하 동안 유지되는 경우 실질적으로 변하지 않고 잔류하는 반면 이의 상당 부분이 적어도 약 40 ℃ 의 온도에서 적어도 12시간 동안 유지되는 경우 무정형 형태로 전환되는 것을 특징으로 할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 변하지 않는"은 샘플이 결정성 형태 B로 존재한다는 표시 (예를 들면, 본원에 언급된 고유한 XRPD 피크의 존재)가 명백히 인식할 수 있게 유지됨을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "이의 상당 부분"은 당해 샘플의 많은 부분, 즉, 샘플의 50 % 초과가 형태 B로부터 무정형 형태로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 60 % 초과가 형태 B로부터 무정형 형태로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 70 % 초과가 형태 B로부터 무정형 형태로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 80 % 초과가 형태 B로부터 무정형 형태로 전환되고; 일부 양태에서, 샘플의 90 % 초과가 형태 B로부터 무정형 형태로 전환됨을 언급한다.

결정성 형태 B는 또한 이의 DSC 프로파일에 대해 특징 지어질 수 있으며; 이의 예시적인 DSC 프로파일은 도 3에 나타낸 바와 같다.

본 발명의 몇몇 양태에서, 결정성 형태 B는 다른 고체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 함유하지 않는"은 대안적인 고체 형태의 존재가 검출 한계 미만이 되는, 즉, 상기 고체의 약 10 % 미만이 결정성 형태 B 이외의 형태인 샘플을 나타낸다.

또한, 본원에 기재된 결정성 형태 B는 도 3에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 프로파일을 가지며, 이는 약 25 ℃에서 시작하여 약 60 ℃에서 끝나는 융점을 나타내며, 254 ℃에서의 흡열 피크는 화합물의 분해에 기인한다. 이러한 프로파일은 형태 B가 근본적으로 순수한 결정이고 임의의 기타 결정성 형태를 함유하지 않음을 나타내는 단일 용융 이벤트를 나타낸다. 따라서, 숙련자는 본원에 기재된 결정성 형태 B가 이의 DSC 프로파일을 근거로 기타 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 특정 양태에서, 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 고체 형태는 실질적으로 무정형이다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 무정형"은 본원의 대부분의 활성 화합물이 결정 구조의 표시를 갖지 않는, 예를 들면, XRPD 분석이 이의 XRPD 평가에서 인식할 수 있는 피크를 나타내지 않는 샘플을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라, 치료학적 유효량의:

- 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태 A,

- 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태 B,

- 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 실질적으로 무정형 형태, 또는

- 이들의 임의의 두 가지 이상의 조합을, 이를 위한 안과적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

당업자는 본원에 개시된 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물을 투여 (또는 이를 함유하는 약제의 제조)하기에 적합한 안과적으로 허용되는 담체를 용이하게 식별할 수 있다. 구체적으로, 전신 투여될 약물은 용액, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 등으로서 조제될 수 있다.

안과적으로 허용되는 액체는 눈에 국소 투여될 수 있도록 제형화된다. 종종 제형 고려사항 (예를 들면, 약물 안정성)이 최적의 편안함보다 덜 필요로 할 수 있을지라도, 편안함은 가능한 한 최대화 되어야 한다. 편안함을 최대화할 수 없는 경우, 액체가 국소 안과 사용을 위해 환자에 허용될 수 있도록 액체가 제형화되어야 한다. 추가로, 안과적으로 허용되는 액체는 단일 사용을 위해 패키징되거나 다중 사용 동안 오염을 방지하기 위한 보존제를 함유해야 한다.

안과용 적용을 위해, 용액 또는 약제는 종종 생리 식염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템을 사용하여 안정된 pH에서 유지되어야 한다. 제형은 또한 전통적인, 약제학적으로 허용되는 보존제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 질산페닐수은 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는, 예를 들면, 트윈(Tween) 80이다. 또한, 각종 유용한 비히클은 본 발명에 따른 안과 제제에 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 정제수 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

긴장성 조정제가 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 기타 적합한 안과적으로 허용되는 긴장성 조정제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한 pH 조정을 위한 각종 완충제 및 수단들이 사용될 수 있다. 따라서, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제 등을 포함하는 완충제가 본원 사용에 고려된다. 산 또는 염기가 필요에 따라 이틀 제형의 pH 조정에 사용될 수 있다.

유사한 맥락에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 안과적으로 허용되는 산화방지제는 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 고려된 안과 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 다른 킬레이트제가 대신 사용되거나, 이와 함께 사용될 수도 있지만, 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨이다.

성분들은 통상적으로 하기의 양으로 사용된다:

성분 양(%w/v)

활성 성분 약 0.001-5

보존제 0-0.10

비히클 0-40

긴장성 조정제 1-10

완충제 0.01-10

pH 조정제 적당량 pH 4.5-7.5

산화방지제 필요한 바에 따라

계면활성제 필요한 바에 따라

정제수 필요한 바에 따라 100%까지

투여된 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물의 양은 치료 효과 또는 원하는 효과, 치료된 특정 포유류, 포유류 병태의 중증도 및 성질, 투여 방식, 사용된 특정 화합물 또는 화합물들의 효능 및 약력학 및 처방 의사의 판단에 좌우된다. 본 발명에 따른 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물에 고려되는 치료학적으로 유효한 투여량은 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 수 있다.

본 발명의 하나의 양태에서, 본원에 기재된 조성물은 안과 적용을 위해 점적기로 패키징된다.

본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 염증성 안구 병태 (예를 들면, 안구건조 질환, 결막염 등), 녹내장 등의 각종 징후의 치료에 유용하다.

본 발명의 하나의 측면에 따라, 상기 언급된 질환 및/또는 병태 중 어느 것의 치료 및/또는 예방에서 및/또는 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조시 본 발명에 따른 화합물의 용도가 또한 고려된다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 치료학적으로 유효한 양의 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 고안압증을 감소시키기 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라, 치료학적으로 유효한 양의 본원에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 녹내장을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

상기 언급된 방법들 중 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 눈에 국소 투여를 통해 투여된다.

"치료," "치료하다," 또는 본원에 사용된 이들 단어들의 임의의 다른 형태는 인간 또는 다른 동물에서 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용됨을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하기 결정화 기술들, 예를 들면, 증발, 냉각, 슬러리, 증기 확산 등 중 하나 이상을 사용하여 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 정의된 고체 형태의 제조방법이 제공된다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 형태 A의 제조방법이 제공되며, 상기 방법은:

(a) 상기 화합물을 적합한 희석제 중에서 현탁시키고/시키거나 용해시키는 단계,

(b) 생성된 현탁액 및/또는 용액을:

(i) 이로부터 희석제를 증발시키기에 적합한 조건으로 처리하고, 이후 생성된 오일을 적합한 비-극성 용매로 분쇄하는 단계,

(ii) 이의 온도를 점진적으로 감소시키는 단계, 및

(iii) (a) 이의 현탁액을 상기 화합물의 결정에 충분한 시간 동안 실온에서 저장하여 형성하는 단계, 또는 (b) 충분한 비-용매를 이에 점진적으로 첨가하여 이로부터 상기 화합물의 침전을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법.

본원에 사용된 바와 같이, "적합한 희석제"는 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드를 현탁시키고/시키거나 용해시킬 수 있는 매질을 언급한다. 예시적인 희적제는 케톤 (예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세테이트), 니트릴 (예를 들면, 아세토니트릴), 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 tert -부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 알칸 (예를 들면, 헥산, 헵탄 등), 염소화탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등), 방향족(예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등)뿐만 아니라 이들의 임의의 2개 이상의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "이로부터의 희석제를 증발시키기에 적합한 조건"은 현탁액 또는 용액으로부터 희석제의 제거를 촉진하는 온도 및/또는 대기의 조합을 나타낸다. 예를 들면, 대기압에서의 승온이 사용될 수 있는데; 대안적으로, 주위 온도가 감압에서 사용될 수 있거나; 또는 승온 및 감압의 조합을 사용하여 본 발명에 따른 α,

-이치환된 디하이드록시 사이클로펜틸 화합물을 함유하는 현탁액 또는 용액으로부터 희석제의 증발을 촉진시킬 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "적합한 비-극성 용매"는 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드와 같은 극성 화합물, 예를 들면, 에테르의 결정 형성을 유도하는 충분히 낮은 극성의 용매를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같이, "결정에 충분한 시간 동안 ... 형성하는"은 주어진 샘플을 특정 조건하에서 바람직한 고체 형태로 평형화시키는데 필요한 기간을 나타낸다. 이렇게 하는데 필요한 기간은 수분에서 수일로 다양할 수 있으며; 그러한 목적을 위해 전형적으로 1-14일이 충분하다.

본원에 사용된 바와 같이, "비-용매"는 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드가 상당히 수용성이 아닌 매질을 나타내고; 따라서, "충분한" 비-용매의 사용은 이를 함유하는 용액 또는 현탁액으로부터 대부분의 상기 화합물의 침전 및/또는 결정을 유도하기에 충분한 비-용매의 양의 첨가를 고려한다.

본 발명의 추가의 양태에 따라, 무정형 상태로부터 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 형태 B의 제조방법이 제공되며, 상기 방법은:

(b) 생성된 현탁액 및/또는 용액을:

(i) 이로부터 희석제를 증발시키기에 적합한 조건으로 처리하고, 이후 생성된 오일을 적합한 극성 용매로 분쇄하는 단계,

(ii) 이의 온도를 점진적으로 감소시키는 단계,

본 발명의 추가의 양태에 따라, 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 형태 A를 이의 형태 B로 전화시키기 위한 방법이 제공되고, 상기 방법은 상기 화합물의 형태 A를 적어도 72시간 동안 주위 온도에서 약 59 %의 상대 습도로 처리하는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본원에 기재된 조성물, 용기 및 녹내장, 고안압증 등의 완화를 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 조성물을 투여하기 위한 장치를 포함하는 키트가 제공된다.

본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 좌우되며; 적절한 용량의 선택은 숙련자의 기술 내에 있다.

녹내장을 포함하여 눈에 영향을 미치는 질환의 치료를 위해, 이들 화합물은 국소, 눈 주위, 안내로, 또는 당해 기술분야에 알려진 임의의 기타 효과적인 수단에 의해 투여될 수 있다.

녹내장 치료를 위해, 하기 부류의 약물을 사용한 병용 치료가 고려된다:

카테올롤, 레보부놀롤, 메티파라놀롤, 티몰롤 반수화물, 티몰롤 말레에이트, β1-선택적 길항제, 예를 들면, 베타솔롤 등을 포함하는 β-차단제 (또는 β-아드레날린성 길항제), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그;

다음을 포함하는 아드레날린성 효능제

비-선택적 아드레날린성 효능제 예를 들면, 에피네프린보레이트, 에피네프린하이드로클로라이드, 및 디피베프린 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그; 및

α₂-선택적 아드레날린성 효능제, 예를 들면, 아프라클로니딘, 브리모니딘 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그;

아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드 등을 포함하는 탄산 안하이드라제 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그;

다음을 포함하는 콜린성 효능제

직접 작용하는 콜린성 효능제, 예를 들면, 카바콜, 필로카핀 하이드로클로라이드, 필로카빈 니트레이트, 필로카핀 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그;

콜린스테라제 억제제, 예를 들면, 데메카리움, 에코티오페이트, 피소스티그민 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그;

글루타메이트 길항제, 예를 들면, 메만틴, 아만타딘, 리만타딘, 니트로글리세린, 덱스트로판, 데트로메토르판, CGS-19755, 디하이드로피리딘, 베라파밀, 에모파밀, 벤조티아제핀, 베프리딜, 디페닐부틸피페리딘, 디페닐피페라진, HOE 166 및 관련 약물들, 플루스피릴렌, 엘리프로딜, 이펜프로딜, CP-101,606, 티발로신, 2309BT, 및 840S, 플루나리진, 니카디핀, 니페딤핀, 니모디핀, 바니디핀, 베라파밀, 리도플라진, 프레닐아민 락테이트, 아밀로리드 등, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그;

프로스타미드, 예를 들면, 비마토프로스트, 또는 이의 약제학적으로 허용되믐 염 또는 이의 염; 및

트라보프로스트, UFO-21, 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 13,14-디하이드로-클로프로스테놀, 라타노프로스트 등을 포함하는 프로스타글란딘.

실시예

본 발명의 각종 측면은 하기 비-제한적인 실시예에 의해 설명된다. 실시예들은 설명 목적이고 본 발명의 임의의 실시를 제한하지 않는다. 변경 및 변형이 본 발명의 범위 및 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 본원에 기재된 시약 및 성분을 합성하거나 상업적으로 구입하는지를 쉽게 알고 있다.

다음 조건하에 본원에 기재된 결정성 형태에 대한 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)를 얻었다:

대략적으로 5 mg 내지 10 mg의 샘플을 낮은 배경 Si 홀더 상에 부드럽게 적용하고, XRPD 주사 처리하였다.

시차 주사 열량측정은 2 mg 내지 6 mg의 재료를 표준 크림핑된 알루미늄 DSC 샘플 팬에 부하한 다음, 샘플을 분당 10 ℃의 속도로 20 ℃ 내지 350 ℃의 열 램프로 처리하여 수행하였다.

본원에 기재된 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드는 미국 특허 6,602,900의 과정에 따라 합성할 수 있다.

실시예 1

화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드를 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에탄올, 에틸 아세테이트, 2-메틸테트라하이드로푸란, 1-프로파올, 또는 톨루엔과 메탄올의 혼합물 (v/v 25/1) 중에 용해시킨다. 이로부터 용매를 증발시킨 후에 생성된 오일을 디에틸 에테르로 분쇄하여 XRPD에 의해 측정된 바와 같은, 결정성 형태 A를 제공하였다.

대안적으로, 생성된 오일을 아세토니트릴로 분쇄하여 XRPD에 의해 측정된 바와 같은, 결정성 형태 B를 제공하였다.

실시예 2

화합물 7-[3α,5α-디하아드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 따뜻한 용액을 각종 용매 중에서 제조한 다음, 결정이 관찰될 때까지 서서히 냉각되도록 하였다. 결정성 형태 A의 형성을 촉진시키는 용매의 조합/냉각 조건은 표 1에 요약되어 있다:

용매	조건
아세토니트릴	95℃ → 실온
아세토니트릴 (건조)	80℃ → 실온
에틸 아세테이트	90℃ → 실온
에틸 아세테이트 (건조)	80℃ → 실온
아세톤/헥산 (v/v 1/1.4)	75℃ → 실온
2-프로판올/디에틸 에테르 (v/v 1/5)	실온 → -20℃
메틸 에틸 케톤/헥산 (v/v 7/10; 건조)	80℃ → 실온

결정성 형태 B의 형성을 촉진시키는 용매의 조합/냉각 조건은 표 2에 요약되어 있다:

용매	조건
디옥산/메틸 tert-부틸에테르(v/v 1/4)	실온 → -20℃
2-메틸테트라하이드로푸란/헥산 (v/v 3/2)	실온 → 5℃
2-메틸테트라하이드로푸란/헥산 (v/v 7/5)	70℃ → 실온

표 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태는 화합물이 침전되는 용매 및 결정화를 유도하기 위해 사용되는 온도의 선택에 의해 제어될 수 있다.

실시예 3

화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 슬러리는 각종 매질 중에서 제조한 다음, 이를 결정을 형성하기에 충분한 시간 동안 실온에서 방치시켰다. 결정성 형태 A의 형성을 촉진시키는 희석제가 표 3에 요약되어 있다:

희석제	결정화 시간, 일수
아세톤 (건조)	3
아세토니트릴 (건조)	3
디에틸 에테르	4
에틸 아세테이트	5
1-부탄올/메틸 tert-부틸에테르(v/v 1/20; 건조)	3
디옥산/메틸 tert-부틸 에테르 (v/v 1/4; 건조)	3
에탄올/톨루엔 (v/v 1/40; 건조)	3
메탄올/디에틸 에테르 (v/v1/10)	12
메탄올/디에틸 에테르 (v/v1/10)	5
메틸 에틸 케톤/헵탄 (v/v 1/1; 건조)	3
2-메틸테트라하이드로푸란/헥산 (v/v1/1)	7
2-메틸테트라하이드로푸란/헥산 (v/v1/1; 건조)	3
테트라하이드로푸란/헥산 (v/v1/1; 건조)	3
톨루엔 (건조)	3

결정성 형태 B의 형성을 촉진시키는 희석제가 표 4에 요약되어 있다:

희석제	결정화 시간, 일수
디에틸 에테르 (습윤)	4
메틸 에틸 케톤	5
1-부탄올/메틸 tert-부틸에테르(v/v 1/20)	4
1-부탄올/메틸 tert-부틸에테르(v/v 1/20; 습윤)	6
디옥산/메틸 tert-부틸에테르(v/v 1/4)	7
에탄올/톨루엔 (v/v 1/40)	7
메틸 에틸 케톤 (v/v 1/1)	5
테트라하이드로푸란/헥산 (v/v 1/2)	4
톨루엔	5

표 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드의 결정성 형태는 화합물이 슬러리 결정화 방법을 사용하여 결정화되는 희석제의 선택에 의해 제어될 수 있다.

실시예 4

화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드는 또한 증기 확산 기술을 사용하여 결정화시킬 수 있다. 결정성 형태 A는 상기 화합물을 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중에서 용해시킨 다음, 톨루엔과 같은 비-극성 용매에 실온에서 노출시키는 경우 수득할 수 있다.

대안적으로, 결정성 형태 B는 상기 화합물을 아세톤과 같은 극성 용매 중에서 용해시킨 다음, 헥산과 같은 비-방향족, 비-극성 용매에 실온에서 노출시키는 경우 수득할 수 있다.

실시예 5

화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드는 적어도 12시간 동안 적어도 약 40 ℃ 의 온도로 상기 화합물을 노출시킴에 의해 실질적으로 무정형 형태로 제조될 수 있다.

실시예 6

결정성 형태 A의 5 mg 내지 10 mg의 샘플을 22±2 ℃의 온도 및 0 %의 상대 습도에서 144시간 동안 유지하였다. 22±2 ℃ 및 0 %의 상대 습도에서 144시간 동안 유지시킨 후에 샘플의 XRPD 스펙트럼 (도 4a 참조)을 이들 조건하에 유지하기 전 샘플의 XRPD 스펙트럼과 비교하는 경우, 약 12.01, 14.09, 20.14, 20.47 및 23.72 도 2θ에서 피크가 여전히 존재하는 XRPD 스펙트럼에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았으며, 이는 결정 형태 A가 실질적으로 변화되지 않고 잔류함을 나타냈다. XRPD 패턴에서의 유의미한 변화의 유사한 부족은 또한 샘플을 40 ℃에서 25분 동안 저장한 경우 관찰되었다 (도 4b 참조).

또한, 결정성 형태 A의 5 mg 내지 10 mg의 또 다른 샘플을 22±2 ℃의 온도 및 59 %의 상대 습도에서 144시간 동안 유지하였다. 22±2 ℃ 및 59 %의 상대 습도에서 144시간 동안 유지시킨 후에 샘플의 XRPD 스펙트럼 (도 5 참조)을 이들 조건하에 유지하기 전 샘플의 XRPD 스펙트럼과 비교하는 경우, XRPD 스펙트럼은 약 11.64, 19.57, 21.99, 22.74 및 25.06 도 2θ에서 피크의 존재를 나타냈고, 이는 결정성 형태 A의 상당 부분이 결정성 형태 B로 전환되었음을 나타냈다.

실시예 7

결정성 형태 B의 5 mg 내지 10 mg의 샘플을 22±2 ℃의 온도 및 59 %의 상대 습도에서 120시간 동안 유지하였다. 22±2 ℃ 및 59 %의 상대 습도에서 120시간 동안 유지시킨 후에 샘플의 XRPD 스펙트럼 (도 6a 참조)을 이들 조건하에 유지하기 전 샘플의 XRPD 스펙트럼과 비교하는 경우, 11.64, 19.57, 21.99, 22.74 및 25.06 도 2θ에서 피크가 여전히 존재하는 XRPD 스펙트럼에서 유의미한 변화가 관찰되지 않았으며, 이는 결정 형태 B가 실질적으로 변화되지 않고 잔류함을 나타냈다. XRPD 패턴에서의 유의적 변화의 유사한 부족은 또한 샘플을 40 ℃에서 25분 동안 저장한 경우 관찰되었다 (도 6b 참조).

또한, 결정성 형태 B의 10 g 내지 50 g의 또 다른 샘플을 22±2 ℃의 온도 및 0 %의 상대 습도에서 120시간 동안 유지시켰다. 22±2 ℃ 및 0 %의 상대 습도에서 120시간 동안 유지시킨 후에 샘플의 XRPD 스펙트럼 (도 7 참조)을 이들 조건하에 유지하기 전 샘플의 XRPD 스펙트럼과 비교하는 경우, XRPD 스펙트럼은 샘플이 형태 A 및 B의 불량한 결정성 혼합물임을 나타냈다.

또한, 결정성 형태 B의 유사한 샘플을 40 ℃의 온도에서 16시간 동안 유지시켰다. 40 ℃에서 16시간 동안 유지시킨 후의 샘플의 XRPD 스펙트럼 (도 8 참조)을 이들 조건하에 유지하기 전 샘플의 XRPD 스펙트럼과 비교하는 경우, XRPD 스펙트럼은 약 11.64, 19.57, 21.99, 22.74 및 25.06 도 2θ에서 피크의 사라짐을 나타냈고, 이는 결정성 형태 B의 상당 부분이 무정형 형태로 전환되었음을 나타냈다.

본원에 나타내고 기재된 것들 이외의 본 발명의 각종 변형은 상기 기재 내용의 기술분야의 숙련자들에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

명세서에 언급된 특허들 및 공보들은 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련자들의 수준을 보여준다. 이들 특허들 및 공보들은 각각의 개별 출원 또는 공보가 본원에 참조로 구체적이고 개별적으로 인용되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 인용된다.

상기 기술은 본 발명의 특정 양태의 실례이지만, 이의 실시를 제한하려는 것을 의미하지는 않는다. 이의 모든 등가물을 포함한 하기 청구항은 본 발명의 범위를 규정하도록 의도된다.

Claims

7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드:

의 결정성 형태.
청구항 1에 있어서, 무수물 (형태 A)인, 결정성 형태.
청구항 2에 있어서, 적어도 약 12.01, 14.09, 20.14, 20.47 및 23.72 도 2θ에서 하기 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 형태.
청구항 2에 있어서, 실질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 형태.
청구항 2에 있어서, 약 62 ℃에서 용융 흡열을 가지며 약 254 ℃에서 분해 흡열을 갖는, 결정성 형태.
청구항 5에 있어서, 상기 결정성 형태가, 건조 조건하 약 25 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 유지되는 경우 실질적으로 변하지 않고 잔류하지만, 이의 상당 부분이 주위 온도 및 약 59 %의 상대 습도에서 적어도 72시간 동안 유지되는 경우 형태 B로 전환되는, 결정성 형태.
청구항 2에 있어서, 도 2에 나타내 바와 같은 DSC 프로파일을 갖는, 결정성 형태.
청구항 2에 있어서, 기타 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 결정성 형태.
청구항 1에 있어서, 상기 결정성 형태가 수화물 (형태 B)인, 결정성 형태.
청구항 9에 있어서, 상기 수화물이 반수화물인, 결정성 형태.
청구항 9에 있어서, 적어도 약 11.64, 19.57, 21.99, 22.74 및 25.06 도 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 형태.
청구항 9에 있어서, 실질적으로 도 1b에 나타내 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 형태.
청구항 9에 있어서, 약 50 ℃에서 용융 흡열을 가지며 약 254 ℃에서 분해 흡열을 갖는, 결정성 형태.
청구항 13에 있어서, 상기 결정성 형태가 약 59 %의 상대 습도 및 주위 온도에서 또는 약 40 ℃의 온도에서 또는 건조 조건하에서 최대 약 1시간 동안 유지되는 경우 실질적으로 변하지 않고 잔류하지만, 적어도 약 40 ℃ 의 온도에서 적어도 12시간 동안 유지되는 경우 무정형 형태로 전환되는, 결정성 형태.
청구항 9에 있어서, 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 갖는, 결정성 형태.
청구항 9에 있어서, 기타 결정성 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 결정성 형태.
7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드:

의 실질적으로 무정형 형태.
이를 위한 안과적으로 허용되는 담체 내에 치료학적 유효량의 청구항 2의 결정성 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
이를 위한 안과적으로 허용되는 담체 내에 치료학적 유효량의 청구항 9의 결정성 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
이를 위한 안과적으로 허용되는 담체 내에 치료학적 유효량의 청구항 17의 무정형 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 18에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 고안압증을 치료하기 위한 방법.
청구항 19에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 고안압증을 치료하기 위한 방법.
청구항 20에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 고안압증을 치료하기 위한 방법.
청구항 18에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 녹내장을 치료하기 위한 방법.
청구항 19에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 녹내장을 치료하기 위한 방법.
청구항 20에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 녹내장을 치료하기 위한 방법.
이의 무정형 상태로부터 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드:

의 형태 A의 제조방법으로서,
(a) 상기 화합물을 적합한 희석제 중에서 현탁시키고/시키거나 용해시키는 단계,
(b) 생성된 현탁액 및/또는 용액을:
(i) 이로부터 희석제를 증발시키기에 적합한 조건으로 처리하고, 이후 생성된 오일을 적합한 비-극성 용매로 분쇄하는 단계,
(ii) 이의 온도를 점진적으로 감소시키는 단계, 및
(iii) (a) 이의 현탁액을 상기 화합물의 결정에 충분한 시간 동안 실온에서 저장하여 형성하거나, 또는 (b) 충분한 비-용매를 이에 점진적으로 첨가하여 이로부터 상기 화합물의 침전을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법.
무정형 상태로부터 화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드

의 형태 B의 제조방법으로서,
(a) 상기 화합물을 적합한 희석제 중에서 현탁시키고/시키거나 용해시키는 단계,
(b) 생성된 현탁액 및/또는 용액을:
(i) 이로부터 희석제를 증발시키기에 적합한 조건으로 처리하고, 이후 생성된 오일을 적합한 극성 용매로 분쇄하는 단계,
(ii) 이의 온도를 점진적으로 감소시키는 단계, 및
(iii) (a) 이의 현탁액을 상기 화합물의 결정에 충분한 시간 동안 실온에서 저장하여 형성하거나, 또는 (b) 충분한 비-용매를 이에 점진적으로 첨가하여 이로부터 상기 화합물의 침전을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법.
화합물 7-[3α,5α-디하이드록시-2-(3α-하이드록시-5-(3-(2,5-디클로로)티에닐)-1E-펜테닐)사이클로펜틸]-5Z-헵텐아미드

의 형태 A를 이의 형태 B로 전환시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 상기 화합물의 형태 A를 주위 온도에서 약 59 %의 상대 습도로 적어도 72시간 동안 처리하는 단계를 포함하는 방법.