SA516371307B1 - صور صلبة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي بألفا، أوميجا وطرق تحضيرها واستخدامها - Google Patents
صور صلبة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي بألفا، أوميجا وطرق تحضيرها واستخدامها Download PDFInfo
- Publication number
- SA516371307B1 SA516371307B1 SA516371307A SA516371307A SA516371307B1 SA 516371307 B1 SA516371307 B1 SA 516371307B1 SA 516371307 A SA516371307 A SA 516371307A SA 516371307 A SA516371307 A SA 516371307A SA 516371307 B1 SA516371307 B1 SA 516371307B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dihydroxy
- hydroxy
- compound
- cyclopentyl
- aaa
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 31
- -1 Di-Substituted Dihydroxy Cyclopentyl Compound Chemical class 0.000 title abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 49
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 44
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 37
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 241000180579 Arca Species 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 2
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 claims 2
- 101100505320 Caenorhabditis elegans gpa-16 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100127656 Caenorhabditis elegans lam-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100181929 Caenorhabditis elegans lin-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100438971 Caenorhabditis elegans mat-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100459438 Caenorhabditis elegans nac-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100150045 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) spe-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000949477 Toona ciliata Species 0.000 claims 1
- 102100033121 Transcription factor 21 Human genes 0.000 claims 1
- 101710119687 Transcription factor 21 Proteins 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 235000020130 leben Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- PFHLGQKVKALLMD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylhexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)C(C)(C)C PFHLGQKVKALLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 2
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N (1r)-1-(2-hydroxy-1,3,2-benzodioxaborol-5-yl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C2OB(O)OC2=C1 ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQUZBGOHGUHQA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-1,4-dioxane Chemical compound CC(C)(C)C1COCCO1 XKQUZBGOHGUHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;3-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(O)C(C)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYHHIBFXOOADH-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 QOYHHIBFXOOADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- BMIJLNQKALSDFN-UHFFFAOYSA-N O1CCCC1.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C Chemical compound O1CCCC1.C(C)(C)(C)OC(C)(C)C BMIJLNQKALSDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003532 fluspirilene Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[K+] BUKHSQBUKZIMLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
يتعلق هذا الطلب بتوفير صور صلبة متعددة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي dihydroxy cyclopentyl محدد به استبدال ثنائي disubstituted بـ α، ώ، وطرق تحضيرها واستخدامها. في أحد الجوانب، يتم توفير صور بلورية من مركب السيكلو بنتيل cyclopentyl المذكور، وطرق تحضيرها واستخدامها. في جانب آخر، يتم توفير صور غير بلورية إلى درجة كبيرة من مركب السيكلو بنتيل داي هيدروكسي dihydroxy cyclopentyl المذكور، وطرق تحضيرها واستخدامها. في جانب آخر أيضاً، يتم توفير تركيبات تحتوي على مركبات وفقاً للاختراع الحالي. في بعض الجوانب، تعد هذه التركيبات مناسبة لتوصيل العوامل الفعالة وفقاً للاختراع الحالي إلى خاضع للعلاج بحاجة لها. في جانب آخر من الاختراع، يتم توفير طرق لعلاج مجموعة مختلفة من الأعراض، التي تتضمن المياه الزرقاء glaucoma، ارتفاع ضغط دم العينocular hypertension ، وما شابه. في سمة أخرى أيضاً من الاختراع الحالي، يتم توفير أطقم تحتوي على مركبات وفقاً للاختراع الحالي و/أو تركيبات تحتوي عليها.
Description
_ \ —_ صور صلبة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي بألفاء أوميجا وطرق تحضيرها واستخدامها
Solid Forms of an Alpha, Omega Di-Substituted Dihydroxy Cyclopentyl
Compound and Methods for the Preparation and use thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بصور صلبة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي dihydroxy cyclopentyl به استبدال ثنائي disubstituted ب cox ©؛ وطرق تحضيرها واستخدامها. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع الحالي بصور بلورية من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال 0 ثنائي ب 0؛ co وطرق تحضيرها واستخدامها. في جانب آخر ؛ يتعلق الاختراع الحالي بصور غير بلورية إلى درجة كبيرة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال (SU ب 0 ؛ وطرق تحضيرها واستخدامها . مركب سيكلو بنتيل (gla هيدروكسي dihydroxy cyclopentyl الذي به استبدال ثنائي —0 هيدروكسي - 7 -(07 -هيدروكسي -ه -(7-(7؛ glad 011-١7 @ co ب disubstituted
T-[3a,Sa—dihydroxy—2- aul داي كلورو) ثاينيل)-١-بنتنيل) سيكلو بنتيل] - 270 -هيبتين Ye (3a—hydroxy—-5—-(3—(2,5-dichloro)thienyl)-1E—pentenyl)cyclopentyl]-5Z- :heptenamide HO ; a =r NH 2 9 — 0 Cl
HO > =
HO كرد Cl هو عبارة عن عامل خافض لضغط العين قوي potent ocular hypotensive مناسب تحديداً ٠ من ضمن أشياء أخرى, للتحكم في المياه الزرقاء glaucoma (انظرء على سبيل المثال» البراءة (TET Yee الأمريكية No
_ اذ يوجد HSH من مركبات العقاقير في صورة بلورية واحدة أو أكثرء المشار إليها بمتعددة الأشكال. تُظهر هذه الصور البلورية متعددة الأشكال من الجزئ ذاته خواص فيزيائية physical مختلفة Jie نقطة الانصهار القابلية للذوبان؛ الصلابة؛ Jaa . في هذه الحالات » يوجد الخطر من الصور متعددة الأشكال ذات القابلية الأقل للذوبان المترسبة من محلول مصنوع من صورة أخرى أكثر © قابلية للذوبان لكنها أقل ثباتاً. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتسبب تكوين البلورات في محلول متعلق بالعين في إصابة خطرة على العين. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يتسبب ترسيب Sale العقار في انخفاض واضح في 38 المنتج واتاحته الحيوية. وفقاً لذلك؛ توجد حاجة إلى صور بلورية جديدة من مركبات Jie مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي dihydroxy cyclopentyl الذي به استبدال AU ب co @ الموصوف في هذا Ye الطلب. الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى تقديم صور بلورية معينة من مركب 0 08 -داي هيدروكسي - 7-(03-هيدروكسي oY) ¥) m0 © -داي كلورو) ثاينيل)-٠5-بنتنيل)سيكلو بنتيل]-205-هبتين أميد T-[3a,5 a —dihydroxy-2—(3 a —hydroxy-5-(3-(2,5-dichloro)thienyl)-1E~ Vo pentenyljcyclopentyl]-5Z-heptenamide HO Ww N= N H 2 “ < Cl 0 — 58 HO : = كرس HO cl . We ما يُرغب في الصور البلورية من المركبات الصيدلانية عن الصور غير البلورية حيث أن الصور البلورية تكون أسهل We في المعالجة عند إنتاج المنتجات الصيدلانية النهائية. ومع ذلك؛ ٠ على الرغم من كونها مرغوبة؛ لا يمكن التنبؤ دائمًا بإنتاج الصور البلورية المعينة فقط لأن الصورة oy
— ¢ — غير البلورية للمادة تكون معروفة (أي؛ أنها ليست مثل التكوين الاعتيادي لأملاح المركبات المعروفة). وفقاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير صور صلبة متعددة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي dihydroxy cyclopentyl به استبدال ثنائي 015055110160 ب cox @« وطرق © تحضيرها واستخدامها. في أحد الجوانب؛ يتم توفير صور بلورية من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي ب cd oof وطرق تحضيرها واستخدامها. في جانب die AT توفير صور غير بلورية إلى درجة كبيرة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي ب »؛ cd وطرق تحضيرها واستخدامها . وفقاً لجانب آخر كذلك من الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبات تحتوي على مركب سيكلو بنتيل أ داي هيدروكسي الذي به استبدال ثنائي 2 Ww «a المذكور. في بعض cad gal) تعد هذه التركيبات مناسبة لتوصيل مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي الذي به استبدال ثنائي ب 0؛ © المذكور إلى خاضع للعلاج بحاجة لها. في بعض الجوانب»؛ يتعلق الاختراع بطرق لعلاج مجموعة مختلفة من الأعراوض ؛ التي تتضمن المياه الزرقاء glaucoma ارتفاع ضغط دم العين ocular hypertension « وما شابه. Vo وفقاً لجانب AT من الاختراع الحالي؛ يتم توفير أطقم تحتوي على مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي الذي به استبدال ثنائي ب »؛ @ المذكور و/أو تركيبات تحتوي عليها. شرح مختصر للرسومات يقدم الشكلان ١أ و١ ج أنماط توضيحية لحيود الأشعة السينية في المسحوق X-ray powder (XRPD) diffraction للصورة البلورية أ من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي dihydroxy cyclopentyl. الذي به استبدال ثنائي car disubstituted @ الموصوف في هذا الطلب. تتضمن القمم الرئيسية الفريدة بالنسبة للصورة أ قمم عند حوالي 7,00 3ط 6ر7 9 7 و 77,77 درجات من Y ثيتا. الشكلان ١ب و ١د تقدما أنماط توضيحية لحيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD) للصور All ب من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي الذي ذا
Qo _ _ به استبدال (SUE ب cot @ الموصوف في هذا الطلب. تتضمن القمم الرئيسية الفريدة بالنسبة للصورة ب ad عند حوالي 11,14 4,07 71,44 4لا,7 7 و7 YO, درجات من ؟ ثيتا. الشكل ¥ يقدم منحنيات التحليل الوزني الحراري/الفحص التفاضلي لقياس الحرارة (DSC/TGA) thermogravimetric analysis/differential scanning calorimetry 0 للصورة أ الصلبة البلورية من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي الذي به استبدال ثنائي 02 @
الموصوف في هذا الطلب. يبدأ انصهار الصورة أ عند حوالي YY درجة مئوية؛ وينتهي عند حوالي درجة Aggie تعزو القمة الماصة للحرارة عند 4 5 ؟ درجة مثوية إلى تحلل المركب. الشكل ؟ يقدم منحنيات 1050/16/8 للصورة ب الصلبة البلورية من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي الذي به استبدال ثنائي ب cot @ الموصوف في هذا الطلب. يبدأ انصهار الصورة ب
A عند حوالي Yo درجة YEP 3 وينتهي عند حوالي To درجة YEP . نعزو القمة الماصة للحرارة عند 4 ؟ درجة مئوية إلى تحلل المركب. الشكل f¢ يقدم نمط XRPD من عينة من الصورة البلورية أ بعد إبقائها عند YY + ؟ درجة مئوية ورطوبة نسبية بمقدار صفرة؟ لمدة ١4 ساعة. الشكل of يقدم نمط XRPD من عينة من الصورة البلورية أ بعد إبقائها عند £0 درجة Aggie لمدة YO دقيقة.
Vo الشكل 0 يقدم نمط XRPD من عينة من الصورة البلورية أ بعد إبقائها عند 7؟ + ؟ درجة مئوية ورطوبة نسبية بمقدار 90609 لمدة ١66 ساعة. الشكل 11 يقدم نمط XRPD من عينة من الصورة البلورية ب بعد إبقائها عند YY + ؟ درجة مثوية ورطوبة نسبية بمقدار 96549 لمدة ٠١ ساعة. الشكل 7ب يقدم نمط XRPD من عينة من الصورة البلورية ب بعد إبقائها عند £0 درجة Aggie لمدة Yo دقيقة.
٠ الشكل v يقدم نمط XRPD من عينة من الصورة البلورية ب بعد إبقائها عند YY + 7 درجة مثوية ورطوبة نسبية بمقدار pia % لمدة ١١١ ساعة. الشكل A يقدم نمط XRPD من عينة من الصورة البلورية ب بعد إبقائها عند ٠ درجة مئوية لمدة ١ ساعة.
Woy nq الوصف التفصيلي: وفقاً للاختراع الحالي؛ يتم توفير صور صلبة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي dihydroxy -7- -داي هيدروكسي 058 071-١7 o «as 015005010160 به استبدال ثنائي cyclopentyl (07-هيدروكسي-5-(7-(؛ ©-داي كلورو) (Jamin BV (Jail سيكلو بنتيل]-205-هيبتين
T-[3a, 5a—dihydroxy—2-(3o—hydroxy—5—(3—(2,5—dichloro)thienyl)-1E- أميد ؛ مثل؛ المركب الذي له البنية: pentenyl)cyclopentyl]-5Z-heptenamide
HO
/ NSN
Ae
HO : =
HO \_S . Cl في بعض تجسيدات الاختراع؛ الصورة الصلبة من ١-[07؛ lr هيدروكسي -7-(07- هيدروكسي -5-(73-(1؛ glam كلورو) ثاينيل)-١5- بنتنيل) سيكلو بنتيل]-20-هيبتين أميد ٠ تكون عبارة عن أنهيدرات بلورية (الصورة أ). يمكن كذلك أن يتم تحديد سمات هذه الصور البلورية بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRPD) X-ray powder diffraction منه. يكون لنمط XRPD توضيحي للصورة البلورية أ من 7١-[08607-داي هيدروكسي -7-(0:7- هيدروكسي -5-(3-(؛ (oho كلورو) ثاينيل)-١ا- بنتنيل) سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد القمم التالية على الأقل عند حوالي 17,09 14,64 ار 7 59ر» ؟ و 7لا,7؟ درجات من ؟ Ye ثيتا. تكون أنماط XRPD التوضيحية للصورة البلورية أ من 7١-[0:7؛ 0:5 -داي هيدروكسي-7-(07- هيدروكسي -5-(3-(؛ glam كلورو) ثاينيل)- ١ا- بنتنيل) سيكلو بنتيل] -25-هيبتين أميد بدرجة كبيرة كما هو موضح في الشكلين ١أ و١ج. يمكن أن يدرك الشخص الماهر بالمجال أنه؛ بشكل عام؛ يمكن أن يختلف موضع القمم Y ثيتا في نمط Loy XRPD يقارب 0.١ وبالتالي يمكن ٠ أن تظهر القمم التوضيحية للصورة البلورية الموصوفة في هذا الطلب عند حوالي )0 AY, 4 ار ا YFYY SY 4 EV درجات من Cum (BEY يشير المصطلح "حوالي" إلى القمم عند ١,١ + لبف را حارف ارا + ابت +١ + ٠١ ولاء؟ + ١,١ درجات من Yo
Wo
١ يمكن كذلك أن يدرك الشخص الماهر بالمجال بأن التنويعات المماثلة يمكن XRPD ثيتا في نمط الأخرى في الشكلين ١أ و١ج والتي يمكن أن تختلف كذلك بما يقارب BEY أن تنطبق على قمم oo) هيدروكسي-؟"- a0 VY في بعض تجسيدات الاختراع الحالي؛ الصورة البلورية أ من -بنتنيل)سيكلو بنتيل] -705-هيبتين أميد 5 ١-)لينياث)ورولك gla (0»7-هيدروكسي-*-(7-(؛ ©
يكون لها امتصاص حراري انصهاري 6000106177 7161109 في حوالي ١١ درجة مثوية ولها امتصاص حراري تحللي endotherm 06060110051001 في حوالي 4 © ؟ درجة مئوية. يمكن كذلك أن يتم تحديد سمات الصورة البلورية أ حيث أنها تظل غير متغيرة بدرجة كبيرة عند إبقائها في درجة حرارة في المدى من حوالي 40-75 درجة مثوية في Jb ظروف جافة؛ بينما
٠ يتحول جزء كبير منها إلى الصورة ب عند إبقائه في درجة الحرارة المحيطة ورطوبة نسبية حوالي 84 لمدة على الأقل VY ساعة. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير "غير متغير بدرجة كبيرة " إلى أن المؤشرات بوجود عينة في الصورة البلورية أ (على سبيل المثال؛ وجود قمم XRPD الفريدة المشار إليها في هذا الطلب) تظل قابلة للتمييز بشكل واضح. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح "جزء كبير Mie إلى الجزء الأكبر من العينة المقصودة؛ مثل؛ أكبر من
Vo 91660 من العينة؛ يتعرض إلى التحويل من الصورة أ إلى الصورة ب؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 9660 من العينة يتعرض إلى التحويل من الصورة أ إلى الصورة ب؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 9670 من العينة يتعرض إلى التحويل من الصورة أ إلى الصورة ب؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 9680 من العينة يتعرض إلى التحويل من الصورة أ إلى الصورة ب؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 9690 من العينة يتعرض إلى التحويل من الصورة أ إلى الصورة ب.
Ky ٠ كذلك أن يتم تحديد سمات الصورة البلورية أ بالإشارة إلى منحنى الفحص التفاضلي لقياس الحرارة (DSC) differential scanning calorimetry منه؛ يكون منحنى DSC توضيحي منه كما هو موضح في الشكل .١ في بعض تجسيدات الاختراع الحالي؛ تعد الصورة البلورية أ خالية بدرجة كبيرة من الصور الصلبة الأخرى. كما هو مستخدم في هذا الطلب» يشير مصطلح "خالية بدرجة كبيرة 686 substantially
ey
Ae إلى العينات حيث يقع وجود الصور الصلبة البديلة عند أدنى من حد الكشف؛ مثل؛ أقل من " الصلبة المذكورة يكون في صورة خلاف الصورة البلورية أ. spall من 96٠١0 حوالي بالإضافة إلى ذلك؛ يكون للصورة البلورية أ الموصوفة في هذا الطلب منحنى الفحص التفاضلي درجة YY يظهر انصهار الصورة أ بدءاً في حوالي oF لقياس الحرارة كما هو موضح في الشكل درجة مثوية Voit مثوية؛ وينتهي في حوالي © درجة مئوية؛ مع وجود القمة الماصة للحرارة عند ©
التي نعزوها إلى تحلل المركب. يوضح هذا المنحنى حالة انصهار منفردة تشير إلى أن الصورة أ تعد عبارة عن بلورة نقية ولا تحتوي على أي صور بلورية أخرى. وفقاً لذلك؛ يمكن أن يدرك الشخص الماهر بالمجال أن الصورة البلورية أ الموصوفة في هذا الطلب يمكن أن تكون خالية بدرجة كبيرة من صور بلورية أخرى على أساس خاصية 056 لها.
في بعض تجسيدات الاختراع الحالي؛ الصورة الصلبة من ١-[07؛ 08 -داي هيدروكسي-؟- (07-هيدروكسي -5-(7-(1؛ ©-داي كلورو) EV = (Jil -بنثقيل) سيكلو بنتيل]-275-هيبتين أميد هي عبارة عن هيدرات بلورية crystalline hydrate (الصورة ب). في بعض التجسيدات؛ تعد الهيدرات البلورية عبارة عن نصف هيدرات .hemihydrate يكون لنمط XRPD التوضيحي للصورة البلورية ب من 7١-[07؛ Grad هيدروكسي -7-(07-
٠ هيدروكسي-5-(73-(7؛ sho كلورو) ثاينيل)-٠5-بنتنيل) سيكلو بنتيل] -25-هيبتين أميد بدرجة كبيرة كما هو موضح في الأشكال ١ب واد القمم على الأقل عند حوالي 14ر11 9,0 YO, YY, VE 4 درجات من Y ثيتا. يكون النمط XRPD التوضيحي للصورة البلورية ب من 7١-[07»؛ Gra هيدروكسي -7-(07- هيدروكسي -5-(7-(7؛ 5-داي كلورو) ثاينيل)-١- بنتنيل) سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد
٠ جدرجة كبيرة كما هو موضح في الأشكال ١ب و١د. يمكن أن يدرك الشخص الماهر بالمجال أنه؛ بشكل عام؛ يمكن أن يختلف موضع القمم ؟ ثيتا في نمط XRPD بما يقارب 0.١ وبالتالي يمكن أن تظهر القمم التوضيحية للصورة البلورية الموصوفة في هذا الطلب في حوالي NYE (SY) (Yo, T5YY,VE 71,94 ٠81 حيث يشير المصطلح "حوالي" إلى القمم عند Y) ثيتا) 73 + ارب ترقا ح ارت 1.١ + ارب ار + )50 ١ £Y0,) في نمط XRPD
ما
q —_ _ يمكن كذلك أن يدرك الشخص الماهر بالمجال بأن التنويعات المماثلة يمكن أن تنطبق على قمم ؟ ثيتا الأخرى في الأشكال ١ب واد والتي يمكن أن تختلف كذلك بما يقارب ٠,١ . في بعض تجسيدات الاختراع الحالي؛ يكون للصورة البلورية ب من ١7 -[00؛ م0 -داي هيدروكسي -7-(03-هيدروكسي oY) ¥) m0 610( كلورو) ثاينيل)- ١5ا- بنتنيل) سيكلو © بنتيل]-205-هيبتين أميد لها امتصاص حراري انصهاري عند حوالي ٠ 5 درجة مئوية ولها
امتصاص حراري تحللي في حوالي 97 an مثوية . يمكن كذلك أن يتم تحديد سمات الصورة البلورية ب حيث أنها تظل غير متغيرة بدرجة كبيرة عند إبقائها حتى ما يصل إلى حوالي ١ ساعة في رطوبة نسبية حوالي %0 ودرجة حرارة محيطة؛ أو في درجة حرارة حوالي ٠ درجة مئوية أو في ظل ظروف جافة؛ بينما يتحول جزءِ كبير منها إلى
٠ الصورة غير البلورية عند إبقائها في درجة حرارة على الأقل حوالي dap 5 ٠ مئوية لمدة على الأقل VY ساعة. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح "غير متغير بدرجة كبيرة' إلى المؤشرات بأن العينة الموجودة في الصورة البلورية ب (على سبيل المثال؛ وجود XRPD ad الفريدة المشار إليها في هذا الطلب) تظل قابلة للتمييز بشكل واضح. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح "جزء كبير منها” إلى الجزءٍ الأكبر من العينة المقصودة؛ مثل؛ أكبر من
Vo 1650 من العينة؛ يتعرض إلى التحويل من الصورة ب إلى الصورة غير البلورية؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 9670 من العينة يتعرض إلى التحويل من الصورة ب إلى الصورة غير البلورية؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 967٠0 من العينة يتعرض إلى التحويل من الصورة ب إلى الصورة غير البلورية؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 9680 من العينة يتعرض إلى التحويل من الصورة ب إلى الصورةٍ غير البلورية؛ في بعض التجسيدات؛ أكبر من 9690 من العينة
Yo يتعرض إلى التحويل من الصورة ب إلى الصورة غير البلورية. يمكن كذلك أن يتم تحديد سمات الصورة البلورية ب بالإشارة إلى منحنى DSC له؛ يكون منحنى في بعض تجسيدات الاختراع الحالي؛ تعد الصورة البلورية ب خالية بدرجة كبيرة من الصور الصلبة الأخرى. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح "خالية بدرجة كبيرة” إلى العينات
oy
=« \ _ حيث يقع وجود الصور الصلبة البديلة عند أدنى من حد الكشف؛ (Jie أقل من حوالي 96٠١ من الصورة الصلبة المذكورة يكون في صورة خلاف الصورة البلورية ب. بالإضافة إلى ذلك؛ يكون للصورة البلورية ب الموصوفة في هذا الطلب منحنى الفحص التفاضلي لقياس الحرارة كما هو موضح في الشكل oF بما يوضح انصهار الصورة ب بدءاً في حوالي Yo an 5 مثوية وينتهي في حوالي "م درجة YEP ؛ مع وجود القمة ala) للحرارة عند an Yo¢ مئوية التي نعزوها إلى تحلل المركب. يوضح هذا المنحنى حالة انصهار منفردة تشير إلى أن الصورة ب تعد عبارة عن بلورة نقية ولا تحتوي على أي صور بلورية أخرى. وفقاً لذلك» يمكن أن يدرك الشخص الماهر بالمجال أن الصورة البلورية ب الموصوفة في هذا الطلب يمكن أن تكون خالية بدرجة كبيرة من صور بلورية أخرى على أساس خاصية DSC لها. Ye في بعض تجسيدات الاختراع؛ تكون الصورة الصلبة من 0 8 -داي Y= Sous - (7©-هيدروكسي-5-(7-(؛ ©-داي كلورو) تاينيل)- -١ بنتنيل) سيكلو بنتيل] -275-هيبتين أميد غير بلورية بدرجة كبيرة. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح "غير بلورية بدرجة كبيرة” إلى العينات حيث لا يكون بأغلب المركب الفعال led مؤشرات على البنية البلورية؛ على سبيل المثال؛ حيث لا يكشف تحليل XRPD عن أي قمم ALE للتمييز في تقييم XRPD لها. ١ وققاً لتجسيد آخر للاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبات صيدلية تشتمل على مقدار فعال علاجياً من: - الصورة البلورية أ من 7-[03؛ 02 -داي هيدروكسي om sua aT) Ym -(؟-( =O داي كلورو) BV (Ji -بنتنيل) سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد؛ - الصورة البلورية بأ من 0 08 -داي هيدروكسي -؟ -(07-هيدروكسي —0 -)¥-) Y 0— ٠ داي كلورو) BV (Jil -بنتنيل) سيكلو بنتيل]-205-هيبتين أميد؛ - صورة غير بلورية بدرجة كبيرة من VY 08 -داي هيدروكسي oY) Y= -هيدروكسي =O (7-(؛ glo كلورو) BV (ds -بنتنيل) سيكلو بنتيل] cpa Zo أميد؛ أو - توليفات من أي اثنين أو أكثر منهاء في مادة حاملة مقبولة للعين منها. ما
-١١- ophthalmically pall يمكن لذوي الخبرة في المجال أن يحددوا بسهولة مواد حاملة مقبولة مناسبة لإعطاء (أو تصنيع أدوية تحتوي على) مركبات من سيكلو بنتيل acceptable carriers ب 0؛ ل التي تم disubstituted به استبدال ثنائي dihydroxy cyclopentyl داي هيدروكسي الكشف عنها في هذا الطلب.تحديداً» يمكن أن تتم صياغة عقار ليتم إعطاؤه جهازياً في صورة أو ما شابه. @erosol أيروسول (lee محلول؛ مستحلب»؛ ©
تتم صياغة سائل يعد مقبولاً للعين بحيث يمكن أن يتم إعطاؤه موضعياً على العين. ينبغي أن يتم الحصول على أكبر قدر من الراحة قدر الإمكان؛ على الرغم من أنه في بعض الأحيان يمكن أن تستلزم اعتبارات الصيغة (على سبيل المثال ثبات العقار) أقل من الراحة المثلى. في الحالة التي لا يمكن الحصول على أقصى قدر من الراحة؛ ينبغي أن يتم صياغة السائل بحيث أن JL يمكن
٠ للمريض تحمله للاستخدام العيني الموضعي. بشكل إضافي؛ ينبغي أن تتم إما تعبئة سائل مقبول للعين للاستخدام المنفرد؛ أو أن يحتوي على sale حافظة aid التلوث على مدار الاستخدامات متعددة المرات. للاستخدام العيني؛ يتم Sale تحضير المحاليل أو الأدوية باستخدام المحلول الملحي الفسيولوجي في صورة المادة الناقلة الرئيسية. ينبغي بشكل مفضل أن يتم الإبقاء على المحاليل العينية في رقم
١ هيدروجيني مريح بنظام منظم ملائم. يمكن كذلك أن تحتوي الصيغ على المواد الحافظة؛ المواد المثبتة؛ العوامل الخافضة للتوتر السطحي المقبولة صيدلياً؛ التقليدية. تتضمن المواد الحافظة التي يمكن أن يتم استخدامها في التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع الحالي؛ لكنها لا تتنحصر في كلوريد بنزالكونيوم benzalkonium chloride كلوروبيوتانول cchlorobutanol ثيميروسال thimerosal أسيتات فينيل زئبقي «phenylmercuric acetate
Ye تيترات فينيل زئبقي cphenylmercuric nitrate وما شابه. يتمثل عامل خافض للتوتر السمطحي في؛ على سبيل المثال؛ توين idly LAY Tween يمكن أن يتم استخدام المواد الناقلة المفيدة المختلفة في المستحضرات المتعلقة بالعين وفقاً للاختراع الحالي. تتضمن هذه المواد الناقلة؛ لكنها لا تنحصر في؛ كحول بولي قينيل polyvinyl alcohol بوفيدون povidone هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز chydroxypropyl methyl cellulose بولوكساميرات «poloxamers
ذا
— \ \ — كربوكسي ميثيل سليولوز carboxymethyl cellulose هيدروكسي إيثيل سليولوز hydroxyethyl cellulose ماء منقى»؛ وما شابه. يمكن أن تتم إضافة مواد ضبط شدة التوتر حسب الحاجة أو حسب ما هو ملائم. هي تتضمن؛ لكنها لا تنتحصر في؛ أملاح؛ تحديداً كلوريد الصوديوم sodium chloride كلوريد البوتاسيوم (potassium chloride © المانيتول mannitol والجليسيرين cglycerin أو أي sale ضبط شدة توتر أخرى مقبولة صيدلية مناسبة. يمكن أن يتم استخدام المواد المنظمة المختلفة والوسائل المختلفة لضبط الرقم الهيدروجيني طالما أن المستحضر الناتج يعد في صورة مقبولة للعين. وفقاً لذلك؛ يتم تناول المواد المنظمة المتضمنة المواد المنظمة من الأسيتات cacetate المواد المنظمة من السيترات ©01081؛ المواد المنظمة من الفوسفات phosphate المواد المنظمة من البورات cborate وما شابه للاستخدام في هذا الطلب. يمكن أن يتم استخدام الأحماض أو القواعد لضبط الرقم الهيدروجيني لهذه الصيغ حسب الحاجة. في مسار مماثل؛ يتضمن مضاد أكسدة مقبول للعين للاستخدام وفقاً للاختراع الحالي؛ لكن لا ينحصر في؛ ميتا بايسلفيت الصوديوم metabisulfite (500117؛ ثيوسولفات الصوديوم sodium thiosulfate Vo أسيتيل سيستين ©0751610ا/80817؛ هيدروكسي أنيسول معالج بالبيوتيل butylated hydroxyanisole هيدروكسي تولوين معالج بالبيوتيل butylated hydroxytoluene « وما شابه. تتمثل مكونات السواغ الأخرى التي يمكن أن يتم تضمينها في المستحضرات المتعلقة بالعين التي تم تناولها في هذا الطلب في العوامل الخلابية. يمثل عامل خلابي مفيد إيديتات داي صوديوم cedetate disodium Y على الرغم من أنه يمكن كذلك أن يتم استخدام عوامل خلابية أخرى Yau (lei أو بالاشتراك معها. يتم بشكل معتاد استخدام المكونات بالمقادير التالية: ذا
— \ _ المكون المقدار )% وزن/الحجم) المكون الفعال حوالي O— wv, ve) المادة الحافظة صفر ل المادة الناقلة صفر -6 © مادة ضبط شدة التوتر Yom) المادة المنظمة ARE مادة ضبط الرقم الهيدروجيني كمية كافية للحصول على الرقم الهيدروجيني 4,5 -5,ل1 مضاد للأكسدة حسب الحاجة عامل خافض للتوتر السطحي حسب الحاجة Vo ماء منقى حسب الحاجة للوصول إلى 961٠٠0 يعتمد مقدار مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي الذي به استبدال ثنائي بو W الذي ثم إعطاؤه على التأثير أو التأثيرات العلاجية المرغوبة؛ على الثديي المحدد المراد معالجته؛ على حدة حالة ol وطبيعتها؛ على أسلوب الإعطاء؛ على قوة المركب أو المركبات المحددة وديناميكياتها الدوائية pharmacodynamics المستخدمة؛ وعلى تقدير الطبيب المعالج. يمكن أن تتراوح ١٠ الجرعات الفعالة علاجياً التي تم تناولها بالنسبة إلى مركبات سيكلو بنتيل داي هيدروكسي التي بها استبدال ثنائي ب cor )6 وفقاً للاختراع الحالي في المدى من حوالي ١,5 أو حوالي ١ إلى حوالي ٠ مجم/كجم/إليوم. في أحد تجسيدات الاختراع الحالي؛ تتم تعبئة التركيبات الموصوفة في هذا الطلب في Had للاستخدام العيني. ما
_ \ ¢ —_
تعد المركبات وفقاً للاختراع الحالي مفيدة لعلاج مجموعة مختلفة من الأعراض؛ على سبيل المثال؛ حالات العين الالتهابية (على سبيل Ja) » مرض جفاف العين 3 الرمد » وما شابه) 3 المياه الزرقاء «glaucoma وما شابه. وفقاً لأحد جوانب الاختراع الحالي؛ يتم كذلك تناول استخدام المركبات وفقاً للاختراع في العلاج
© و/أو AEN و/أو في تصنيع دواء للعلاج و/أو الوقاية. من أي من الأمراض و/أو الحالات المشار إليها أعلاه. بالتالي؛ وفقاً لتجسيد آخر كذلك للاختراع الحالي؛ يتم توفير طرق لتقليل ارتفاع ضغط دم العين ocular hypertension تشتمل على إعطاء خاضع للعلاج بحاجة للعلاج مقدار فعال علاجياً من تركيبة كما هو موصوف في هذا الطلب.
٠ وققاً لتجسيد آخر أيضاً من الاختراع الحالي؛ يتم توفير طرق لعلاج المياه الزرقاء تشتمل على إعطاء خاضع للعلاج بحاجة للعلاج مقدار فعال علاجياً من تركيبة كما هو موصوف في هذا الطلب. في أحد تجسيدات الطرق المشار إليها أعلاه؛ يتم إعطاء التركيبات وفقاً للاختراع الحالي من خلال الإعطاء الموضعي على العين.
Vo تهدف مصطلحات ze 'يعالج" أو أي صورة أخرى من هذه الكلمات كما هي مستخدمة في هذا الطلب إلى أن تعني الاستخدام في التشخيص» المداواة» التخفيف؛ العلاج؛ أو الوقاية من مرض في بشري أو حيوانات أخرى. وفقاً لتجسيد آخر كذلك للاختراع الحالي؛ يتم توفير طرق لتحضير صور صلبة محددة من المركب lao »0.7[-١ هيدروكسي -7-(07 -هيدروكسي -0 -(7-(7» # -داي كلورو) تاينيل)-١]-
Yo بنتتنيل) سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد تستخدم واحدة أو أكثر من تقنيات البلورة التالية؛ء على سبيل المثال؛ التبخير التبريد ¢ التمليط» تشتت البخار » وما شابه.
ARCA
اج \ — وفقاً لتجسيد إضافي من الاختراع الحالي؛ يتم توفير طرق لتحضير الصورة أ من المركب -١7 gla] هيدروكسي -7-(07-هيدروكسي -0* -(7-(؛ © -داي كلورو) “EN (Jal بنتنيل) سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد من الحالة غير البلورية gd تشتمل الطريقة المذكورة على: (أ) تعليق و/أو إذابة المركب المذكور في مادة مخففة مناسبة؛ © (ب) تعريض المعلق و/و المحلول الناتج إلى:
١ ) ( ظروف مناسبة لتبخير مادة مخففة منه؛ وبعدها سحق الزيت الناتج بمذيب غير قطبي -1017] «lis polar solvent (7) التقليل التدريجي لدرجة الحرارة الخاصة به؛ و (7)(أ) تخزين معلق منه في درجة حرارة الغرفة لزمن GIS لتشكل بلورات المركب المذكورء أو
٠ (ب) الإضافة التدريجية sald غير مذيبة 000-5078016 مناسبة منه من أجل تعزيز ترسيب المركب المذكور منه. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح "المادة المخففة المناسبة " إلى وسط يمكن أن يتم فيه تعليق المركب [-١7 0 08 -داي هيدروكسي Y= -( 07 -هيدروكسي gh oY JY) om كلورو) ثاينيل)- -١ بنتنيل) سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد و/أو إذابته. تتضمن المواد المخففة
١ التوضيحية الكيتونات ketones (على سبيل المثال؛ الأسيتون cacetone ميثيل إيثيل كيتون cmethyl ethyl ketone وما شابه)؛ الكحولات alcohols (على سبيل المثال؛ ميثانول «methanol إيثانول «ethanol بروبانتول «propanol بيوتانول butanol وما شابه)؛ إسترات (على سبيل المثال؛ أسيتات إيثيل «(ethyl acetate نيتريلات nitriles (على سبيل المثال؛ أسيتونيتريل (acetonitrile إيثرات ethers (على سبيل المثال؛ إيثر داي diethyl Ji)
ether | ٠ ميثيل إيثر تيرت -بيوتيل cmethyl tert-butyl ether تترا هيد روفوران Jie ١ tetrahydrofuran تترا هيدروفوران «2—-methyltetrahydrofuran دايوكسان «dioxane وما شابه)؛ مركبات ألكان 5 (على سبيل (Jl هكسان hexane « هيبتان cheptane وما شابه)؛ هيدروكربونات معالجة بالكلور chlorinated hydrocarbons (على سبيل المثال؛ داي كلورو dichloromethane tise ؛ كلوروفورم «chloroform وما
ذا vi toluene التولوين benzene سبيل المثال؛ البنزين Je) aromatics شابه)؛ المركبات العطرية وما شابه)؛ بالإضافة إلى خلائط من أي اثنين أو أكثر منها. » كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح "ظروف مناسبة لتبخير مادة مخففة منه” إلى توليفة من درجة الحرارة و/أو الهواء الجوي الذي يعزز من إزالة المادة المخففة من معلق أو محلول. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتم استخدام درجات الحرارة المرتفعة في ضغط جوي؛ بشكل 0 بديل؛ يمكن أن يتم استخدام درجة حرارة محيطة عند ضغوط منخفضة؛ أو توليفة من درجة حرارة مرتفعة ويمكن أن يتم استخدام ضغط منخفض لتعزيز تبخير المادة المخففة من معلق أو محلول يحتوي على مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي ب 0؛ ل وفقاً للاختراع الحالي. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح " مذيب غير قطبي مناسب " إلى مذيب من قطبية -داي 06 af المركب Jie منخفضة بشكل كاف لحث تكوين بلورة من مركب قطبي ٠ -بنتنيل) سيكلو EV = (J كلورو) hao oY) =F) om هيدروكسي -7-(07-هيدروكسي بنتيل]-20-هيبتين أميد؛ على سبيل المثال؛ إيثر. كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير مصطلح 'زمن كاف للبلورات.... لتتكون” إلى مقدار الزمن المطلوب لعينة محددة لتتوازن في الصورة الصلبة بشكل مفضل تحت الظروف المحددة. يمكن أن يوم تعد فترة ملائمة VE) Bale يتنوع المقدار الزمني المطلوب للقيام بذلك من دقائق إلى أيام؛ Vo لهذا الغرض. -0.6 071-١7 كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير "غير المذيب" إلى وسط يكون فيه المركب -بنتنيل) سيكلو ENV = (Ji -داي كلورو) © oY) =F) mom داي هيدروكسي-7-(07-هيدروكسي بنتيل]-25-هيبتين أميد غير قابل للذوبان بشكل يمكن إدراكه؛ بالتالي؛ يتناول استخدام مادة من إضافة كمية من غير المذيب كافية لتحفيز الترسيب و/أو تبلور أغلب المركب AS غير مذيب Yo المذكور من محلول أو معلق يحتوي عليه. -١7 وفقاً لتجسيد إضافي من الاختراع الحالي؛ يتم توفير طرق لتحضير الصورة ب من المركب - EV (dal كلورو) game هيدروكسي -7-(07-هيدروكسي -0-(7-(7»؛ glad af] بنتنيل) سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد من الحالة غير البلورية؛ تشتمل الطريقة المذكورة على: ما
(أ) تعليق و/أو إذابة المركب المذكور في مادة مخففة مناسبة؛ (ب) تعريض المعلق و/و المحلول الناتج إلى: ١ ) ( ظروف مناسبة لتبخير مادة مخففة منه؛ وبعدها سحق الزيت الناتج بمذيب قطبي مناسب»؛ (Y) التقليل التدريجي لدرجة الحرارة الخاصة به؛ و
(HT) ٠ تخزين معلق منه في درجة حرارة الغرفة لزمن كاف لتشكل بلورات المركب المذكورء أو (ب) الإضافة التدريجية لمادة غير مذيبة مناسبة منه من أجل تعزيز ترسيب المركب المذكور منه. وفقاً لتجسيد إضافي من الاختراع الحالي؛ يتم توفير طرق لتحويل الصورة أ من المركب VY sao هيدروكسي -7-(07-هيدروكسي 0m -(7-(7؛ © -داي كلورو) (Jair EV = (J سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد إلى الصورة ب die تشتمل الطريقة المذكورة على تعريض الصورة
VY محيطة لمدة على الأقل ha أمن المركب المذكور إلى رطوبة نسبية حوالي 9654 في درجة ٠ ساعة. من الاختراع الحالي؛ يتم توفير أطقم تشتمل على التركيبات الموصوفة في هذا AT وفقاً لجانب الطلب؛ حاوية؛ وارشادات لإعطاء التركيبة المذكورة إلى خاضع للعلاج بحاجة لها للتخفيف من المياه الزرقاء؛ ارتفاع ضغط دم العين؛ أو ما شابه.
٠ تعتمد الجرعة الفعلية من المركبات الفعالة للاختراع الحالي على المركب المحدد؛ وعلى الحالة المراد معالجتها؛ يعد اختيار الجرعة الملائمة واقع جيداً من مجال معرفة الشخص الماهر بالمجال. لعلاج الأمراض التي تؤثر بالعين التي تتضمن المياه الزرقاء؛ يمكن أن يتم إعطاء هذه المركبات موضعياً؛ بمحيط (eal داخل AB أو بواسطة أي من الطرق الفعالة الأخرى المعروفة في المجال.
٠ لعلاج المياه الزرقاء؛ يتم تناول المعالجة التوليفية بالفئات التالية من العقاقير: معيقات -8 B-Blockers (أو عوامل مضادة 8 -أدرينالينية p-adrenergic antagonists ) التي تتضمن كارتيولول ccarteolol ليفوبونلول dlevobunolol ميتيباراتلول metiparanolol «
oy
م \ — نصف هيدرات تيمولول timolol hemihydrate ماليلات تيمولول timolol maleate « عوامل مضادة انتقائية من 8 Jie) بيتاكسولول cbetaxolol وما شابه؛ أو أملاح أو عقاقير أولية مقبولة صيدلياً منها؛ مساعدات أدرينالينية Adrenergic Agonists متضمنة © المساعدات الأدرينالينية غير الانتقائية Jie بورات الإيبينفرين «epinephrine borate
هيدروكلوريد الإيبينفرين cepinephrine hydrochloride وداي بيفيفرين cdipivefrin وما شابه؛ أو أملاح أو عقاقير أولية مقبولة صيدلياً منها ¢ و المساعدات الأدرينالينية الانتقائية 2ه Jie أبراكلونيدين ©8018010010107؛ بريمونيدين 000086 وما شابه؛ أو أملاح أو عقاقير أولية مقبولة صيدلياً منها؛
« acetazolamide متضمنة أسيتازولاميد Carbonic Anhydrase مثبطات أنهيدراز كربونية ٠ «methazolamide ميتاوزلاميد dichlorphenamide داي كلور فيناميد وما شابه؛ أو أملاح أو عقاقير أولية cdorzolamide دورزولاميد cbrinzolamide برينزولاميد مقبولة صيدلياً منها؛ المتضمنة Cholinergic Agonists مساعدات إفراز الكولين
Vo مساعدات إفراز الكولين ذات التأثير المباشر Jie كار باكول «charbachol هيدروكلوريد بيلوكاربين cpilocarpine hydrochloride نيترات بيلوكاربين «pilocarbine nitrate بيلوكاربين epilocarpine وما شابه؛ أو أملاح أو عقاقير أولية مقبولة صيدلياً منها؛ مثبطات كولين إستيراز 00101106516856 مثل ديميكاريم cdemecarium إيكوثيوفات cechothiophate فيسوستايجمين (physostigmine وما (als أو أملاح أو عقاقير أولية
Yo مقبولة صيدلياً منها؛ عوامل مضادة للجلوتامات (i Glutamate Antagonists ميمانتين «memantine أمانتادين camantadine ريمانتادين «nitroglycerin: nls s sis crimantadine ديكستروفان cdextrophan ديتروميثورفان «CGS-19755 «detromethorphan مركبات
oy
-١4-
داي هيدرو بيريدين cdihydropyridines فيراباميل cverapamil إيموباميل cemopamil مركبات بنزوتيازيبين <benzothiazepines بيبريديل cbeprridil مركبات داي فينيل بيوتيل بيبريدين cdiphenylbutylpiperidines مركبات داي فينيل بيبرازين HOE «diphenylpiperazines 6 والعقاقير ذات الصلة؛ فلوسبيرلين fluspirilene إليبروديل celiprodil إيفينيبروديل
د «606:CP-101 <ifenprodil تايبالوسين 110810576 230981؛ 5 «8408S فلوناريزين (flunarizine نيكارد ايبين cnicardipine نيفيد ايمبين cnifedimpine نيمود ايبين «nimodipine بارنيدايابين (bamidipine فيراباميل cverapamil ليدوفلازين clidoflazine برينيل أمين لاكتات cprenylamine lactate أميلوريد camiloride وما شابه؛ أو أملاح أو عقاقير أولية مقبولة صيدلياً منها؛
٠ مركبات بروستاميد Prostamides مثل بيماتوبروست cbimatoprost أو أملاح أو عقاقير أولية مقبولة صيدلياً منها؛ و مركبات بروستاجلاندين Prostaglandins المتضمنة ترافوبرروست 1817001051 0-21 - انا كلوبروستينول cchloprostenol فلوبروستينول OY fluprostenol 4 ١-داي هيدرو - كلوبروستينول <13,14-dihydro—chloprostenol لاتانوبروست 1813211001051 وما شابه.
١ الأمثلة : يتم توضيح الجوانب المختلفة للاختراع الحالي بواسطة الأمثلة غير الحصرية التالية. تعد الأمثلة لأغراض توضيحية وليست تقييداً على تنفيذ الاختراع الحالي. سيتم إدراك إمكانية القيام بالتغييرات والتعديلات دون الابتعاد عن روح الاختراع ومجاله. سيدرك الشخص صاحب المهارة العادية في المجال بسهولة كيفية تخليق أو الحصول تجارياً على المواد الكاشفة والمكونات الموصوفة في هذا الطلب. تم الحصول على أنماط حيود الأشعة السينية في المسحوق X-Ray
Jb للصورة البلورية الموصوفة في هذا الطلب في (XRPD) powder diffraction patterns ٠ الظروف التالية:
ذا
— \ «=
Rigaku Smart-Lab > ا |, ,ّ ّ | i (ad ¥)° A اتساع الخطوة: معلومات الأشعة ٠,5 4-7 «Cu Ka انجستروم؛ السينية: ٠ “كيلوفولت/؛ ؛مللي أمبير ثم استخد ام ما يقارب ١٠. مجم من العينة J, رفيق على حامل من ركيزة Si منخفضة وتعريضه لمسح XRPD تم إجراء الفحص التفاضلي لقياس الحرارة بواسطة تحميل ؟ إلى ١ مجم من المادة في وعاء عينة من DSC ألومنيوم aluminum قياسي؛ متعرج؛ ثم بعد ذلك تعريض العينة إلى تدرج حراري من . بالدقيقة YEP درجة Yo Jara YEP درجة You إلى A) o -داي oY JY) om -هيدروكسي 07 (- Y= -داي هيدروكسي 8 0 [-١7 يمكن تخليق المركب كلورو) ثاينيل)-١5-بنتنيل) سيكلو بنتيل] -25-هيبتين أميد الموصوف في هذا الطلب وققاً .. 11١4 للإجراءات الواردة في البراءة الأمريكية ١ المثال -داي 5 Y)=Y)- 0— -هيدروكسي af) = Y= تتم إذابة المركب 0 8 -داي هيدروكسي Ye -بنتنيل) سيكلو بنتيل]-205-هيبتين أميد في مذيب مناسب مثل أسيتونيتريل BV = (ain كلورو) ethyl Ji) أسيتات cethanol إيثانول «dichloromethane داي كلورو ميثان 06 1-لوتايورب-١ (2-methyltetrahydrofuran -ميثيل تترا هيدروفوران 7 « acetate أعطى .)١/7 © (حجم/حجم methanol أو خليط من التولوين ©0|060) وميثانول cpropanol الصورة البلورية diethyl ether تبخير المذيب منه المتبوع بسحق الزيت الناتج مع إيثر داي إيثيل Vo
XRPD أ. كما هو محدد بواسطة oy
_— \ \ _ بشكل بديل؛ أعطى سحق الزيت الناتج مع أسيتونيتريل الصورة البلورية ب؛ كما هو محدد بواسطة XRPD المثال ؟ ثم تحضير محلول دافئ من المركب /١-[07؛ 08 -داي هيدروكسي 7 -(07-هيدروكسي-5 - glo «Y)-T) 5 كلورو)ثاينيل)-1 -بنتنيل)سيكلو بنتيل]-52-هيبتين أميد في مختلف المذيبات؛ ثم السماح لها بأن تبرد ببطء حتى تم ملاحظة البلورات. يتم تلخيص التوليفة من المذيبات/ظروف التبريد التي سهلت من تكوين الصورة البلورية أ في الجدول :١ الجدول ١ = - 5 = 2 يي أسيتونيتريل (جاف) ٠ درجة مئوية -> درجة حرارة الغرفة أسيتات إيثيل ٠ درجة مئوية -> درجة حرارة الغرفة أسيتات إيثيل (جاف) Leda A -> درجة حرارة الغرفة "-بروبانول/إيثر داي إيثيل (حجم/حجم (Of) | درجة حرارة الغرفة -> Yom درجة sie ميثيل إيثيل كيتون/هيكسان (حجم/حجم Av | 4٠/١ درجة مثوية -> درجة حرارة الغرفة جاف) يتم تلخيص التوليفة من المذيبات/ظروف التبريد التي سهلت من تكوين الصورة البلورية ب في Yo الجدول :Y ARCA
— \ \ — الجدول ؟ إيثر تيرت - بيوتيل دايوكسان/ميثيل (حجم/حجم | درجة حرارة الغرفة -> Yom درجة مثوية 1( -ميثيل تتراهيدروفوران/هكسان (حجم/حجم | درجة حرارة الغرفة -> 0 dap مثوية ( ¥ -ميثيل تتراهيد روفوران/إهكسان (حجم/حجم ٠١ درجة مثوية -> درجة حرارة الغرفة 8 كما هو موضح في الجدولين V5) يمكن أن يتم التحكم بالصورة البلورية من المركب VY lmao هيدروكسي -7-(07-هيدروكسي oY )T) mom #-داي كلورو) ثاينيل)-١- بنتنيل)سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد بواسطة اختيار المذيب الذي يترسب منه المركب؛ ودرجات © الحرارة المستخدمة لتحفيز البلورة. المثال ١ : ثم تحضير ملاط من المركب 7 oA 8 -داي Y= Sous -(07-هيدروكسي - ٠-(3-(؛ ©-داي كلورو)ثاينيل)-١-بنتنيل) سيكلو بنتيل]-275-هيبتين أميد في مختلف الأوساط» ثم تركه ليتصلب في درجة حرارة الغرفة لزمن كاف للسماح بتشكل البلورات. يتم تلخيص المواد المخففة التي سهلت تكوين الصورة البلورية أ في الجدول ؟: ٠ -_ الجدول ٠“ المادة المخففة زمن lal أيام ARICA
اس
١-إيثر تيرت -بيوتيل بيوتانول/ميثيل (حجم/حجم 1 - إيثر تيرت -بيوتيل دايوكسان/ميثيل (حجم/حجم )#8 | ١ "م Jie تتراهيدروفوران/هكسان (حجم/حجم v OV
جاف)
يتم تلخيص المواد المخففة التي سهلت تكوين الصورة البلورية ب في الجدول 4:
الجدول ؛ م
— \ ¢ —
١-إيثر تيرت -بيوتيل بيوتانول/ميثيل (حجم/حجم d (١ ١-إيثر تيرت -بيوتيل بيوتانول/ميثيل (حجم/حجم |1 "٠ / ١ رطب) كما هو موضح في الجدولين ؟ و4؛؛ يمكن أن يتم التحكم بالصورة البلورية من المركب VY gla هيدروكسي -7-(07-هيدروكسي lao oY) TV) mo— كلورو) “ENV (Jil بنتنيل)سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد بواسطة اختيار المادة المخففة التي يتم تبلر المركب منها باستخدام طرق تبلر الملاط.
هه المثال ؛ يمكن كذلك أن يتم تبلر المركب 17-[0:7؛ 08 -داي هيدروكسي -7-(07-هيدروكسي -ه -(؟- lao oY) كلورو) (Jim EV = (Ji سيكلو بنتيل] -205-هيبتين أميد باستخدام تقنيات تشتت البخار. يمكن أن يتم الحصول على الصورة البلورية أ عندما تتم إذابة المركب المذكور في مذيب قطبي Jie polar solvent أسيتونيتريل» ومن ثم تعريضه إلى مذيب غير قطبي مثل التولوين
toluene | ٠ درجة حرارة الغرفة. بشكل بديل؛ يمكن أن يتم الحصول على الصورة البلورية ب عندما تتم إذابة المركب المذكور في مذيب قطبي Jie الأسيتون؛ ومن ثم تعريضه إلى مذيب غير عطري 101-81007806 غير قطبي 001-0085 مثل هكسان 16808 في درجة حرارة الغرفة. ذا
اج \ _
المثال o يمكن أن يتم تحضير المركب 0 08 -داي هيدروكسي Y= -(07-هيدروكسي-5 -(- ل glo كلورو)ثاينيل) ١- -بنثنيل)سيكلو بنتيل]-25-هيبتين أميد في الصورة غير البلورية بدرجة كبيرة بواسطة تعريض المركب المذكور إلى درجة حرارة على الأقل حوالي ٠ 8 درجة مئوية sad
على الأقل ١١ ساعة. المثال 6+ تم الإبقاء على عينة من ٠١-8 ملليجرامات من الصورة البلورية أ في درجة حرارة مقدارها YY + ¥ درجة مئوية ورطوبة نسبية بمقدار صفر6؟ لمدة ١4 ساعة عندما ثمت مقارنة طيف XRPD للعينة بعد إبقائها عند VY + ¥ درجة مئوية ورطوبة نسبية بمقدار صفر؟ لمدة V ef ساعة
٠ (انظر الشكل ؛أ) مع طيف XRPD للعينة قبل الإبقاء عليها في ظل تلك cag lal) لم تتم ملاحظة أي تغيير كبير في طيف XRPD من حيث أن القمم عند حوالي NE, eq VY, ,»7 59ر١٠ و YF, YY درجات من ؟ ثيتا لازالت موجودة؛ بما يشير إلى أن الصورة البلورية أ ظلت غير متغيرة بدرجة كبيرة. لوحظ كذلك نقص مماثل في تغير كبير في نمط XRPD عندما تم تخزين ue عند 6 © درجة YEP لمدة Yo دقيقة (انظر الشكل ¢ ب .
١ بالإضافة إلى ذلك؛ تم الإبقاء على عينة أخرى من ٠١-١ ملليجرامات من الصورة البلورية أ في درجة حرارة مقدارها YY + ؟ درجة مثئوية ورطوبة نسبية بمقدار 96549 لمدة ١6 ساعة. عندما تمت مقارنة طيف XRPD للعينة بعد إبقائها عند ١ + YY درجة مثوية ورطوبة نسبية بمقدار 8 لمدة ££ V ساعة (انظر الشكل 0( مع طيف XRPD للعينة قبل الإبقاء عليها في ظل تلك الظروف؛ أظهر XRPD Cala رجود add عند حوالي 14ر1 019,07 YY,VEY),99
Yo, vty Yo درجات من (BEY بما يشير إلى أن جزء كبير من الصورة البلورية أ تحول إلى الصورة البلورية ب. ١ JE تم الإبقاء على عينة من ٠١-8 ملليجرامات من الصورة البلورية ب في درجة حرارة مقدارها 77 + day V مثوية ورطوبة نسبية بمقدار 9659 لمدة ١١7١ ساعة. عندما تمت مقارنة طيف XRPD
ما yo ساعة (انظر ٠7١ ؟ درجة مئوية ورطوبة نسبية بمقدار 9654 لمدة + YY للعينة بعد إبقائها عند للعينة قبل الإبقاء عليها في ظل تلك الظروف؛ لم تتم ملاحظة أي XRPD Cala الشكل ١أ) مع من حيث أن القمم عند حوالي 15ر1 018,07 حكرلك 6لار17؟ XRPD تغيير كبير في طيف يشير إلى أن الصورة البلورية ب ظلت غير Le لازالت موجودة؛ BES Y و75,07 درجات من عندما تم تخزين XRPD متغيرة بدرجة كبيرة. لوحظ كذلك نقص مماثل في تغير كبير في نمط © دقيقة (انظر الشكل 7ب). بالإضافة إلى ذلك؛ تم الإبقاء على Yo sad درجة مئوية 5٠0 عينة عند درجة YE VY جرامات من الصورة البلورية ب في درجة حرارة مقدارها © +-٠١ عينة أخرى من للعينة XRPD ساعة. عندما تمت مقارنة طيف ١١١ ورطوبة نسبية بمقدار صفرة؟ لمدة 4 she ساعة (انظر ١7١ لمدة Yo pha درجة مئوية ورطوبة نسبية بمقدار 7 + TY بعد إبقائها عند
XRPD للعينة قبل الإبقاء عليها في ظل تلك الظروف» أظهر طيف XRPD مع طيف (V الشكل ٠ العينة على أنها خليط ضعيف بلورياً من الصور أ و ب.
Er بالإضافة إلى ذلك؛ تم الإبقاء على عينة مماثلة من الصورة البلورية ب في درجة حرارة مقدارها درجة ٠ للعينة بعد إبقائها عند XRPD ساعة. عندما تمت مقارنة طيف ١١ درجة مئوية لمدة للعينة قبل الإبقاء عليها في ظل تلك XRPD مع طيف (A ساعة (انظر الشكل ١6 مئوية لمدة اختفاء قمم عند حوالي 14ر1 لأذركت ككرت 6لار7؟ XRPD الظروف؛ أظهر طيف Vo بما يشير إلى أن جزء كبير من الصورة البلورية ب قد تحول إلى (BEY درجات من Yo, الصورة غير البلورية. ستتضح التعديلات المختلفة من الاختراع الحالي؛ بالإضافة إلى تلك الموضحة والموصوفة في هذا الطلب؛ لذوي الخبرة في المجال الخاص بالوصف أعلاه. من المقصود أن تدخل هذه التعديلات كذلك ضمن مجال عناصر الحماية الملحقة. ٠ تعد البراءات والمنشورات المذكورة في المواصفة ذات دلالة بالنسبة لمستويات ذوي الخبرة في المجال الذي يتعلق به الاختراع. يتم تضمين براءات الاختراع والمنشورات المذكورة في هذا الطلب كمراجع إلى نفس المدى كما لو كان كل طلب أو منشور بمفرده قد تم تضمينه تحديداً وبشكل فردي في هذا الطلب كمرجع. ما yy يعد الوصف السابق توضيحياً لبعض تجسيدات الاختراع؛ لكن ليس الغرض منه أن يمثل تقييداً على تنفيذه. تهدف عناصر الحماية التالية؛ المتضمنة جميع المكافئات منهاء؛ إلى تحديد مجال الاختراع. إشارة مرجعية للرسومات: ١ هه الشكل درجة اثنين ثيتا ب الشدة سنتي بواز ج الصورة أ الشكل ١ب
io درجة اثنين ثيتا ب الشدة سنتي بواز ج الصورة ب الشكل ١ج درجة اثنين ثيتا
«Ye عدات ج الصورة أ الشكل ١د درجة اثنين ثيتا ب عدات
oy
م ج الصورة ب الشكل ١ أ وزن )%( ب درجة الحرارة (درجة مثوية) 0 7 منتحنى طارد للحرارة متصاعد د تدفق حرارة (وزن/جرام) ها 961,197 فقد بالوزن حتى ٠٠١ درجة مثوية YF )+ ملليجرام و فقد بالوزن 968,874 من ٠٠١ إلى 140 درجة Riga 777 5,» ملليجرام الشكل ١ 0٠ أ وزن )%( ب درجة الحرارة (درجة مثوية) 2 منتحنى طارد للحرارة متصاعد د تدفق حرارة (وزن/جرام) a 963,794 فقد بالوزن ٠٠١ da درجة مثوية 47 15,» ملليجرام Yo و ققد بالوزن 968,457 من ٠٠١ إلى 140 درجة مئوية FATY + ملليجرام الشكل ؛أ : أ درجة اثنين ثيتا ب الشدة سنتي بواز الشكل ؛ب درجة اثنين ثيتا ey v4 ب عدات o الشكل درجة اثنين ثيتا ب الشدة سنتي بواز ١ الشكل oo درجة اثنين ثيتا ب الشدة سنتي بواز الشكل ب درجة اثنين ثيتا
٠ب عدات الشكل ١7 | درجة اثنين ثيتا ب الشدة سنتي بواز الشكل A
٠ أ درجة اثنين ثيتا ب عدات.
ا
Claims (1)
- =« اذ عناصر الحماية ١ - صورة بلورية من 0 8 -داي هيدروكسي Y= -(07-هيدروكسي —0 -)¥-) oY -داي كلورو) ثاينيل)- 5١ - بنتنيل) سيكلو بنتيل]-25- هبتين أميد ~hydroxy—5—(3—(2,5-dichloro)thienyl)-1E- ه a, 5 a —dihydroxy—2—(3 3]-7 pentenyljcyclopentyl]-5Z-heptenamide HQ ot N=" NH; ; Cl 0 — 8 HO : == HO \_s Cl o لها نمط حيود أشعة سينية في المسحوق X-ray powder diffraction pattern بالقمم عند 8 + لبف cy EVEN لبن + لابب قر + an GY EYV Vs, Y من ١ ثيتا . Y - صورة بلورية من 0 8 -داي هيدروكسي -7-(07 -هيدروكسي —0 glo Y)=Y)- ٠ كلورو) (Jair BV (Jil سيكلو بنتيل] -20-هبتين أميد ~hydroxy—5—(3—(2,5-dichloro)thienyl)-1E- ه a, 5 a —dihydroxy—2—(3 3]-7 pentenyljcyclopentyl]-5Z-heptenamide HO ot N= NH 2 ; Cl 0 — 58 HO > = كرس HO Cl لها نمط حيود أشعة سينية في المسحوق X-ray powder diffraction pattern بالقمم عند Yo ا حارف أرق + YY ny الى ارك + an GY EXON ge V من ١٠ ثيتا . NoFREER : رن REC 3 bi 2 BE 3 H wi tabi 3 & i ا A H pa H 3 SEI Cn H Gomes 3 fg J i 0 ThE Ey 9 د حي 3 XR RS 2 [ERE . Ey امعد اللي 3 3 5 ب 3 + ا 0 ses اال 8 sar تمد 3 N الاب + إْ 3 [SpE 3 wae end i 2 عد ال ا i Ky a ae اذ 0 الا WR 3 الع C0 SE] 8 Eadie § 8 wear ee § 8 1 BONE ¥ : R ام ON ا ا 8 fr معد £3 3 a حب الي . 8 السب HEY R oe i 8 mw لا 8 ا ده 0 TEE 3 تحر aed 1: N EN 3 : i wygs اشر A] i 3 ¥ ¥ FE 31 ES FE awd me ; i لاي 1 و HE 1 i won aA ١ ا 1 0 od 1 : LEE 8 wie Ee Y 3 : co ERE ow SO Loew 3 Ww No 3 1 0 0" 1 : احا i k 8 8 FREE SC TEL H ِ ا 3 fo ad 8 Fad i REY 8 Be 8 1 ال : PELE 111 aN FIR BSE SG es i H a ALT ااا ير tent ine ااي الال اويل اجا لقال حي لا اي ايا اي LT iis tees J ل ا “8 34 ا رده te ف يك $e 1 it LA ما: 0 HN Eo E woe eed i ¥ + اا ا 3 Sg 3 ion smd ٠ 3 ea AES CY + 1 ERC: YE الا EE 1 cs Ly N 3 الس لح BN Luan لمي N : A بل 3 war ا 3 3 BR OE BN PARSER SN i \ nad 1 8 الل جع 8 اويا الاير © § & 3 8 الا لح الع لطعي 8 دب 3 3 SAE we i pod 1 الجا الوا 3 RS oy 1 3 2 عت ايا N 3 ! EER NITE i ال ore 8 8 1 on الع. 3 3 ا ا R 8 اليا الجاع 8 N o 8 8 PAE SE * Yaw wd poy 1 ا سي ٌ 1 pod 5 ا ارج Re H BN AE LL i 3 N PON 3 KS 3 الم 7 3 2 3 oy 0: الت الا 3 8 : 1 ا ا 8 55 3 : لدي م { tHE i: wos olin 3 FE الخ 8 8“ [ORS الك 8 0: hed ANY dae = 3 i 1 8 8 8 ال ل LIAR $0 8 88 الا ا 3 iy SOV E GERAD CNR 3 3d الا لج ا BAG 0 1 ل 7 3 ارا م 8 N RY B HR 3 ا : 3:ج . نا + RETR SEH REE } ne 004 N 3 FR SE hy لج مخ N 3 N s RE TE ER A HY EOE on § H : 3 ل ل اال ل ال ل i i : 0 N لخبلا FC SE J i 5: ّ 5 1 امج و نا ا Sed 8 3 i Wooo BES Ral ERY ERAS ال ا ا ACS N ا اط tle ddd ل Rai bb الل 3 BREE دا د A IE FE TERE الاي BE TTT اليا ولع الخد ناض ية قري a RT ERE RY ا ا ل Si اا ER SH a اا da i eR RR & Ya Va Ta Fa Fa Ta Toe لك ا نَْ J ا ب3 ما H : H « 4 وا وك N 2 i Saw Ad لجنيا N 5 i { i i . LER i 8 : 4“ ا N N i Ey i 0 1 1 فى ايك Ny 0 . 0 . 1 3 : 8 : ّ لز Ye va 4 08 Ln . لقال وال اق + الوا 8 لوست م الست لل ل لا .ال ةللا لما الا لاا ا لاا ال ل لمي ل Te Ti Poe Ya Eon 18 و >8 Ed شكل + z ARCA3 احا ا 4 ا صر od Wowk > i 0 بج ا ; * Toon 0 دا فا لولاا ب SHANTI WW I TR سف ا الت ا hes 7 URE ve ¥. va ¥s re ix % 3 3 شكل a ARCA_ Ad اج ا ا حت تت لت نت تت الت ل ا ّ & TAY i 1 0 ا م i 3 8 EEN 3 in 5 ا CC ا ا سسسسسيسيس : {ant ES. 8 i i LEAS PO لد م سس ا ات iE :1 0. ا H ¥ 3 4 مج HS N jh HN BE i 3 H t ال“ FI i bs § Fos Nod 1 : i Fok نب FER i 00 3 ؟ ب" LIN 3 عو ER. H HS H 8 8 : i] H 8 Ed \ Nl A : i ps : \ ind 3 H 3 3 100 اسن 05 a TR LR bs >, : RS, 30, Food ; ES RRL Ea En ee : H vd تحب ve, 3 0 9 ال“ لماي “ i AN t SE Ra vod Ld wood ; : 1 Boy RR Nod : VE pod N hy شلا H HE yoy الحا 000 8 yi 7: > SET, 9 fad 8 id EO beaded 1 0 ال 4 iy Ty iq B i ta 3 i 0 1 i H 3 BW 8 Hi Seed كيد داج i RS be [a 5 AE Bi يا ااا سأ LEAS SS See # ro os fee مف Yaa ادا ا ا LINEMEN الا Cate & يط شكل ؟ 58 ARCABowe 3 FR er 15 i a Te 3 Femme : : Poo 3 ; CRS SS : : $a 1 .ا ات اا sss ٍ : id * Tg i g 1 + kd Te bs E > » بل“ 3 RY id 1 نا i H 1 He RARE! 3 EAT kN ARTE TI REY N : > 3 2 0 5 8 ; HS 3 ار ع مدي 3 } H ood Nevers FEL 3 H Void = LOA i Yd Si 4 ل ل i 10% en 3 0 EY : 1 Lod Raa Ay Sd + Vega ا Ly RN ERY ; : i id Bais الخال 8 8 xy Ne FO H i 1 Te HV : T 3) + oo 3 i 3 EEE ! i WX LN ANY Pode 3 BH ا ل 3 LT i ماع 0 5 1 H E 0 : : 8 5 : 8 1# ks : i Fiano EN i H ’ EY i , HB he :3 : 24 ب - EK أ ens ١ اي ا ويا ee frp en لجو اوتا تايا يات ل اا اق 33 دج* اي ددا Tis اغا و ا هش NE TAT ay لممحا § clEt 3 ol Ea ARCAAAA AAA AAA الست تت تس ا د : 0 : H 0 8 8 0 8 + 3 ع إ:ْ إٍْ جالع 8 4 8 ٍ : 0 : v By hs : 8 8 hs By hs : 8 8 hs 3 hs ¥ 8 8 : 3 : R 8 hs 1 : i : bed وا da : A { x NY « : EN 8 i X 8 إٍْ 1 إٍْ ; 2X i i uy ¥ : HY 8 : hE : : ; 1 8 i : Prod 8 : : iyo 8 : إٍْ ا لديم 38 : Fai 5 : 53 3 WANE i PW yy SHE INE : SX FE RI إٍْ ل الما وعم اا : i { 0 FE 8 وا ا 8 : N 3 wal Ch XE 1 ا ¥ CN SET a FNS بن : : Re LE PEW RR) CELA EER se ad od d ka (dd § 8 BS : [AA THAR : Saas & id 8 5 0 : ا 3 3 « 3 I SE H TW 5 [WE 3 ب NE 8 لاا لالض ا لا Re & Xo Ye ب ل ra is - be jit : > Ta > ARCAيو ¥en 4 ITE) 4 | ¥ \ لت YE 8 0 i J ادا % “Hy i 1 3 > ليللا سس نسي ايض ا 0 سل | ا انه ES Ax ve te Ya Ys re gs - شكل wit ني ARCAلممسسسسسسسسسسسسسيس سس االوYa. : | i يوك ' 0 LYE : i | 3 ii : ا إٍْ i § : 1 ; \ : : {eww \ 1 1 ]ٍ NE I : NE i \ wn N 1 oF N | 3 1 1 و لام لام 2 ood by i Nini ل ض IY \ بيه Uo BAR ا Cy ESI TE ELE EY SUT + الكل 3 + 23 8 1 : وامائ Lo Mego Led TH ١ ١ TER اللاي الجا ال مش ARN AAR AAA AA AAA RA AAA - WE 8 RL RE $ 9 x 3 H we i REE ف : ¥ to : LE ve ¥ uy Yr 4 § > 8 & م يكل ARICAو FY Fe RRMA H § 3 ; ; : H ¥ 3 B by 3 LO i i AER ¥ 3 H by 3 hy by 3 hy by 3 hy by 3 i by 3 H by 3 by 3 : Tr 3 3 3 N H : لا جا ؟ H ¥ 3 H 3 : 0 pA | 1 i 3 i 8 i 8 5 H N : BH H i 3 8 1 Youd 00 : H 3 3 : H by H BN H BN 3 : i 8 i i i § 8 H 3 3 H i § N i H 3 ¥ 3 5< : AEE 3 N : 8 a N ¥ ¥ MN : be a TN » N 3 : ا : i HOR i N BN :8 اكد 5ع H VEE 1 H 1 HN : BEE OH i : MN اح لم الايد الاج اج N | ا Ey wd : Rael NEE A; BH § 0 4 A Po ERIN IAN : Pe SE BE FYB i Ont 8 § i N $F 5 a ERAN EON REE CEE ii N wd cel 8 ال GL a RB 1 ل ا خا 32 م لت ؟: TTR hy EEE PRT SEL EE I 7 Ris REESE RR Tle, ندا دشا | ا ل ا | do االج PRE SER ER Td SEU POUE URE A to a: لفق a Ng 1 : 2 1 te ba 5 9 + te ie * i < بم ب § خط + 04 + ARCA kT ky 6 ل ; H ¥ ااي 0 wo * SPN ١ 0 "ع 1 ا § 1 | 1 ا ا ل NL NTT IN.Nay GF ل 4 ENE RT ل 8 0 Faq 2 الل 5 | 1 : ب" ١ ا 300 57 : Tol FI, nh TRY Alon AAA on, hs بلمسسيسنسيسيسمسسبوسسيسسيسشسيسسوتيسسسسشيسسيسيسسيسسسسيسسل & Ye a % x ا Fo te 5 i ب = 0. E19 ب ARICAٍِْ ْ , : i : Yowowad i : : 3 : H 2 H إٍْ i} : ; 1 : إْ تا إن J : ْ: ! iH : X 5 by iF A N 1 | إْ : يلد أ لد تت ! ْ HY ا i i 3 ل HH THE : Ly IE : 0 : { ; 3 a ا : NY 0: I 3 RH Ba . 3 BH ¥ ib al 1 i 3 5 ف FI 0 i PS Pog N AN : I FES الت 2 0 با ; ; 0 اام ال ا 0 1 4 ا لق ل ل« ا Le dD الى ل تايا ا ا Reagan ريا يا لا ا ا 3 PF 0 COVE TERY SR a ألا الا ae Re ا ل ل ل ا ا a ا 3 ¥ x i ل 1 Vow tg ¥i fa ae Va iaشكل ؟ ARCAاكوا هر 1 0 0 0 0 0 N 0 ؟ 8 8 8 ¥ HN 8 N Fea TY A Ie 1 3 i ع " : and i F Shay SRR FL Ray - ا 4 " 8 hE 1 ٍِ : bie NE 8 Tro 1 SER ا N الى : 5 N خا N + Fee NS x g ds 4 - Ny 3 TEER,8 . ل N k ا REA Na 5 A plant : إن 1 0 ا RL gy tc ET ف Ra 8 يميج قلا 7 N Re. | SJ ا ٠٠٠ 1 5 8 N Bs § v3 Spee N iy : TE ed N RR Y i 3 لي لدي 0 N N fi a N ¥ N N N N N N N N 7 N 5 Be a SEE . 3 3 § E) Fo Lod 3 i ¥ a ¥ = To ¥ & i Ce ¥ ي 0 > ب 0 1 ; & ARICAمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361915575P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
| PCT/US2014/070156 WO2015089475A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516371307B1 true SA516371307B1 (ar) | 2018-10-04 |
Family
ID=52282957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516371307A SA516371307B1 (ar) | 2013-12-13 | 2016-06-13 | صور صلبة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي بألفا، أوميجا وطرق تحضيرها واستخدامها |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9353079B2 (ar) |
| EP (1) | EP3080096A1 (ar) |
| JP (2) | JP2016539994A (ar) |
| KR (1) | KR20160097310A (ar) |
| CN (1) | CN105814033B (ar) |
| AU (1) | AU2014361794B2 (ar) |
| BR (1) | BR112016013594A8 (ar) |
| CA (1) | CA2933556A1 (ar) |
| CL (2) | CL2016001448A1 (ar) |
| IL (2) | IL245917B (ar) |
| MX (1) | MX2016007717A (ar) |
| RU (1) | RU2730520C2 (ar) |
| SA (1) | SA516371307B1 (ar) |
| SG (2) | SG11201604787SA (ar) |
| UA (1) | UA121108C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015089475A1 (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| US10765629B2 (en) * | 2017-07-25 | 2020-09-08 | Allergan, Inc. | Solid complex, preparations and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES416865A1 (es) * | 1972-07-13 | 1976-03-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar w-pentanorprostaglandinas sus- tituidas en la posicion 15. |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5834498A (en) * | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6602900B2 (en) * | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6124344A (en) * | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| WO1996036599A1 (en) * | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension |
-
2014
- 2014-12-12 AU AU2014361794A patent/AU2014361794B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 CN CN201480067663.3A patent/CN105814033B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 BR BR112016013594A patent/BR112016013594A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-12 RU RU2016123446A patent/RU2730520C2/ru active
- 2014-12-12 SG SG11201604787SA patent/SG11201604787SA/en unknown
- 2014-12-12 CA CA2933556A patent/CA2933556A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-12 KR KR1020167018489A patent/KR20160097310A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-12 MX MX2016007717A patent/MX2016007717A/es unknown
- 2014-12-12 JP JP2016538513A patent/JP2016539994A/ja active Pending
- 2014-12-12 US US14/569,210 patent/US9353079B2/en active Active
- 2014-12-12 UA UAA201606260A patent/UA121108C2/uk unknown
- 2014-12-12 SG SG10201709702UA patent/SG10201709702UA/en unknown
- 2014-12-12 WO PCT/US2014/070156 patent/WO2015089475A1/en active Application Filing
- 2014-12-12 EP EP14824284.5A patent/EP3080096A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-05 US US15/147,700 patent/US20170087163A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-30 IL IL245917A patent/IL245917B/en active IP Right Grant
- 2016-06-10 CL CL2016001448A patent/CL2016001448A1/es unknown
- 2016-06-13 SA SA516371307A patent/SA516371307B1/ar unknown
-
2019
- 2019-02-22 CL CL2019000471A patent/CL2019000471A1/es unknown
- 2019-12-23 JP JP2019231685A patent/JP2020073513A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-08 IL IL283810A patent/IL283810A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2730520C2 (ru) | 2020-08-24 |
| CA2933556A1 (en) | 2015-06-18 |
| EP3080096A1 (en) | 2016-10-19 |
| CL2019000471A1 (es) | 2019-07-12 |
| SG11201604787SA (en) | 2016-07-28 |
| JP2016539994A (ja) | 2016-12-22 |
| BR112016013594A2 (ar) | 2017-08-08 |
| IL283810A (en) | 2021-07-29 |
| KR20160097310A (ko) | 2016-08-17 |
| AU2014361794A1 (en) | 2016-06-16 |
| JP2020073513A (ja) | 2020-05-14 |
| US20170087163A1 (en) | 2017-03-30 |
| AU2014361794B2 (en) | 2019-04-04 |
| CL2016001448A1 (es) | 2017-03-03 |
| US20150166504A1 (en) | 2015-06-18 |
| MX2016007717A (es) | 2016-09-09 |
| IL245917B (en) | 2021-06-30 |
| CN105814033A (zh) | 2016-07-27 |
| CN105814033B (zh) | 2019-10-25 |
| IL245917A0 (en) | 2016-08-02 |
| BR112016013594A8 (pt) | 2020-05-19 |
| US9353079B2 (en) | 2016-05-31 |
| UA121108C2 (uk) | 2020-04-10 |
| SG10201709702UA (en) | 2018-01-30 |
| WO2015089475A1 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10442829B2 (en) | Forms of R)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate | |
| CN105339358B (zh) | 核转运调节剂及其用途 | |
| CN104428295B (zh) | 核转运调节剂及其应用 | |
| JP2017128605A (ja) | 抗ウイルス化合物の固体形態 | |
| CN106715454A (zh) | 烟酰胺核苷的结晶形式 | |
| EP2968278A1 (en) | Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors | |
| TW201039865A (en) | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors | |
| CN110343135A (zh) | 替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半反丁烯二酸盐 | |
| CZ295495A3 (en) | Pharmaceutical preparation and process for preparing thereof | |
| CN109069508A (zh) | Ezh2抑制剂及其用途 | |
| SA517380738B1 (ar) | A تركيبات معلق من سايكلوسبورين للحقن تحت الملتحمة وحول العين | |
| CN105189513A (zh) | 葡萄糖醇，1-脱氧-1-(甲胺基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-l-基)-4-氧-3-喹啉羧酸盐的结晶形态 | |
| KR20230175186A (ko) | 실로시빈 조성물, 이의 제조 방법 및 사용 방법 | |
| SA516371307B1 (ar) | صور صلبة من مركب سيكلو بنتيل داي هيدروكسي به استبدال ثنائي بألفا، أوميجا وطرق تحضيرها واستخدامها | |
| CN102101836A (zh) | S-奥拉西坦新晶型及其制备方法 | |
| CN102958526A (zh) | 用于降低眼内压的腺苷A1激动剂与非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂的组合型组合物 | |
| CN106389435B (zh) | 一种含萘普替尼或其盐的药物组合物及其杂质控制方法 | |
| CA2955570A1 (en) | Multi-component crystals of vismodegib and selected co-crystal formers or solvents | |
| NL1014634C1 (nl) | Zolpidemzouten. | |
| CN100427484C (zh) | 2-甲氧基甲基-3-(3,4-二氯苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐 | |
| CA3129722A1 (en) | Crystalline forms of an rsk inhibitor | |
| SA516371308B1 (ar) | صور متعددة الشكل من مركب شبيه بالستيرويد وطرق لتحضيرها واستخدامها | |
| TWI768760B (zh) | 硫辛酸膽鹼酯鹽的藥物組成物及使用其之治療方法 | |
| ES2623788T3 (es) | Sal de amina y cristales de la misma | |
| WO1997029108A1 (en) | Famciclovir monohydrate |