UA121108C2 - Тверді форми альфа,омега-дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки та способи її отримання і застосування - Google Patents
Тверді форми альфа,омега-дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки та способи її отримання і застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA121108C2 UA121108C2 UAA201606260A UAA201606260A UA121108C2 UA 121108 C2 UA121108 C2 UA 121108C2 UA A201606260 A UAA201606260 A UA A201606260A UA A201606260 A UAA201606260 A UA A201606260A UA 121108 C2 UA121108 C2 UA 121108C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- vol
- compound
- crystalline form
- dihydroxy
- pentenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- -1 di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound Chemical class 0.000 title abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 101100049053 Mus musculus Vash1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001559981 Palyas Species 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N (1r)-1-(2-hydroxy-1,3,2-benzodioxaborol-5-yl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C2OB(O)OC2=C1 ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpiperazine Chemical class C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;3-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(O)C(C)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYHHIBFXOOADH-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 QOYHHIBFXOOADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N Emopamil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 description 1
- 229950009967 emopamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003532 fluspirilene Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 231100000330 serious eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
В даному винаході запропоновано різноманітні тверді форми певної α,ω-дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки та способи їх одержання і використання. В одному аспекті запропоновано кристалічні форми вказаної циклопентильної сполуки та способи їх отримання і використання. В іншому аспекті запропоновано по суті аморфні форми вказаної дигідроксициклопентильної сполуки та способи їх одержання і використання. В іншому аспекті запропоновано композиції, які містять сполуки згідно з цим винаходом. В деяких аспектах такі композиції придатні для доставляння активних агентів згідно з цим винаходом суб'єкту, який потребує цього. В іншому аспекті цього винаходу запропоновано способи лікування різноманітних показань, включаючи глаукому, очну гіпертензію і т. п. В іншому аспекті цього винаходу запропоновано набори, які містять сполуки згідно з цим винаходом і/або композиції, які містять їх.
Description
Перехресне посилання на споріднені заявки
ГП Ця заявка заявляє перевагу за попередньою заявкою на патент США 61/915575 (номер справи 19333РКОМ (АР)) під найменуванням "Боїїй Рогпт5 ОЇ Ап АІрпа, Отеда Оі-5!ирзійшеа
Біпудгоху Сусіорепіепуї Сотроцпа Апа Меїйод5 Бог Те Ргерагайоп Апа О5е Тпегеої", що подана 13 грудня 2013 року, повний зміст якої включено в цей документ за допомогою посилання та слугує основою для пріоритету і/або привілею цієї заяви.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
І Даний винахід відноситься до твердих форм а,о-дизаміщеної дигідроксидциклопентильної сполуки і до способів їх отримання та застосування. В одному аспекті цей винахід відноситься до кристалічних форм а,-дизаміщеної дигідроксидциклопентильної сполуки і до способів їх отримання та застосування. В іншому аспекті цей винахід відноситься до, по суті, аморфним формам «а,о-дизаміщеної дигідроксидциклопентильної сполуки і до способів їх отримання та застосування.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
ІЗЇ а,ю-Дизаміщена дигідроксициклопентильна сполука 7-|За,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5- (3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенамід: но т нь
ІЗ - о СІ но |: Ше но Х8 (Фі являє собою ефективний очний гіпотензивний агент, особливо придатний, іпіег аїйа, для лікування глаукоми (див., наприклад, патент США 6602900).
ЇЇ Багато лікарських сполук існують в одній або більше кристалічних формах, які називаються поліморфами. Вказані поліморфи однієї молекули демонструють різні фізичні властивості, такі як температура топлення, розчинність, твердість і т.д. В таких випадках існує небезпека утворення менш розчинних поліморфних форм, які випадають в осад із розчину, отриманого з іншої, більш розчинної, але менш стабільної форми. Наприклад, утворення кристалів в офтальмологічному розчині може викликати серйозне пошкодження очей. Крім того, осадження лікарської речовини може викликати помітне зниження ефективності та біодоступності продукту.
ІБЇ Відповідно, існує потреба у нових кристалічних формах сполук, таких як а,-дизаміщена дигідроксициклопентильна сполука, що описана в цьому документі.
Зо Суть винаходу
ІБЇ Відповідно до цього винаходу запропоновано різноманітні тверді форми а,00- дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки і способи її отримання та застосування. В одному аспекті запропоновано кристалічні форми «а,0- дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки і способи її отримання та застосування. В іншому аспекті запропоновано, по суті, аморфні форми а,0-дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки і способи її отримання та застосування.
І/ Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано композиції, які містять вказану а«,00-дизаміщену дигідроксициклопентильну сполуку. В деяких аспектах такі композиції підходять для доставляння вказаної «а,0- дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки суб'єкту, який потребує цього. В деяких аспектах цей винахід відноситься до способів лікування різних показань, включаючи глаукому, очну гіпертензію і т.п.
ІВЇ Відповідно до додаткового аспекту цього винаходу, запропоновано набори, які містять вказану 4,00-дизаміщену дигідроксициклопентильну сполуку, і/або композиції, які містять її.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
ІЗ На Фігурах 1А і 1С представлено ілюстративні діаграми порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) для кристалічної Форми А а,0- дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки, яка описана в цьому документі. Основні піки, унікальні для Форми А, включають піки при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 28. На Фігурах 18 їі 10 представлено ілюстративні діаграми порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) для кристалічних Форм В а,0- дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки, які описані в цьому документі. Основні піки, унікальні для Форми В, включають піки при близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28.
МОЇ На Фігурі 2 представлено криві термогравіметричного аналізу/диференціальної сканувальної калориметрії (ТГА/ДСК) для кристалічної твердої Форми А а,0-дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки, яка описана в цьому документі. Топлення Форми А починається при близько 37 "С і закінчується при близько 65 "С. Ендотермічний пік при 254 7С відноситься до розкладання сполуки.
ПІ На Фігурі З представлено криві ТГА/ДСК кристалічної твердої Форми В а,о-дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки, яка описана в цьому документі. Топлення Форми В починається при близько 25 "С і закінчується при близько 60 "С. Ендотермічний пік при 2547 відноситься до розкладання сполуки. 2! На Фігурі 4А представлено діаграму ПРД зразка кристалічної Форми А після витримування при 2222 "С і відносній вологості 095 на протязі 144 годин. На Фігурі 4 В представлено діаграму ПРД зразка кристалічної Форми А після витримування при 40 "С на протязі 25 хвилин.
МИЗ|Ї На Фігурі 5 представлено діаграму ПРД зразка кристалічної Форми А після витримування при 2252 "С і відносній вологості 59 95 на протязі 144 годин. 4 На Фігурі бА представлено діаграму ПРД зразка кристалічної Форми В після витримування при 2222 "С і відносній вологості 5995 на протязі 120 годин. На Фігурі 6В представлено діаграму ПРД зразка кристалічної Форми В після витримування при 40 "С на протязі 25 хвилин. 5! На Фігурі 7 представлено діаграму ПРД зразка кристалічної Форми В після витримування при 2252 "С і відносній вологості 0 95 на протязі 120 годин.
П6Ї На Фігурі 8 представлено діаграму ПРД зразка кристалічної Форми В після витримування при 40 "С на протязі 16 годин.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
17! Відповідно до цього винаходу представлено тверді форми «(,0- дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)- 1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду, тобто сполуки, яка має структуру: но 7 нь
Ї - о СІ
Іще) ): ШЕ: но Х .5
СІ . (18) В деяких варіантах реалізації винаходу тверда форма 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За- гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду являє собою кристалічний ангідрид (Форма А). Такі кристалічні форми можуть бути додатково описані їхньою діаграмою порошкової рентгенівської дифракції (ПРД). Ілюстративна діаграма ПРД кристалічної
Зо Форми А 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1Е-пентеніл)циклопентилі|- 527-гептенаміда має щонайменше наступні піки при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 298. 119| Ілюстративні діаграми ПРД кристалічної Форми А 7-|За,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5- (3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-527-гептенаміду є, по суті, такими, як показано на Фігурах 1А і 1С. Спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло, що, в цілому, положення піків 289 на діаграмі ПРД можуть варіюватися на близько 0,1 і, отже, ілюстративні піки кристалічної форми, що описана в цьому документі, виникають при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 29, де термін "близько" значить піки при 12,05-0,1, 14,1-0,1, 20,1250,1, 20,5:011 і 23,7250,1 градусах 29 на діаграмі ПРД. Спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло також, що аналогічні варіації відносяться до інших піків 29 на Фігурі ТА і 1С, які також можуть варіюватися на близько 0,1.
І20) В деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна Форма А 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За- гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл/уциклопентил|-52-гептенаміду має ендотерму топлення при близько 62 "С і ендотерму розкладання при близько 254 "С. (21) Кристалічна Форма А може бути додатково описана як форма, яка залишається, по суті, незмінною при витримуванні за температури в діапазоні близько 25-40 "С в сухих умовах, тоді як її значна частина перетворюється в Форму В при витримуванні за кімнатної температури і відносній вологості близько 59 95 на протязі щонайменше 72 годин. В цьому контексті "по суті незмінна" значить, що ознаки, які демонструє зразок в кристалічній Формі А (наприклад, наявність унікальних піків ПРД, вказаних в цьому документі), залишаються чітко розрізненими. В цьому контексті "її значна частина" відноситься до більшої частини розглянутого зразка, тобто більше 5095 зразка піддається перетворенню з Форми А в Форму В; в деяких варіантах реалізації більше 60 95 зразка піддається перетворенню з Форми А в Форму В; в деяких варіантах реалізації більше 70 95 зразка піддається перетворенню з Форми А в Форму В; в деяких варіантах реалізації більше 80 95 зразка піддається перетворенню з Форми А в Форму В; в деяких варіантах реалізації більше 90 95 зразка піддається перетворенню з Форми А в Форму
В. (22)| Кристалічна Форма А також може бути описана з посиланням на її профіль диференціальної сканувальної калориметрії (ДСК); ілюстративний профіль ДСК зазначеної форми представлено на фігурі 2.
І23) В деяких варіантах реалізації цього винаходу кристалічна Форма А по суті не містить інших твердих форм. В цьому контексті "по суті не містить" відноситься до зразків, в яких альтернативні тверді форми містяться в кількості нижче межі виявлення, тобто менш близько 10 95 вказаної твердої речовини знаходиться в формі, яка відрізняється від кристалічної Форми
А.
І24| Крім того, кристалічна Форма А, яка описана в цьому документі, має профіль диференціальної сканувальної калориметрії, який представлено на Фігурі 2, що демонструє топлення Форми А, яке починається при близько 37 "С і закінчується при близько 65 "С, з ендотермічним піком при 254 "С, який відноситься до розкладання сполуки. Вказаний профіль демонструє одну подію топлення, вказує на те, що Форма А являє собою по суті чистий кристал і не містить ніяких інших кристалічних форм. Відповідно, спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло, що кристалічна Форма А, що описана в цьому документі, може по суті не містити інших кристалічних форм, на підставі її профілю ДСК. (25) В деяких варіантах реалізації цього винаходу тверда форма 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За- гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду являє собою кристалічний гідрат (Форма В). В деяких варіантах реалізації кристалічний гідрат являє собою напівгідрат. (26) Ілюстративна діаграма ПРД кристалічної Форми В 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5- (3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенамідц є по суті такою, як показано на
Фігурі 18 і 10, і має піки щонайменше при близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 29. (27| Ілюстративна діаграма ПРД кристалічної Форми В 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5- (3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду є по суті такою, як показано на
Зо Фігурах 18 і 10. Спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло, що, в цілому, положення піків 26 на діаграмі ПРД можуть варіюватися на близько 0,1 і, отже, ілюстративні піки кристалічної форми, яка описана в цьому документі, виникають при близько (286) 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06, де термін "близько" значить піки при (26) 11,6:20,1, 19,6:20,1, 22,0:50,1, 22,750,1 125,120,1 на діаграмі
ПРД. Спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло також, що аналогічні варіації відносяться до інших піків 29 на Фігурах 18 і 10, які також можуть варіюватися на близько 0,1.
І28) В деяких варіантах реалізації винаходу кристалічна Форма В 7-І|За,ба-дигідрокси-2-(За- гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл/уциклопентил|-52-гептенаміду має ендотерму топлення при близько 50 "С і ендотерму розкладання при близько 254 "С.
І29| Кристалічна Форма В може бути додатково описана як форма, яка залишається по суті незмінною при витримуванні на протязі до близько 1 години при відносній вологості близько 59 95 і кімнатній температурі або при температурі близько 40 "С, або в сухих умовах, тоді як її значна частина перетворюється в аморфну форму при витримуванні за температури щонайменше близько 40 "С на протязі щонайменше 12 годин. В цьому контексті "по суті незмінна" значить, що ознаки, які демонструє зразок в кристалічній Формі В (наприклад, наявність унікальних піків ПРД, вказаних в цьому документі), залишаються чітко розрізненими. В цьому контексті "її значна частина" відноситься до більшої частини розглянутого зразка, тобто більше 50 95 зразка піддається перетворенню з Форми В в аморфну форму; в деяких варіантах реалізації більше 60 95 зразка піддається перетворенню з Форми В на аморфну форму; в деяких варіантах реалізації більше 70 95 зразка піддається перетворенню з Форми В на аморфну форму; в деяких варіантах реалізації більше 80 95 зразка піддається перетворенню з Форми В на аморфну форму; в деяких варіантах реалізації більше 90 95 зразка піддається перетворенню з Форми В на аморфну форму.
ЇЗОЇ Кристалічна Форма В також може бути описана з посиланням на її профіль ДСК; ілюстративний профіль ДСК вказаної форми представлено на Фігурі 3.
ІЗ1| В деяких варіантах реалізації цього винаходу кристалічна Форма В по суті не містить інших твердих форм. В цьому контексті "по суті не містить" відноситься до зразків, в яких альтернативні тверді форми містяться в кількості нижче межі визначення, тобто менш близько 10 95 вказаної твердої речовини знаходиться в формі, яка відрізняється від кристалічної Форми
В. бо ЇЗ2| Крім того, кристалічна Форма В, яка описана в цьому документі, має профіль диференціальної сканувальної калориметрії, який представлено на Фігурі 3, який демонструє топлення Форми В, яке починається при близько 25 "С і закінчується при близько 60 "С, з ендотермічним піком при 254 "С, який відноситься до розкладання сполуки. Вказаний профіль демонструє одну подію топлення, вказує на те, що Форма В являє собою по суті чистий кристал і не містить ніяких інших кристалічних форм. Відповідно, спеціалістам в цій галузі техніки зрозуміло, що кристалічна Форма В, яка описана в цьому документі, може по суті не других містити інших кристалічних форм, на підставі її профілю ДСК.
ІЗЗ| В деяких варіантах реалізації винаходу тверда форма 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За- гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил)|-52-гептенаміду є по суті аморфною.
В цьому контексті "по суті аморфні" відноситься до зразків, в яких основна частина активної сполуки не має ознак кристалічної структури, наприклад, аналіз ПРД яких не виявляє розрізнених піків при їх вивченні за допомогою ПРД.
ІЗ4Ї Відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано фармацевтичні композиції, які місять терапевтично ефективну кількість: - кристалічної Форми А 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду, - кристалічної Форми В 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду, - по суті аморфної форми 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду або - комбінації будь-яких двох або більше з них, в офтальмологічно прийнятному носії для них.
ІЗ5Ї Спеціалісти в цій галузі техніки можуть легко визначити офтальмологічно прийнятні носії, які підходять для введення (або виробництва лікарських засобів, які містять) а,0- дизаміщених дигідроксициклопентильних сполук, що описані в цьому документі. Зокрема, ліки для системного введення можуть бути отримані у вигляді розчину, емульсії, суспензії, аерозолю або подібне.
ІЗ6Ї Рідину, яка є офтальмологічно прийнятною, складають так, щоб її можна було вводити локально в око. Комфорт суб'єкту, якому вводять композицію, має бути максимальним, хоча
Зо іноді міркування, які враховуються при складанні композиції (наприклад, стабільність ліків), можуть обумовлювати неминучість не зовсім оптимального комфорту. В тому випадку, якщо комфорт не може бути максимізовано, рідина має бути складена так, щоб рідина була прийнятною для локального офтальмологічного використання пацієнтом. Крім того, офтальмологічно прийнятна рідина має бути або спакована для однократного використання, або має містити консервант для попереджання забруднення при багатократному використанні.
ЇЗ7| Для офтальмологічного використання розчини або лікарські засоби часто отримують з використанням фізіологічного сольового розчину в якості основного носія. РН офтальмологічних розчинів слід краще підтримувати при комфортному значенні за допомогою придатної буферної системи. Рецептури також можуть містити звичайні, фармацевтично прийнятні консерванти, стабілізатори і поверхнево-активні речовини.
ІЗ8)Ї Консерванти, які можуть бути використані в фармацевтичних композиціях згідно цього винаходу, включають, але не обмежуються ними, хлороид бензалконію, хлоробутанол, тімеросал, ацетат фенілртуті, нітрат фенілртуті і т.п. Відповідна поверхнево-активна речовина являє собою, наприклад, Ту'ееп 80. Аналогічно, в офтальмологічних рецептурах відповідно до цього винаходу можуть бути використані різні придатні носії. Вказані носії включають, але не обмежуються ними, полівініловий спирт, повідон, гідроксипропілметилцелюлозу, полоксамер, карбоксиметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, очищену воду і т.п.
ЇЗ9|Ї За необхідності або для зручності можуть бути додані регулятори тонічності. Вони включають, але не обмежуються ними, солі, зокрема, хлорид натрію, хлорид калію, маніт і гліцерин, або будь-який інший відповідний офтальмологічно прийнятний регулятор тонічності.
Ї40|Ї Можуть бути використані різні буфери і засоби регулювання рнН, за умови, що готовий препарат є офтальмологічно прийнятним. Відповідно, для використання згідно з цим винаходом розглядаються буфери, включаючи ацетатні буфери, цитратні буфери, фосфатні буфери, боратні буфери та подібні. Для регулювання рН зазначених рецептур, при необхідності, можуть бути використані кислоти або основи. 41) Таким же чином, офтальмологічно прийнятні антиоксиданти для застосування в цьому винаході включають, але не обмежуються ними, метабісульфіт натрію, тіосульфат натрію, ацетилцистеїн, бутильований гідроксіанізол і бутильований гідрокситолуол і т.п.
Ї42| Іншими допоміжними компонентами, що можуть бути включені в офтальмологічні бо препарати, що розглядаються в цьому документі, є хелатуючі агенти. Відповідний хелатуючий агент являє собою едетат динатрію, хоча замість нього або разом з ним можуть бути використані також інші хелатуючі агенти.
І43Ї) Зазначені інгредієнти зазвичай використовують в наступних кількостях:
Інгредієнт Кількість (95 мас./об.) активний інгредієнт близько 0,001-5 консервант 0-0,10 носій 0-40 регулятор тонічності 1-10 буфер 0,01-10 регулятор рН за необхідності до рН 4,5-7,5 антиоксидант за необхідності поверхнево-активна речовина за необхідності очищена вода за необхідності до 100 95 44) Кількість введеної а,0-дизаміщеної дигідрдоксициклопентильної сполуки залежить від потрібної терапевтичної дії або дій, від конкретного ссавця, який підлягає лікуванню, від важкості та природи патологічного стану ссавця, від способу введення, від ефективності та фармакодинаміки конкретної використаної сполуки або сполук і від рішення лікаря, що лікує.
Терапевтично ефективні дози, запропоновані для а,0-дизаміщених дигідроксициклопентильних сполук згідно цього винаходу, можуть складати від близько 0,5 або близько 1 до близько 100 мг/кг/добу.
І45| В одному із варіантів реалізації цього винаходу композиції, які описані в цьому документі, були упаковані у флакон-піпетку для офтальмологічного використання.
ІЇ46| Сполуки згідно цього винаходу підходять для лікування різноманітних показань, наприклад, запальних станів очей (наприклад, хвороби сухості ока, кон'юнктивіту і т.п.), глаукоми і т.п.
І47| Відповідно до одного аспекту цього винаходу, передбачено також використання сполук згідно цього винаходу при лікуванні і/або попередженні, і/або для виробництва лікарського засобу для лікування і/або попередження будь-якого з вищевказаних хвороб і/або патологічних станів.
І48) Отже, відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи зниження очної гіпертензії, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості композиції, яка описана в цьому документі.
І49| Відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи лікування глаукоми, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості композиції, яка описана в цьому документі.
БОЇ В одному із варіантів реалізації вищевказаних способів, композиції згідно цього винаходу вводять локальним введенням в очі.
Зо ІБ1| "Лікування", "лікувати" або інші форми вказаних слів в цьому контексті значать використання при діагностуванні, зціленні, полегшенні, лікуванні або попередженні захворювання у людини або інших тварин.
І52| Відповідно до іншого варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи отримання вказаних твердих форм сполуки 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду з використанням однієї або більше з наступних методик кристалізації, наприклад, випаровування, охолодження, суспендування, дифузії пари і т.п.
ІЗЗ3Ї Відповідно до додаткового варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи отримання Форми А сполуки 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду з її аморфного стану, вказаний спосіб включає: (а) суспендування і/або розчинення вказаної сполуки в підходящому розчиннику, (5) обробку отриманої суспензії і/або розчину () умовами, які підходять для випаровування з нього розріджувача, з подальшим розтиранням отриманої маслянистої речовини з підходящим неполярним розчинником, (ії) поступовим зниженням його температури, і
ІБ4Ї (іїї) (а) зберіганням його суспензії за кімнатної температури на протязі часу, достатнього для утворення кристалів вказаної сполуки, або (б) поступовим додаванням до нього достатньої кількості осаджувача для прискорення утворення з нього осаду вказаної сполуки.
І55) В цьому контексті "підходящий розріджувач" відноситься до середовища, в якому може бути суспендована і/або розчинена сполука 7-ІЗа,бБа-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-
дихлоро)тієніл)-1Е-пентеніл)циклопентил)|-52-гептенамиду. Ілюстративні розріджувачі включають кетони (наприклад, ацетон, метилетилкетон і т.п.), спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, бутанол і т.п.), складні ефіри (наприклад, етилацетат), нітрили (наприклад, ацетонітрил), прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, метил-трет--бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран, діоксан і т.п.), алкани (наприклад, гексан, гептан і т.п.), хлоровані вуглеводні (наприклад, дихлорометан, хлороформ і т.п.), ароматичні сполуки (наприклад, бензол, толуол і т.п.), а також суміші будь-яких двох або більше з них.
ІБ6Ї В цьому контексті "умови, які підходять для випаровування з нього розріджувача" відносяться до комбінації температурних і/або атмосферних умов, які прискорюють видалення розріджувача із суспензії або розчину. Наприклад, можуть бути використані підвищення температури при атмосферному тиску; в альтернативному варіанті може бути використана кімнатна температура при зниженому тиску; або може бути використана комбінація підвищеної температури і зниженого тиску для прискорення випаровування розріджувача із суспензії або розчину, який містить а4,00-дизаміщену дигідроксициклопентильну сполуку згідно цього винаходу.
І57| В цьому контексті "підходящий неполярний розчинник" відноситься до розчинника з відносно низькою полярністю для ініціації утворення кристалів полярної сполуки, такої як сполука 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1Е-пентеніл)циклопентилі|- 527-гептенамиду, наприклад, ефіру.
І58)Ї В цьому контексті "час, достатній для утворення... кристалів" відноситься до кількості часу, яка необхідна для врівноваження цього зразка в твердій формі, найкращої в певних умовах. Кількість часу, яка необхідна для цього, може варіюватися від декількох хвилин до декількох днів; зазвичай для цього достатньо 1-14 днів.
І59УЇ В цьому контексті "осаджувач" відноситься до середовища, в якому сполука 7-(За,5а- дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенамид не має помітної розчинності; отже, застосування "достатньої" кількості осаджувача має на увазі додавання кількості осаджувача достатньої для ініціації осадження і/або кристалізації більшої частини вказаної сполуки із розчину або суспензії, яка її містить.
ІБОЇ Відповідно до додаткового варіанта реалізації цього винаходу запропоновано способи отримання Форми В сполуки 7-ІЗа,за-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-
Зо пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду з її аморфного стану, вказаний спосіб включає: (а) суспендування і/або розчинення вказаної сполуки в підходящому розріджувачі, (5) обробку отриманої суспензії і/або розчину () умовами, які підходять для випаровування з нього розріджувача, з подальшим розтиранням отриманої маслянистої речовини з підходящим неполярним розчинником, (ії) поступовим зниженням його температури, і (ії) (а) зберіганням його суспензії за кімнатної температури на протязі часу, достатнього для утворення кристалів вказаної сполуки, або (б) поступовим додаванням до нього достатньої кількості осаджувача для прискорення утворення з нього осаду вказаної сполуки.
ІЄТ| Відповідно до додаткового варіанту реалізації цього винаходу запропоновано способи перетворення Форми А сполуки 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду в його Форму В, вказаний спосіб включає вплив на
Форму А вказаної сполуки відносною вологістю близько 59 95 при кімнатній температурі на протязі щонайменше 72 годин.
І62| Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано набори, які містять композиції, що описані в цьому документі, контейнер та інструкції по введенню вказаної композиції суб'єкту, який потребує цього, для полегшення глаукоми, очної гіпертензії або т.п. (63) Фактична доза активних сполук згідно цього винаходу залежить від конкретної сполуки, і стану, який потребує лікування; вибір відповідної дози входить в об'єм знань спеціаліста в цій галузі техніки.
І64| Для лікування захворювань, які вражають очі, включаючи глаукому, вказані сполуки можуть бути введені локально, періокулярно, інтраокулярно або за допомогою будь-яких інших ефективних засобів, що відомі в цій галузі техніки.
ІБ5) Для лікування глаукоми передбачено комбіноване лікування з наступними класами ліків:
В-Блокатори (або В-адренергічні антагоністи), включаючи картеолол, левобунолол, метипаранолол, тимолола напівгідрат, тимолола малеат, В1-селективні антагоністи, таки як бетаксолол і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Адренергічні агоністи, включаючи неселективні адренергічні агоністи, такі як епінефрину борат, епінефрину гідрохлорид і дипивефрин і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки; і 60 ог-селективні адренергічнф агоністи, такі як апраклонидин, бримонидин і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Інгібітори карбоангідрази, включаючи ацетазоламід, дихлорофенамід, метазоламід, бринзоламід, дорзоламід і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Холінергічні агоністи, включаючи холінергічні агоністи прямої дії, такі, як карбахол, пилокарпіну гідрохлорид, пилокарбіну нітрат, пилокарпін і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки; інгібітори холінестерази, такі, як демекарій, ехотіофат, физостигмин і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Антагоністи глутамату, такі як мемантин, амантадин, римантадин, нітрогліцерин, декстрофан, детрометрофан, Со5-19755, дигідропіридини, верапаміл, емопаміл, бензотіазепіни, бепридил, дифенілбутилпиперидини, дифенілпиперазини, НОЕ 166 і споріднені лікию, флушпирилен, еліпродил, іфенпродил, СР-101606, тибалозин, 23098ВТ, і 8405, флунаризин, нікардипін, ніфедипін, німодипін, барнідипін, верапаміл, лідофлазин, прениламіну лактат, амілорид і т.п., або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки;
Простаміди, такі як біматопрост, або їхні фармацевтично прийнятні солі або проліки; і
Простагландини, включаючи травопрост, ШРО-21, клопростенол, флупростенол, 13,14- дигідроклопростенол, латанопрост і т.п.
ПРИКЛАДИ
66) Різні аспекти цього винаходу ілюстровані наступними не обмежуючими прикладами.
Приклади призначені для ілюстративних цілей, а не обмеження будь-яким конкретним практичним виконанням цього винаходу. Слід розуміти, що можуть бути зроблені варіації та модифікації без відхилення від загальної ідеї та об'єму цього винаходу. Спеціалістам в цій галузі техніки відомі способи синтезу або комерційного придбання реагентів і компонентів, які описані в цьому документі.
ІБЄ7| Діаграми порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) отримували для кристалічної форми, яка описана в цьому документі, за наступних умов:
Обладнання: ВідаКки Зтапн-І ар
Діапазон сканування: від 2 до 407(28)
Швидкість сканування: 3" (28) на хвилину
Ширина кроку: 0,027 (29)
Інформація про рентгенівське випромінювання: Си Ка, Л-1,54А, 40 кВ/44 мА 68) Близько 5-10 мг зразка обережно нанесли на 5і тримач з низьким рівнем шуму і піддали
Зо скануванню ПРД.
І69Ї Диференціальну сканувальну калориметрію проводили, шляхом завантаження від 2 до б мг матеріалу в стандартному, обтисненому алюмінієвому тиглі для ДСК зразків, а потім піддавали зразок нагріванню від 20 до 350 "С зі швидкістю 10 "С на хвилину. (701 Сполука 1-І(ІЗа,бБа-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенамид, яка описана в цьому документі, може бути синтезована відповідно до способів, які описані в патенті США 6602900.
Приклад 1
ГИ Сполуку 1-ІЗа,5а-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-527-гептенамид розчиняли в підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорометан, етанол, етилацетат, 2-метилтетрагідрофуран, 1-пропанол або суміші толуолу та метанолу (25/1 об./06.). В результаті випаровування із неї розчинника з наступним розтиранням отриманої маслянистої речовини з діетиловим ефіром отримували кристалічну Форму А, яку визначали за допомогою ПРД.
В альтернативному варіанті в результаті розтирання отриманої маслянистої речовини з ацетонітрилом отримували кристалічну Форму В, яку визначали за допомогою ПРД.
Приклад 2
Ї/2| Теплий розчин сполуки 7-|За,ба-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміда отримували в різних розчинниках, потім дозволяли повільно остигати до утворення видимих кристалів. Комбінацію розчинників/умов охолодження, яка сприяє утворенню кристалічної Форми А, представлено в таблиці 1:
Таблиця 1
ІЇ73)Ї Комбінацію розчинників/умов охолодження, яка сприяє утворенню кристалічної Форми
В, представлено в таблиці 2:
Таблиця 2
Ї/4| Як показано в таблицях 1 і 2, кристалічну форму сполуки 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За- гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду можна регулювати вибором розчинника, з якого сполука випадає в осад, а також температур, які використовуються для ініціації кристалізації.
Приклад З
Ї/5| Суспензію сполуки 7-ІЗа,бБа-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-527-гептенаміда отримували в різних середовищах, потім залишали стояти при кімнатній температурі на протязі часу, достатнього для утворення кристалів.
Розріджувачі, які сприяють утворенню кристалічної Форми А, представлено в таблиці 3:
Таблиця З
Діоксан/метил-трет-бутиловий ефір (1/4 об./об.; сухий)
І76) Розріджувачі, які сприяють утворенню кристалічної Форми В, представлено в таблиці 4:
Таблиця 4 1-Бутанол/метил-трет-бутиловий етер(1/20 06б./об.;вологий)їд /:/ 6 /ссСсСс21С
Ї/7| Як показано в таблицях З і 4, кристалічну форму сполуки 7-ІЗа,ба-дигідрокси-2-(За- гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду можна регулювати вибором розріджувача, з якого кристалізують сполуку за допомогою способів кристалізації з суспензії.
Приклад 4
І781 Сполука 1-І(ІЗа,бБа-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенамиду також може бути кристалізована за допомогою методик дифузії парів. Кристалічна Форма А може бути отримана за допомогою розчинення вказаної сполуки в полярному розчиннику, такому як ацетонітрил, з наступним впливом неполярного розчинника, такого як толуол, при кімнатній температурі.
І7/9| В альтернативному варіанті кристалічна Форма В може бути отримана за допомогою розчинення вказаної сполуки в полярному розчиннику, такому як ацетон, з наступним впливом неароматичного, неполярного розчинника, такого як гексан, при кімнатній температурі.
Приклад 5
ІЗОЇ Сполука 1-І(ІЗа,бБа-дигідрокси-2-(За-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлоро)тієніл)-1 Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенамиду може бути отримана в по суті аморфній формі за допомогою впливу на вказану сполуку температури щонайменше 40 "С на протязі щонайменше 12 годин.
Приклад 6
ІЗ1Ї Зразок 5-10 мг кристалічної Форми А витримували за температури 22:22 "С та відносній вологості 0 95 на протязі 144 годин, потім порівнювали спектр ПРД зразка після витримування при 22:22 "С та відносній вологості 0 9о на протязі 144 годин (див. Фігуру 4А) зі спектром ПРД зразка до витримування за вказаних умов. На спектрі ПРД не спостерігали суттєвих змін в тому відношенні, що піки при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 29 все ще були присутні, що вказує на те, що кристалічна Форма А залишилася по суті незміненою. Аналогічно відсутність суттєвих змін на діаграмі ПРД спостерігали при витримуванні зразка при 40 "С на протязі 25 хвилин (див. Фігуру 4В).
Зо ІЗ2| Крім того, інший зразок масою 5-10 мг кристалічної Форми А витримували за температури 22:22 "С та відносній вологості 59 95 на протязі 144 годин. При порівнянні спектру
ПРД зразка після витримування при 22:22 "С та відносній вологості 59 95 на протязі 144 годин (див. Фігуру 5) зі спектром ПРД зразка до витримування за вказаних умов, спектр ПРД виявив наявність піків при близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28, що вказує на те, що значна частина кристалічної Форми А перетворилась в кристалічну Форму В.
Приклад 7
ІЗЗЇ Зразок масою 5-10 мг кристалічної Форми В витримували за температури 2252 С та відносній вологості 5995 на протязі 120 годин. При порівнянні спектру ПРД зразка після витримування при 22:22 "С та відносній вологості 59 95 на протязі 120 годин (див. Фігуру 6А) зі спектром ПРД зразка до витримування за вказаних умов, не спостерігали суттєвих змін спектру
ПРД в тому відношенні, що піки при близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28 все ще були присутні, що вказує на те, що кристалічна Форма В залишилась по суті незміненою.
Аналогічно відсутність суттєвих змін на діаграмі ПРД спостерігали при витримуванні зразка при 40 "С на протязі 25 хвилин (див. Фігуру 6В).
ІЗ4| Крім того, інший зразок масою 10-50 г кристалічної Форми В витримували за температури 22:52 "С і відносній вологості 0 95 на протязі 120 годин. При порівнянні спектру ПРД зразка після витримування при 22:22 "С їі відносній вологості 0 95 на протязі 120 годин (див.
Фігуру 7) зі спектром ПРД зразка до витримування за вказаних умов, спектр ПРД продемонстрував, що зразок являє собою слабокристалічну суміш Форм А і В.
ІЗ5Ї Крім того, аналогічний зразок кристалічної Форми В витримували за температури 407 на протязі 16 годин. При порівнянні спектру ПРД зразка після витримування при 40 "С на протязі 16 годин (див. Фігуру 8) зі спектром ПРД зразка до витримування за вказаних умов, спектр ПРД вияв зникнення піків при близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 26, що вказує на те, що значна частина кристалічної Форми В перетворилась на аморфну форму.
ІЗ6Ї Спеціалістам в тій галузі техніки, до якої відноситься викладений вище опис, зрозумілі різні модифікації цього винаходу, на додаток до тих, які представлено та описано в цьому документі. Вказані модифікації також передбачаються як і ті, що входять в об'єм прикладеної формули винаходу.
І87| Патенти і публікації, згадані в цій заявці, вказують на рівень спеціалістів в тій галузі, до якої відноситься цей винахід. Вказані патенти і публікації включені в цю заявку за допомогою посилань в тому ж об'ємі, як якщо б кожна окрема заявка або публікація була спеціально і окремо включена в цей документ за допомогою посилання.
ІЗ8| Викладений вище опис є ілюстрацією конкретних варіантів реалізації цього винаходу, але не є його обмеженням при практичному втіленні. Наступна формула винаходу, включаючи усі її еквіваленти, призначена для визначення об'єму цього винаходу.
Claims (27)
1. Кристалічна форма А 7-ІЗо,Бо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тієніл)-1Е- пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: но ри 27 х ве п Мт М Не і й ЕВ її й а є оЕ що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з щонайменше наступними піками при 25 близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 28.
2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції, яка представлена на Фігурі 1А.
3. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що має ендотерму плавлення при близько 62 "С та ендотерму розкладання при близько 254 "С. Зо
4. Кристалічна форма за п. 3, де зазначені піки діаграми порошкової рентгенівської дифракції вказаної кристалічної форми залишаються чітко помітними при витримуванні вказаної форми при температурі в діапазоні близько 25-40 "С в сухих умовах, але її частина перетворюється в Форму В при витримуванні при кімнатній температурі і відносній вологості близько 59 95 протягом щонайменше 72 годин. 35
5. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що має профіль ДСК, який представлено на Фігурі 2.
6. Кристалічна форма за п. 1, у якій інші кристалічні форми містяться у кількості нижче межі виявлення.
7. Кристалічна форма В /7-ІЗ«,бо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тієніл)-1ЄЕ- 40 пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: но р кв М Но че ї Хід й КУ Й ве Щ пк Ка с що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками при щонайменше близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28.
8. Кристалічна форма за п. 7, яка відрізняється тим, що має діаграму порошкової 45 рентгенівської дифракції, яка показана на Фігурі 18.
9. Кристалічна форма за п. 7, яка відрізняється тим, що має ендотерму плавлення при близько 50 "С та ендотерму розкладання при близько 254 "С.
10. Кристалічна форма за п. 9, де зазначені піки діаграми порошкової рентгенівської дифракції вказаної кристалічної форми залишаються чітко помітними при витримуванні вказаної форми протягом до близько 1 години при відносній вологості близько 59 95 і кімнатній температурі або при температурі близько 40 "С, або в сухих умовах, але перетворюється на аморфну форму при витримуванні при температурі щонайменше близько 40 "С протягом щонайменше 12 годин.
11. Кристалічна форма за п. 7, яка відрізняється тим, що має профіль ДСК, який представлено на Фігурі 3.
12. Кристалічна форма за п. 7, у якій інші кристалічні форми містяться у кількості нижче межі виявлення.
13. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної форми за п. 1 в офтальмологічно прийнятному носії для неї.
14. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість кристалічної форми за п. 7 в офтальмологічно прийнятному носії для неї.
15. Спосіб лікування очної гіпертензії, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, композиції за п. 13.
16. Спосіб лікування очної гіпертензії, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, композиції за п. 14.
17. Спосіб лікування глаукоми, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, композиції за п. 13.
18. Спосіб лікування глаукоми, який включає введення суб'єкту, який потребує цього, композиції за п. 14.
19. Спосіб одержання Форми А сполуки 7-ІЗє«,БбБо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: но ак що п ер М Н я Ух і Чин - о У рек, щ Ме А НО х-5 сі що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з щонайменше наступними піками при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 28, з її аморфного стану, який включає: Зо (а) розчинення вказаної сполуки в розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, дихлорметану, етанолу, етилацетату, 2-метилтетрагідрофурану, 1-пропанолу або суміші толуолу і метанолу (25/11 об./об.), (б) випаровування з нього розчинника з подальшим розтиранням отриманої маслянистої речовини з неполярним розчинником, який являє собою дієтиловий ефір.
20. Спосіб одержання Форми В сполуки 7-ІЗх«х,бо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: но яку У уд ит й МН 2 ч Ї 27 а й пий на а ЧИ « й, но ча сі що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками при щонайменше близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28, з її аморфного стану, який включає: (а) розчинення вказаної сполуки в розчиннику, вибраному з ацетонітрилу, дихлорметану, етанолу, етилацетату, 2-метилтетрагідрофурану, 1-пропанолу або суміші толуолу і метанолу (25/11 об./об.), (б) випаровування з нього розчинника з подальшим розтиранням отриманої маслянистої речовини з неполярним розчинником, який являє собою ацетонітрил.
21. Спосіб одержання Форми А сполуки 7-ІЗє«,бБо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: но днини АМНУ с ту ис а Щі гч Мт, й й Й СІ Н с -- вч вза Й но АВ с що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з щонайменше наступними піками при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 28, з її аморфного стану, який включає: (а) розчинення вказаної сполуки в розчиннику, (р) поступове зниження її температури, причому розчинник і умови є наступними: ацетонітрил (сухий) 90 С -» кімнатна температура етилацетат (сухий) 80 С -» кімнатна температура ацетон/гексан (1/1,4 об./об.) 7570 -» кімнатна температура 2-пропанол/діетиловий ефір (1/5 об./об.) кімнатна температура -з» -2076 метилетилкетон/гексан (7/10 об./об.; сухий)
22. Спосіб одержання Форми В сполуки 7-ІЗє«х,бо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)циклопентил|-52-гептенаміду: на рек зер ее дя бе рий М Н З с Й дня й ї 2 же пк н го: у - г но 5-8 У с ; що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками при щонайменше близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28, з її аморфного стану, який включає: (а) розчинення вказаної сполуки в розчиннику, (р) поступове зниження її температури, причому розчинник і умови є наступними: діоксан/метил-трет-бутиловий ефір (1/4 об./об.) 2-метилтетрагідрофуран/гексан (3/2 об./об.) кімнатна температура -» 57С 2-метилтетрагідрофуран/гексан (7/5 об./об.) 70 С -» кімнатна температура
23. Спосіб одержання Форми А сполуки 7-ІЗє«х,бБо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду:
но ри пи и МН» х і и ох ше с: не но Ма ваш : шк по щ-5 сі що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з щонайменше наступними піками при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 28, з її аморфного стану, який включає: (а) суспендування вказаної сполуки в розріджувачі, вибраному з сухого ацетону, сухого ацетонітрилу, діетилового ефіру, етилацетату, 1-бутанолу/метил-трет-бутилового ефіру (1/20 об./об6.; сухий), діоксану/метил-трет-бутилового ефіру (1/4 об./06.; сухий), етанолу/голуолу (1/40 об./о06б.; сухий), метанолу/діетилового ефіру (1/10 об./06.), метанолу/діетилового ефіру (1/20 об./06.), метилетилкетону/гептану (1/1 об./06.; сухий), 2-метилтетрагідрофурану/гексану (1/1 об./06.), 2-метилтетрагідрофурану/гексану (1/1 об./06.; сухий), тетрагідрофурану/гексану (1/1 об./0о6.; сухий), сухого толуолу, (Б) зберігання її суспензії при кімнатній температурі.
24. Спосіб одержання Форми В сполуки 7-ІЗх«х,бо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: но с р а ще кА А Мреснні й вена т М н рі ! Її Мт, Й о Ж на ние ай на ря: С що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками при щонайменше близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28, з її аморфного стану, який включає: (а) суспендування вказаної сполуки в розріджувачі, вибраному з вологого діетилового ефіру, метилетилкетону, 1-бутанолу/метил-трет-бутилового ефіру (1/20 об./06.), 1-бутанолу/метил- трет-бутилового ефіру (1/20 об./0б.; вологий), діоксану/метил-трет-бутилового ефіру (1/4 об./об.), етанолу/голуолу (1/40 об./06.), метилетилкетону (1/1 об./об.), тетрагідрофурану/гексану (1/2 об./06.), толуолу, (р) зберігання її суспензії при кімнатній температурі.
25. Спосіб одержання Форми А сполуки 7-ІЗє«х,бо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: на кит житя МН с Й и оо ь Я но х вч ре : шк по щ-5 Сі що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з щонайменше наступними піками при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 28, Зо з її аморфного стану, який включає: (а) розчинення вказаної сполуки в полярному розчиннику, який являє собою ацетонітрил, (р) поступове додавання до неї осаджувача, який являє собою толуол.
26. Спосіб одержання Форми В сполуки 7-ІЗх«х,бо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду:
но ра що Мода ит МН ще , рено ЧИ Ом, ньо в но ен по --5 Сі що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками при щонайменше близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 28, з її аморфного стану, який включає: (а) розчинення вказаної сполуки в полярному розчиннику, який являє собою ацетон, (р) поступове додавання до неї осаджувача, який являє собою гексан.
27. Спосіб перетворення Форми А сполуки 7-ІЗє«,бБо-дигідрокси-2-(Зо-гідрокси-5-(3-(2,5- дихлор)тієніл)-1Е-пентеніл)уциклопентил|-52-гептенаміду: но рак ДЖ дя я зи МА з хІ1 к т уонв,, ЩО с но 8 сі на її Форму В, включаючи вплив на Форму А вказаної сполуки відносної вологості близько 59 95 при кімнатній температурі протягом щонайменше 72 годин, причому Форма А має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з щонайменше наступними піками при близько 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 і 23,72 градусах 28, Форма В має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками при щонайменше близько 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 і 25,06 градусах 29. йлета КИ сі Форма А во; 12м 4 йав обо 7001 вах. 1уди ав Й ча паля ЗК її п чл чав 1513 й й 3427 050 тае3 0442
5. хи о Б т її на вх ГБ | БІ Ов : | Ви Ж нх ! мів Зо о мл й жо оз ей З ще ! хх а ЗК 0295 щі ді п що ШЕ мо см ака у КЕ ДА Ма. і й КД лм о нано й, е 5 за Ще І У г з У ши: Два тета (граяд.) Фі тА
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361915575P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
| PCT/US2014/070156 WO2015089475A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121108C2 true UA121108C2 (uk) | 2020-04-10 |
Family
ID=52282957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201606260A UA121108C2 (uk) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Тверді форми альфа,омега-дизаміщеної дигідроксициклопентильної сполуки та способи її отримання і застосування |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9353079B2 (uk) |
| EP (1) | EP3080096A1 (uk) |
| JP (2) | JP2016539994A (uk) |
| KR (1) | KR20160097310A (uk) |
| CN (1) | CN105814033B (uk) |
| AU (1) | AU2014361794B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016013594A8 (uk) |
| CA (1) | CA2933556A1 (uk) |
| CL (2) | CL2016001448A1 (uk) |
| IL (2) | IL245917B (uk) |
| MX (1) | MX2016007717A (uk) |
| RU (1) | RU2730520C2 (uk) |
| SA (1) | SA516371307B1 (uk) |
| SG (2) | SG10201709702UA (uk) |
| UA (1) | UA121108C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015089475A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| EP3658149B1 (en) | 2017-07-25 | 2021-11-10 | Allergan, Inc. | Solid complex comprising (z)-7-((1r,2r,3r,5s)-2-((s,e)-5-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)-3-hydroxypent-1-en-1-yl)-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-enamide, preparation and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES416865A1 (es) * | 1972-07-13 | 1976-03-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar w-pentanorprostaglandinas sus- tituidas en la posicion 15. |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5834498A (en) * | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6602900B2 (en) * | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6124344A (en) * | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| CA2221110C (en) * | 1995-05-18 | 2009-08-04 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension |
-
2014
- 2014-12-12 UA UAA201606260A patent/UA121108C2/uk unknown
- 2014-12-12 US US14/569,210 patent/US9353079B2/en active Active
- 2014-12-12 RU RU2016123446A patent/RU2730520C2/ru active
- 2014-12-12 SG SG10201709702UA patent/SG10201709702UA/en unknown
- 2014-12-12 KR KR1020167018489A patent/KR20160097310A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-12 WO PCT/US2014/070156 patent/WO2015089475A1/en active Application Filing
- 2014-12-12 BR BR112016013594A patent/BR112016013594A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-12 EP EP14824284.5A patent/EP3080096A1/en not_active Withdrawn
- 2014-12-12 CN CN201480067663.3A patent/CN105814033B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 JP JP2016538513A patent/JP2016539994A/ja active Pending
- 2014-12-12 AU AU2014361794A patent/AU2014361794B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 SG SG11201604787SA patent/SG11201604787SA/en unknown
- 2014-12-12 CA CA2933556A patent/CA2933556A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-12 MX MX2016007717A patent/MX2016007717A/es unknown
-
2016
- 2016-05-05 US US15/147,700 patent/US20170087163A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-30 IL IL245917A patent/IL245917B/en active IP Right Grant
- 2016-06-10 CL CL2016001448A patent/CL2016001448A1/es unknown
- 2016-06-13 SA SA516371307A patent/SA516371307B1/ar unknown
-
2019
- 2019-02-22 CL CL2019000471A patent/CL2019000471A1/es unknown
- 2019-12-23 JP JP2019231685A patent/JP2020073513A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-08 IL IL283810A patent/IL283810A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2730520C2 (ru) | 2020-08-24 |
| JP2016539994A (ja) | 2016-12-22 |
| IL245917A0 (en) | 2016-08-02 |
| AU2014361794B2 (en) | 2019-04-04 |
| CN105814033B (zh) | 2019-10-25 |
| BR112016013594A8 (pt) | 2020-05-19 |
| BR112016013594A2 (uk) | 2017-08-08 |
| CA2933556A1 (en) | 2015-06-18 |
| JP2020073513A (ja) | 2020-05-14 |
| CN105814033A (zh) | 2016-07-27 |
| IL283810A (en) | 2021-07-29 |
| US20170087163A1 (en) | 2017-03-30 |
| SG11201604787SA (en) | 2016-07-28 |
| CL2016001448A1 (es) | 2017-03-03 |
| CL2019000471A1 (es) | 2019-07-12 |
| US9353079B2 (en) | 2016-05-31 |
| MX2016007717A (es) | 2016-09-09 |
| KR20160097310A (ko) | 2016-08-17 |
| EP3080096A1 (en) | 2016-10-19 |
| SA516371307B1 (ar) | 2018-10-04 |
| IL245917B (en) | 2021-06-30 |
| AU2014361794A1 (en) | 2016-06-16 |
| US20150166504A1 (en) | 2015-06-18 |
| SG10201709702UA (en) | 2018-01-30 |
| WO2015089475A1 (en) | 2015-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA58589C2 (uk) | Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція | |
| BRPI0913417B1 (pt) | composição oftálmica estável adequada para administração tópica ao olho compreendendo iodopovidona e um esteroide | |
| JP2016094471A (ja) | 結晶形態ｉｉの７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペント−１−エニル）−シクロペンチル］−ｎ−エチル−ヘプト−５−エナミド（ビマトプロスト）、その調製方法、およびその使用方法 | |
| CA3157657A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as liver x receptor agonists | |
| JP5550644B2 (ja) | （１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態及びその使用方法 | |
| JP2020073513A (ja) | α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の固体形態、並びにその製造及び使用方法 | |
| TWI659041B (zh) | 類固醇樣化合物之多晶型形式以及其製備方法及用途 | |
| US20040063948A1 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| EP2528908B1 (en) | Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension | |
| KR20190136055A (ko) | (s)-아폭솔라너의 결정질 형태 | |
| US20230382897A1 (en) | Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US8609658B2 (en) | N,N-dialkylalkylenyl esters, compositions thereof, and methods for use thereof | |
| KR20240004600A (ko) | (r)-옥시부티닌 d-말레이트의 고체 형태 | |
| CN117396460A (zh) | (r)-奥昔布宁d-苹果酸盐的固体形式 |