CN105814033B - α，ω二取代二羟基环戊基化合物的固体形式及其制备和使用方法 - Google Patents

α，ω二取代二羟基环戊基化合物的固体形式及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了经定义的a，d)‑二取代二羟基环戊基化合物的多种固体形式及其制备和使用方法。在一方面，提供了所述环戊基化合物的结晶形式及其制备和使用方法。在另一方面，提供了所述二羟基环戊基化合物的基本上非晶形式及其制备和使用方法。在又一方面，提供了含有根据本发明的化合物的组合物。在某些方面，此类组合物适用于递送根据本发明的活性剂至有需要的受试者。在本发明的另一方面，提供了用于治疗包括青光眼、高眼压症等的多种适应症的方法。在本发明的又一方面，提供了包含根据本发明的化合物和/或含有所述化合物的组合物的试剂盒。

Description

α，ω二取代二羟基环戊基化合物的固体形式及其制备和使用 方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年12月13日提交的标题为″Solid Forms Of An Alpha，OmegaDi-Substituted Dihydroxy Cyclopentenyl Compound And Methods For ThePreparation And Use Thereof″的美国临时申请61/915,575(案号19333PROV(AP))的权益，其通过引用以其整体并入本文并用作本申请的优先权和/或权益权利要求(benefitclaim)的基础。
发明领域
本发明涉及-二取代二羟基环戊基化合物的固体形式及其制备和使用方法。在一方面，本发明涉及-二取代二羟基环戊基化合物的结晶形式及其制备和使用方法。在另一方面，本发明涉及-二取代二羟基环戊基化合物的基本上非晶形式及其制备和使用方法。
发明背景
-二取代二羟基环戊基化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺：
是尤其特别适用于治疗青光眼的有效降眼压剂(参见如美国专利6,602,900)。
许多药物化合物以一种或多种结晶形式存在，被称为多晶型物。相同分子的这些多晶型物展现出不同的物理性质，诸如熔点、溶解度、硬度等。在此类情况下，存在较难溶解的多晶型物从由另一种较易溶解但较不稳定形式制备的溶液中沉淀出来的风险。例如，眼用溶液中晶体的形成可引起对眼的严重损伤。此外，药物物质的沉淀可引起产品效力和生物利用度的明显降低。
因此，需要化合物诸如本文所述的-二取代二羟基环戊基化合物的新型结晶形式。
发明概述
根据本发明，提供了-二取代二羟基环戊基化合物的多种固体形式及其制备和使用方法。在一方面，提供了-二取代二羟基环戊基化合物的结晶形式及其制备和使用方法。在另一方面，提供了-二取代二羟基环戊基化合物的基本上非晶形式及其制备和使用方法。
根据本发明的又一方面，提供了含有所述-二取代二羟基环戊基化合物的组合物。在某些方面，此类组合物适于递送所述-二取代二羟基环戊基化合物至有需要的受试者。在某些方面，本发明涉及用于治疗包括青光眼、高眼压症等的多种适应症的方法。
根据本发明的另一方面，提供了包含所述-二取代二羟基环戊基化合物和/或含有所述化合物的组合物的试剂盒。
附图简述
图1A和1C呈现了本文所述的-二取代二羟基环戊基化合物的结晶形式A的示例性X射线粉末衍射(XRPD)图。形式A特有的主峰包括在约12.01、14.09、20.14、20.47和23.72度2θ处的峰。图1B和1D呈现了本文所述的-二取代二羟基环戊基化合物的结晶形式B的示例性X射线粉末衍射(XRPD)图。形式B特有的主峰包括在约11.64、19.57、21.99、22.74和25.06度2θ处的峰。
图2呈现了本文所述的-二取代二羟基环戊基化合物的结晶固体形式A的热重分析/差示扫描量热法(TGA/DSC)曲线。形式A的融化在约37℃下开始，并在约65℃下结束。在254℃下的吸热峰归因于所述化合物的分解。
图3呈现了本文所述的-二取代二羟基环戊基化合物的结晶固体形式B的TGA/DSC曲线。形式B的融化在约25℃下开始，并在约60℃下结束。在254℃下的吸热峰归因于所述化合物的分解。
图4A呈现了在22±2℃和0％的相对湿度下维持144小时后结晶形式A的样品的XRPD图。图4B呈现了在40℃下维持25分钟后结晶形式A的样品的XRPD图。
图5呈现了在22±2℃和59％的相对湿度下维持144小时后结晶形式A的样品的XRPD图。
图6A呈现了在22±2℃和59％的相对湿度维持120小时后结晶形式B的样品的XRPD图。图6B呈现了在40℃下维持25分钟后结晶形式B的样品的XRPD图。
图7呈现了在22±2℃和0％的相对湿度下维持120小时后结晶形式B的样品的XRPD图。
图8呈现了在40℃下维持16小时后结晶形式B的样品的XRPD图。
发明详述
根据本发明，提供了-二取代二羟基环戊基化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的固体形式，即具有以下结构的化合物：
在本发明的某些实施方案中，7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的固体形式是结晶无水物(形式A)。此类结晶形式可由其X射线粉末衍射(XRPD)图进一步表征。7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式A的示例性XRPD图具有至少以下在约12.01、14.09、20.14、20.47和23.72度2θ处的峰。
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式A的示例性XRPD图基本上如图1A和1C所示。本领域的技术人员将意识到通常XRPD图中的2θ峰的位置可以大约0.1变化，并因此本文所述的晶体形式的示例性峰将在约12.01、14.09、20.14、20.47和23.72度2θ处出现，其中术语″约″指示XRPD图中在12.0±0.1、14.1±0.1、20.1±0.1、20.5±0.1和23.7±0.1度2θ处的峰。本领域的技术人员还将理解类似变化将适用于图1A和1C中的也可以大约0.1变化的其它2θ峰。
在本发明的一些实施方案中，7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式A在约62℃下具有融化吸热且在约254℃下具有分解吸热。
结晶形式A可进一步表征为当维持在约25-40℃的范围内的温度下在干燥条件下时保持基本上无变化，而当在环境温度和约59％的相对湿度下维持至少72小时时其大部分转化为形式B。如本文所用，″基本上无变化″意指样品以结晶形式A存在(如存在本文中提及的独特XRPD峰)的标志保持清楚可辨。如本文所用，″其大部分″是指讨论的样品的主要部分，即大于50％的样品，经历从形式A转化为形式B；在一些实施方案中，大于60％的样品经历从形式A转化为形式B；在一些实施方案中，大于70％的样品经历从形式A转化为形式B；在一些实施方案中，大于80％的样品经历从形式A转化为形式B；在一些实施方案中，大于90％的样品经历从形式A转化为形式B。
结晶形式A还可参考其差示扫描量热法(DSC)曲线表征；其示例性DSC曲线如图2所示。
在本发明的一些实施方案中，结晶形式A基本上不含其它固体形式。如本文所用，″基本上不含″是指其中存在可替代的固体形式落入检测限之下的样品，即小于约10％的所述固体呈除了结晶形式A之外的形式。
此外，本文所述的结晶形式A具有如图2所示的差示扫描量热法曲线，显示了形式A的融化在约37℃下开始且在约65℃下结束，其中在254℃下的吸热峰归因于所述化合物的分解。该曲线显示表明形式A基本上是纯晶体且不含任何其它结晶形式的单个融化事件。因此，技术人员将理解基于其DSC曲线本文所述的结晶形式A可基本上不含其它结晶形式。
在本发明的某些实施方案中，7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的固体形式是结晶水合物(形式B)。在一些实施方案中，所述结晶水合物是半水合物。
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式B的示例性XRPD图基本上如图1B和1D所示，具有至少在约11.64、19.57、21.99、22.74和25.06度2θ处的峰。
7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式B的示例性XRPD图基本上如图1B和1D所示。本领域的技术人员将意识到通常XRPD图中2θ峰的位置可以约0.1变化并因此本文所述的晶体形式的示例性峰将在约(2θ)11.64、19.57、21.99、22.74和25.06处出现，其中术语″约″指示XRPD图中的在(2θ)11.6±0.1、19.6±0.1、22.0±0.1、22.7±0.1和25.1±0.1处的峰。本领域的技术人员还将理解类似的变化将适用于图1B和1D中的也可以大约0.1变化的其它2θ峰。
在本发明的一些实施方案中，7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式B在约50℃下具有融化吸热且在约254℃下具有分解吸热。
结晶形式B可进一步表征为当在约59％的相对湿度和环境温度下或者在约40℃的温度或干燥条件下维持长达约1小时时保持基本上无变化，而当在至少约40℃的温度下维持至少12小时时其大部分转化为非晶形式。如本文所用，″基本上无变化″意指样品以结晶形式B存在(如存在本文中提及的独特XRPD峰)的标志保持清楚可辨。如本文所用，″其大部分″是指讨论的样品的主要部分，即大于50％的样品经历从形式B转化为非晶形式；在一些实施方案中，大于60％的样品经历从形式B转化为非晶形式；在一些实施方案中，大于70％的样品经历从形式B转化为非晶形式；在一些实施方案中，大于80％的样品经历从形式B转化为非晶形式；在一些实施方案中，大于90％的样品经历从形式B转化为非晶形式。
结晶形式B还可参考其DSC曲线表征；其示例性DSC曲线如图3所示。
在本发明的一些实施方案中，结晶形式B基本上不含其它固体形式。如本文所用，″基本上不含″是指其中存在可替代的固体形式落入检测限之下的样品，即小于约10％的所述固体呈除了结晶形式B之外的形式。
此外，本文所述的结晶形式B具有如图3所示的差示扫描量热法曲线，显示形式B的融化在约25℃下开始且在约60℃下结束，其在254℃下的吸热峰归因于化合物的分解。该曲线显示表明形式B基本上是纯晶体且不含任何其它结晶形式的单个融化事件。因此，技术人员将理解基于其DSC曲线本文所述的结晶形式B可基本上不含其它结晶形式。
在本发明的某些实施方案中，7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的固体形式是基本上非晶的。如本文所用，″基本上非晶的″是指其中在其中的大部分的活性化合物不具有晶体结构的标志的样品，如其中XRPD分析揭示了在其XRPD评估中没有可辨的峰。
根据本发明的另一个实施方案，提供了包含在因此眼科上可接受的载体中的治疗有效量的以下物质的药物组合物：
-7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式A，
-7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式B，
-7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的基本上非晶形式，或
-其任何两种或多种的组合。
本领域的技术人员可容易地鉴定适于施用(或制造药物，其含有)本文公开的-二取代二羟基环戊基化合物的眼科上可接受的载体。具体来说，待全身施用的药物可以调制为溶液剂、乳剂、混悬剂、气雾剂等。
将眼科可接受的液体配制为使得其可局部施用于眼睛。应当尽可能达到最佳舒适感，但有时出于配制考虑(例如药物稳定性)可能无法达到最佳舒适感。在无法达到最佳舒适感的情况下，应当将液体配制为使得该液体对于局部眼科使用患者是可耐受的。此外，眼科上可接受的液体应当包装用于单次使用，或含有防腐剂以防止经多次使用污染。
对于眼科施加，优选使用生理盐水作为主要媒介物来制备溶液或药物。应优选采用适当的缓冲液体系将眼科溶液保持在舒适的pH下。所述制剂还可以含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于根据本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯基醋酸汞、苯基硝酸汞等。有用的表面活性剂为例如Tween 80。同样，各种有用的媒介物可用于根据本发明的眼科制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水等。
需要或方便时可加入张力调节剂。它们包括但不限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油或任何其它合适的眼科上可接受的张力调节剂。
可使用调节pH的各种缓冲液和方式，只要所得制剂是眼科上可接受的。因此，考虑包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液等的缓冲液用于本文中。必要时可以用酸或碱来调节这些制剂的pH。
同样地，根据本发明使用的眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯等。
可包含在本文考虑的眼科制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是依地酸二钠，尽管也可以用其它螯合剂替代其或与其共用。
成分通常以以下量使用：
施用的-二取代二羟基环戊基化合物的量取决于所需的一种或多种疗效、正在治疗的特定哺乳动物、哺乳动物疾患的严重程度和性质、施用形式、采用的特定一种或多种化合物的效力和药效动力学及开处方医师的判断。涵盖的根据本发明的-二取代二羟基环戊基化合物的治疗有效剂量可在约0.5或约1至约100mg/kg/天的范围内。
在本发明的一个实施方案中，本文所述的组合物包装在滴管中以用于眼科施加。
根据本发明的化合物可用于治疗各种适应症，如炎性眼部疾患(如干眼病、结膜炎等)、青光眼等。
根据本发明的一方面，还考虑了根据本发明的化合物在以上提及的疾病和/或疾患的治疗和/或预防和/或制造治疗和/或预防中所用的药物中的用途。
因此，根据本发明的又一个实施方案，提供了用于减少高眼压症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的组合物。
根据本发明的又一个实施方案，提供了用于治疗青光眼的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的组合物。
在以上提及的方法的一个实施方案中，根据本发明的组合物经由局部施用至眼部施用。
如本文所用的″治疗(Treatment)″、″治疗(treat)″或这些词汇的任何其它形式意在意指在诊断、治愈、缓解、治疗或预防人或其它动物的疾病中的用途。
根据本发明的又一个实施方案，提供了采用一种或多种以下结晶技术如蒸发、冷却、浆化、蒸汽扩散等制备化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的经定义的固体形式的方法。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于从化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的非晶态制备其形式A的方法，所述方法包括：
(a)混悬和/或溶解所述化合物于适合的溶剂中，
(b)使得所得混悬液和/或溶液经受：
(i)适于从其蒸发稀释剂的条件，且此后与适合的非极性溶剂一起研磨所得油状物，
(ii)逐渐降低其温度，且
(iii)(a)在室温下储存其混悬液持续足够所述化合物的晶体形成的时间，或(b)逐渐向其中添加足够的非溶剂以促进所述化合物从其沉淀。
如本文所用，″适合的稀释剂″是指化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺可混悬和/或溶解其中的介质。示例性稀释剂包括酮(如丙酮、甲基乙基酮等)、醇(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、酯(如乙酸乙酯)、腈(如乙腈)、醚(如二乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷等)、烷烃(如己烷、庚烷等)、氯化烃(如二氯甲烷、氯仿等)、芳香族物(如苯、甲苯等)以及其任何两种或多种的混合物。
如本文所用，″适于从其蒸发稀释剂的条件″是指促进从混悬液或溶液去除稀释剂的温度和/或气氛的组合。例如，可在大气压下采用升高的温度；可替代地，可减压采用环境温度；或可采用升高的温度和降低的压力的组合以促进稀释剂从含有根据本发明的-二取代二羟基环戊基化合物的混悬液或溶液蒸发。
如本文所用，″适合的非极性溶剂″是指具有足够低极性以诱导极性化合物诸如化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的晶体形成的溶剂，如醚。
如本文所用，″足够用于晶体...形成的时间″是指给定的样品平衡为在特定的条件下优选的固体形式所需的时间量。这样做所需的时间量可从数分钟变化为数天；通常1-14天对于此类目的是足够的。
如本文所用，″非溶剂″是指化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺在其中不是明显可溶的介质；因此，使用″足够的″非溶剂考虑添加足以诱导所述化合物的大部分从含有所述化合物的溶液或混悬液沉淀和/或结晶的量的非溶剂。
根据本发明的进一步实施方案，提供了用于从非晶态制备化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的形式B的方法，所述方法包括：
(a)在适合的稀释剂中混悬和/或溶解所述化合物，
(b)使得所得混悬液和/或溶液经受：
(i)适于从其蒸发稀释剂的条件，且此后与适合的极性溶剂一起研磨所得油状物，
(ii)逐渐降低其温度，且
(iii)(a)在室温下储存其混悬液持续足够所述化合物的晶体形成的时间，或(b)逐渐向其中添加足够的非溶剂以促进所述化合物从其沉淀。
根据本发明的另一个实施方案，提供了用于将化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的形式A转化为其形式B的方法，所述方法包括使得所述化合物的形式A在环境温度下经受约59％的相对湿度持续至少72小时。
根据本发明的另一方面，提供了包括本文所述的组合物、容器和用于施用所述组合物至有需要的受试者以用于缓解青光眼、高眼压症等的说明书的试剂盒。
本发明的活性化合物的实际剂量取决于特定化合物，和待治疗的疾患；适当剂量的选择完全在本领域技术人员认知的范围内。
为了治疗包括青光眼的感染眼睛的疾病，这些化合物可局部、眼周、眼内或通过本领域已知的任何其它有效方式施用。
为了治疗青光眼，考虑了与以下类别的药物一起的组合疗法：
β-阻滞剂(或β-肾上腺素能拮抗剂)，包括卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、噻吗洛尔半水合物、马来酸噻吗洛尔、β1-选择性拮抗剂诸如倍他洛尔等或其药学上可接受的盐或前药；
肾上腺素能激动剂，包括非选择性肾上腺素能激动剂，诸如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林等，或其药学上可接受的盐或前药；及
α2-选择性肾上腺素能激动剂，诸如阿可乐定、溴莫尼定等或其药学上可接受的盐或前药；
碳酸酐酶抑制剂，包括乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、布林佐胺、多佐胺等或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱能激动剂包括直接作用的胆碱能激动剂，诸如卡巴可(charbachol)、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱(pilocarbine nitrate)、毛果芸香碱等或其药学上可接受的盐或前药；
胆碱酯酶抑制剂，诸如地美溴铵、乙膦硫胆碱、毒扁豆碱等或其药学上可接受的盐或前药；
谷氨酸盐拮抗剂，诸如美金刚胺、金刚烷胺、金刚乙胺、硝酸甘油、右旋吗泛、右美沙芬、CGS-19755、二氢吡啶、戊脉安、依莫帕米、苯并硫氮杂、苄普地尔、二苯丁哌啶、联苯哌嗪、HOE 166及相关药物、氟司必林、依利罗地、艾芬地尔、CP-101，606、替巴洛新、2309BT和840S、氟桂利嗪、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、巴尼地平、戊脉安、利多氟嗪、乳酸心可定、阿米洛利等或其药学上可接受的盐或前药；
前列腺胺，诸如比马前列素或其药学上可接受的盐或前药；和
前列腺素包括曲伏前列素、UFO-21、氯前列醇、氟前列醇、13，14-二氢-氯前列醇、拉坦前列素等。
实施例
本发明的各个方面通过以下非示例性实施例说明。所述实施例用于说明目的并且不限制本发明的任何实施。应理解可在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行变化和修改。本领域普通技术人员容易地了解如何合成或商购获得本文所述的试剂和组分。
在以下条件下获得本文所述的结晶形式的X-射线粉末衍射图(XRPD)：
将大约5-10mg的样品轻轻施加在低本底Si支架上并经受XRPD扫描。
差示扫描量热法通过装载2至6mg材料在标准卷曲铝DSC样品盘中，然后使得所述样品经受以10℃/min的速率从20至350℃的热渐变进行。
本文所述的化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺可根据美国专利6,602,900中的程序合成。
实施例1
将化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺溶解于适合的溶剂诸如乙腈、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、1-丙醇或甲苯和甲醇(v/v 25/1)的混合物中。从其中蒸发溶剂，然后与二乙醚一起研磨所得油状物得到如通过XRPD测定的结晶形式A。
可替代地，与乙腈一起研磨所得油状物得到如通过XRPD测定的结晶形式B。
实施例2
在多种溶剂中制备化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的温热溶液，然后使其缓慢冷却直至观察到晶体。促进结晶形式A形成的溶剂/冷却条件的组合概述于表1中：
表1
溶剂 条件
乙腈 95℃→室温
乙腈(无水) 80℃→室温
乙酸乙酯 90℃→室温
乙酸乙酯(无水) 80℃→室温
丙酮/己烷(v/v 1/1.4) 75℃→室温
2-丙醇/二乙醚(v/v 1/5) 室温→-20℃
甲基乙基酮/己烷(v/v 7/10；无水) 80℃→室温
促进结晶形式B形成的溶剂/冷却条件的组合概述于表2中：
表2
溶剂 条件
二噁烷/甲基叔丁基醚(v/v 1/4) 室温→-20℃
2-甲基四氢呋喃/己烷(v/v 3/2) 室温→5℃
2-甲基四氢呋喃/己烷(v/v 7/5) 70℃→室温
如表1和2所示，化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式可通过选择所述化合物从其中沉淀的溶剂和用于诱导结晶的温度来控制。
实施例3
在多种介质中制备化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的浆液，然后使其在室温下静置足以使晶体形成的时间。促进结晶形式A形成的稀释剂概述于表3中：
表3
稀释剂 结晶时间，天
丙酮(无水) 3
乙腈(无水) 3
二乙醚 4
乙酸乙酯 5
1-丁醇/甲基叔丁基醚(v/v 1/20；无水) 3
二噁烷/甲基叔丁基醚(v/v 1/4；无水) 3
乙醇/甲苯(v/v 1/40；无水) 3
甲醇/二乙醚(v/v1/10) 12
甲醇/二乙醚(v/v1/20) 5
甲基乙基酮/庚烷(v/v 1/1；无水) 3
2-甲基四氢呋喃/己烷(v/v1/1) 7
2-甲基四氢呋喃/己烷(v/v1/1；无水) 3
四氢呋喃/己烷(v/v1/1；无水) 3
甲苯(无水) 3
促进结晶形式B形成的稀释剂概述于表4中：
表4
如表3和4所示，化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式可通过选择所述化合物使用浆液结晶方法从其中结晶的稀释剂来控制。
实施例4
还可采用蒸汽扩散技术结晶化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺。结晶形式A可当所述化合物溶解于极性溶剂诸如乙腈中且然后在室温下暴露于非极性溶剂诸如甲苯时获得。
可替代地，结晶形式B可当将所述化合物溶解于极性溶剂诸如丙酮中且然后在室温下暴露于非芳香族非极性溶剂诸如己烷时获得。
实施例5
可通过暴露所述化合物于至少约40℃的温度至少12小时将化合物7-[3α，5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2，5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺制备为基本上非晶形式。
实施例6
将结晶形式A的5-10毫克的样品在22±2℃的温度和0％的相对湿度下维持144小时。当将在22±2℃和0％的相对湿度下维持144小时后的样品的XRPD光谱(参见图4A)与维持在那些条件下之前的样品的XRPD光谱比较时，未观察到XRPD光谱有显著改变，其中在约12.01、14.09、20.14、20.47和23.72度2θ处的峰仍然存在，表明结晶形式A仍然保持基本上无变化。当将样品储存在40℃下25分钟时，还观察到在XRPD图中类似地缺乏显著改变(参见图4B)。
此外，将结晶形式A的5-10毫克的另一个样品在22±2℃的温度和59％的相对湿度下维持144小时。当将在22±2℃的温度和59％的相对湿度下维持144小时后的样品的XRPD光谱(参见图5)与维持在那些条件下之前的样品的XRPD光谱比较时，XRPD光谱揭示了在约11.64、19.57、21.99、22.74和25.06度2θ处存在峰，表明大部分的结晶形式A已转化为结晶形式B。
实施例7
将结晶形式B的5-10毫克的样品在22±2℃的温度和59％的相对湿度下维持120小时。当将在22±2℃和59％的相对湿度下维持120小时后的样品的XRPD光谱(参见图6A)与维持在那些条件下之前的样品的XRPD光谱比较时，未观察到XRPD光谱有显著改变，其中在约11.64、19.57、21.99、22.74和25.06度2θ处的峰仍然存在，表明结晶形式B仍然保持基本上无变化。当将样品储存在40℃下25分钟时，还观察到在XRPD图中类似地缺乏显著改变(参见图6B)。
此外，将结晶形式B的10-50克的另一个样品在22±2℃的温度和0％的相对湿度下维持120小时。当将在22±2℃和0％的相对湿度下维持120小时后的样品的XRPD光谱(参见图7)与维持在那些条件下之前的样品的XRPD光谱比较时，XRPD光谱揭示了所述样品为形式A和B的不良-结晶混合物。
此外，将结晶形式B的类似样品在40℃的温度下维持16小时。当将在40℃下维持16小时后的样品的XRPD光谱(参见图8)与维持在那些条件下之前的样品的XRPD光谱比较时，XRPD光谱揭示了在约11.64、19.57、21.99、22.74和25.06度2θ处的峰消失，表明大部分的结晶形式B已转化为非晶形式。
本发明的各种修改除了本文显示和描述的那些之外将对上述领域的技术人员显而易见。此类修改还意在落入随附权利要求的范围内。
说明书中提及的专利和公开表明了本发明所属领域的技术人员的水平。这些专利和公开通过参考并入本文，其程度如同每个单独申请或公开具体地和单独地通过引用并入本文。
前述说明了本发明的特定实施方案，但不意在限制其实施。以下权利要求包括其所有等效形式意在限定本发明的范围。

Claims (18)

1.一种7-[3α,5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2,5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶形式：
其中所述结晶形式是结晶无水物或结晶水合物，所述结晶无水物的X射线粉末衍射图具有至少以下在约12.01、14.09、20.14、20.47和23.72度2θ处的峰，所述结晶水合物的X射线粉末衍射图具有至少在约11.64、19.57、21.99、22.74和25.06度2θ处的峰。
2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶无水物具有基本上如图1A所示的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶无水物在约62℃下具有融化吸热且在约254℃下具有分解吸热。
4.如权利要求3所述的结晶形式，其中所述结晶无水物当维持在25-40℃范围内的温度下在干燥条件下时保持基本上无变化，但当在环境温度和59％的相对湿度下维持至少72小时时其大部分转化为结晶水合物，其中结晶水合物的XRPD图具有在(2θ)11.6±0.1、19.6±0.1、22.0±0.1、22.7±0.1和25.1±0.1处的峰。
5.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶无水物具有如图2所示的DSC曲线。
6.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶无水物基本上不含其它结晶形式。
7.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶水合物是半水合物。
8.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶水合物具有基本上如图1B所示的X射线粉末衍射图。
9.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶水合物在约50℃下具有融化吸热且在约254℃下具有分解吸热。
10.如权利要求9所述的结晶形式，其中所述结晶水合物当在约59％的相对湿度和环境温度或者在约40℃的温度下或在干燥条件下维持长达约1小时时保持基本上无变化，但当在至少约40℃的温度下维持至少12小时时转化为非晶形式。
11.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶水合物具有如图3所示的DSC曲线。
12.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶水合物基本上不含其它结晶形式。
13.一种药物组合物，其包含在因此眼科上可接受的载体中的治疗有效量的如权利要求1所述的结晶无水物或结晶水合物。
14.根据权利要求13所述的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的高眼压症的药剂中的用途。
15.根据权利要求13所述的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的青光眼的药剂中的用途。
16.一种用于由化合物7-[3α,5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2,5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的非晶态制备其结晶无水物的方法：
所述方法包括：
(a)在稀释剂中混悬和/或溶解所述化合物，所述稀释剂选自：无水丙酮、无水乙腈、二乙醚、乙酸乙酯、1-丁醇/甲基叔丁基醚(v/v1/20；无水)、二噁烷/甲基叔丁基醚(v/v1/4；无水)、乙醇/甲苯(v/v1/40；无水)、甲醇/二乙醚(v/v1/10)、甲醇/二乙醚(v/v1/20)、甲基乙基酮/庚烷(v/v1/1；无水)、2-甲基四氢呋喃/己烷(v/v1/1)、2-甲基四氢呋喃/己烷(v/v1/1；无水)、四氢呋喃/己烷(v/v1/1；无水)和无水甲苯，
(b)使得所得混悬液和/或溶液经受：
(i)适于从其蒸发稀释剂的条件，且此后与适合的非极性溶剂一起研磨所得油状物，
(ii)逐渐降低其温度，且
(iii)(a)在室温下储存其混悬液持续1-14天，或(b)逐渐向其中添加足够的非溶剂以促进所述化合物从其沉淀；
其中所述结晶无水物的XRPD图具有在12.0±0.1、14.1±0.1、20.1±0.1、20.5±0.1和23.7±0.1度2θ处的峰。
17.一种用于从非晶态制备化合物7-[3α,5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2,5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺的结晶水合物的方法，
所述方法包括：
(a)于稀释剂中混悬和/或溶解所述化合物，所述稀释剂选自：湿二乙醚、甲基乙基酮、1-丁醇/甲基叔丁基醚(v/v1/20)、1-丁醇/甲基叔丁基醚(v/v1/20；湿)、二噁烷/甲基叔丁基醚(v/v1/4)、乙醇/甲苯(v/v1/40)、甲基乙基酮(v/v1/1)、四氢呋喃/己烷(v/v1/2)和甲苯，
(b)使得所得混悬液和/或溶液经受：
(i)适于从其蒸发稀释剂的条件，且此后与适合的极性溶剂一起研磨所得油状物，
(ii)逐渐降低其温度，且
(iii)(a)在室温下储存其混悬液持续1-14天，或(b)逐渐向其中添加足够的非溶剂以促进所述化合物从其沉淀；
其中所述结晶水合物的XRPD图具有在(2θ)11.6±0.1、19.6±0.1、22.0±0.1、22.7±0.1和25.1±0.1处的峰。
18.一种用于转化化合物7-[3α,5α-二羟基-2-(3α-羟基-5-(3-(2,5-二氯)噻吩基)-1E-戊烯基)环戊基]-5Z-庚烯酰胺
的结晶无水物为其结晶水合物的方法，所述方法包括使得所述化合物的结晶无水物在环境温度下经受约59％的相对湿度至少72小时；
其中结晶无水物的XRPD图具有在12.0±0.1、14.1±0.1、20.1±0.1、20.5±0.1和23.7±0.1度2θ处的峰，
其中结晶水合物的XRPD图具有在(2θ)11.6±0.1、19.6±0.1、22.0±0.1、22.7±0.1和25.1±0.1处的峰。
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