CN100412063C - 多晶型利莫那班,其制备方法及含有它的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的多晶型利莫那班，其制备方法及含有所述多晶型的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的多晶型N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-吡唑羧酰胺及其制备方法。更具体地说，本发明涉及这种多晶型(称为II型)的制备方法及含有它的药物组合物。
发明背景
N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-吡唑羧酰胺的国际非专有药名是利莫那班(rimonabant)，是一种CB1大麻素受体拮抗剂，关于它的描述第一次出现在欧洲专利EP 0656354中。该专利要求保护的方法可以制成利莫那班晶型I。已经发现，利莫那班以各种多晶型存在，它们的稳定性、物理性能、光谱特征及制备方法各不相同。
所以，本发明的主题是一种新的多晶型利莫那班(称为II型)，本发明还涉及该多利莫那班晶型II的制备方法以及含有所述II型的药物组合物。
欧洲专利EP 0656354没有指出利莫那班有各种特定的多晶型。该专利公开了用常规技术分离该化合物；更准确地说，根据所进行的实施例，从异丙醚结晶析出或通过在甲基环己烷中冷却含有该产物的中间物而获得产物。
发明内容
业已发现，采用特定的结晶条件可以得到新的稳态晶型(II型)。
对利莫那班晶型II作了特性分析，并与前述的晶型I进行了比较。
利莫那班两种晶型的红外光谱用Perkin Elmer系统2000FT-IR分光光度计记录，溴化钾压片法，光谱范围为400cm-1和4000cm-1，分辨率为4cm-1，测试化合物的浓度为0.5％(重量)。
这些红外光谱的特征吸收带列于下表1和2中：
表1I型的红外光谱
| λ(cm<sup>-1</sup>) |
| 3265.53 |
| 1667.78 |
| 901.57 |
| 761.61 |
表2II型的红外光谱
| λ(cm<sup>-1</sup>) | λ(cm<sup>-1</sup>) |
| 3311.30 | 1484.80 |
| 2787.23 | 986.57 |
| 1683.48 | 922.58 |
| 1526.55 | 781.02 |
相应的光谱见图1和2。
记录了晶型I和II的X射线粉末衍射图。X射线粉末衍射曲线图(衍射角)用Siemens D500TT(θ/θ)Bragg-Brentano型衍射仪测得，CuKα1靶，λ＝1.5406扫描范围(Bragg 2θ)2°至40°，扫描速度1°/分钟。
两种化合物衍射图的特征线见下表：
表3I型的粉末X射线
表4II型的粉末X射线
相应的衍射图见图3和4。利莫那班晶型II的特征是其晶体结构的晶格常数用单晶X射线衍射测定。
表5II型的晶格常数
以利莫那班单晶型II得到一个模拟粉末衍射图(理论衍射图)，将它与实验得到的衍射图进行比较。图5所示为该两个衍射图的比较。
图中所示二者非常相似，这表明粉末内结构与单晶内所测定的结构一致，而且该结构是唯一的，也就是说，利莫那班II型不混有其它多晶型。
相同条件下用MDSC 2920型差异性热焓分析装置(购自TA InstrumentsSARL，巴黎)对两种晶型进行了差异性热焓分析，分析程序在这样的条件下进行：氮气气氛、初始温度30℃，升温速率10℃/分钟。
测量每种化合物熔化峰和溶化前后的物质热焓差(ΔH)，以每克物质焦耳数表示。
I型的熔化峰为156±2°，ΔH＝65±2焦/克。
II型的熔化峰为157±2°，ΔH＝66±2焦/克。
所以，本发明涉及多晶型利莫那班(II型)，其以表2中所述的红外光谱吸收带为特征。
这种多晶型的X射线粉末衍射图的特征线列于表4。
此外，该多晶型的特征是熔化峰为157±2°，ΔH＝66±2焦/克。
本发明还测定了利莫那班两种晶型在同一种溶剂中的溶解度。所用的方法在J.W.Mullin结晶的溶解度测量(第3版，Ipswich(GB)：Butterworth-Heinemann，1993，105页)中有描述。
测定了每种晶型从10℃至70℃在甲基环己烷中的溶解度。每一温度达到平衡时，不溶的晶型用红外光谱进行分析，特别是分析它的主带区。每种晶型进行了2次实验，结果列于下表中：
表6溶解度
由表6可以看到，温度为10℃至70℃时，利莫那班II型的溶解度全部都比I型小，这表明利莫那班II型在热动力学上较利莫那班I型稳定。
本发明提供一种制备利莫那班晶型II的方法，其特征在于：
b)在加热状态下将利莫那班溶于溶剂中，所述的溶剂选自：
-纯甲基环己烷或含1％-10％(体积)水的甲基环己烷，
-乙腈，
-4-甲基-2-戊酮，
-丙酮
或这些溶剂的混合物；
c)如果合适的话，将中间物冷却至5℃至25℃，
d)在5℃至25℃的温度下滤出形成的晶体。
根据本发明主题的一具体实施例，在步骤a)结束时，用利莫那班晶型II对中间物进行孕育结晶处理。
在步骤a)中溶解的利莫那班是利莫那班晶型I，如欧洲专利EP 0656354所得到的那样，或者是利莫那班晶型II或者是这两种晶型的混合物。此外，根据EP 0656354中描述的方法，还可以从5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸直接制成利莫那班晶型I；在亚硫酰氯作用下使此酸转化为它的酰氯，然后在三乙胺存在下与1-氨基哌啶反应。
本发明提供了一些具体实施例。
一种具体的方法的特征在于：
b)加热至溶剂回流温度，把利莫那班溶于溶剂中，配成150至200克/升的浓度，所述的溶剂由含有1％-10％水的甲基环己烷组成，然后进行下列步骤b)、c)和d)，或者直接进行步骤c)和d)；
c)将中间物冷却至40℃至50℃，再加热至60℃至75℃，保持2小时；
d)以每小时下降15℃至20℃的冷却速率将温度降至5℃至20℃；
e)在5℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
该方法的特征优选在于：
-在步骤a)中，把溶剂加热至回流温度，使化合物溶于由含有1％-5％水的甲基环己烷组成溶剂中，浓度为200克/升；
-在步骤b)中，30分钟内将中间物冷却至45℃，再加热至70℃±2℃，保持该温度2小时；
-在步骤c)中，以每小时下降15℃至20℃的冷却速率将温度降至15℃至20℃。
本发明的另一种改进方法是：
b)将利莫那班溶于由纯甲基环己烷或由含1％-10％水的甲基环己烷组成的溶剂中，配成50至250克/升的浓度；
c)将中间物冷却至65℃至75℃，保持该温度2小时；
d)加入1％至5％(重量)利莫那班晶型II，对中间物进行孕育结晶处理；
e)以每小时下降15℃至20℃的冷却速率将温度降至10℃至20℃；
f)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
该方法的特征优选在于：
-在步骤a)中，利莫那班的浓度为120至150克/升；
-在步骤b)中，混合物冷却至70℃；
-在步骤c)中，加入2％利莫那班晶型II开始结晶析出。
本发明另一种制备方法是：
b)加热溶剂，将利莫那班溶于溶剂中，配成200至250克/升的浓度，所述的溶剂由甲基环己烷，或由甲基异丁酮或由丙酮，或由这些溶剂的混合物组成；
c)以每小时下降10℃至20℃的冷却速率将温度降至成核形成开始，任选地保持该成核温度1小时；
d)使温度进一步下降至温度降至10℃至20℃，冷却速率为每小时10℃至20℃；
e)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
本发明这种方法的另一实施例的特征在于：
a)加热至溶剂回流温度，将利莫那班溶于甲基环己烷溶剂中，配成120至250克/升的浓度；
b)混合物冷却至80℃至90℃；
c)在甲基环己烷悬浮液中加入1％至5％(重量)利莫那班晶型II，对中间物进行孕育结晶处理，温度保持在80℃至90℃1小时；
d)以每小时下降15℃至20℃的冷却速率将温度降至10℃至20℃；
e)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
该方法的特征优选在于：
-在步骤a)中，利莫那班在溶剂中的浓度为200克/升；
-在步骤b)中，混合物冷却至85℃±2℃；
-在步骤c)中，加入2％(重量)利莫那班晶型II，对混合物进行孕育结晶处理，然后保持中间物的温度在85℃±2℃1小时。
本发明另一种具体的制备方法的特征在于：
a)室温下将利莫那班溶于乙腈中，至饱和；
b)混合物在室温下静置，蒸发；
c)回收形成的晶体。
根据另一实施例，可以使用极性不大的溶剂，例如纯甲基环己烷，以便用利莫那班晶型II作为晶种结晶析出利莫那班晶型II。
本发明的这种制备化合物的方法的特征在于：
b)将浓度为150克/升至300克/升的在甲基环己烷中的利莫那班加热至85℃至95℃；
c)加入1％至5％(重量)利莫那班晶型II，对中间物进行孕育结晶处理，温度保持在85℃至95℃数小时直至晶型I消失；
d)以每小时下降10℃至20℃的冷却速率将温度降至10℃至20℃；
e)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
在本发明一具体实施例中，在步骤a)中，在三乙胺存在下在甲基环己烷和四氢呋喃混合物中以1-氨基哌啶处理5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，制成利莫那班在甲基环己烷中的溶液，浓度为150克/升至300克/升。
利莫那班晶型II的稳定性比上述利莫那班晶型I高。此外，用本发明的方法以特定方式可得到利莫那班晶型II；这是工业生产利莫那班晶型II的一个优点。
所以，利莫那班晶型II特别适合制备用来治疗涉及CB1大麻素受体拮抗剂的任何疾病的药物组合物。
本发明的另一个主题是含有作为活性成分的利莫那班晶型II的药物组合物。
在本发明的口服、舌下、皮下、肌内、静脉、透皮或局部给药的药物组合物中，活性成分单独或与另一种活性成分结合，再与常规药物赋形剂组成混合物，可以单剂给药形式给予动物和人。合适的单剂给药形式包括口服型，例如片剂、凝胶胶囊、丸剂、粉末、粒剂以及口服溶液或悬浮液，舌下和口含给药型、气溶胶、植入片、局部、透皮、皮下、肌内、静脉、鼻内或眼内给药型。
在本发明的药物组合物中，活性成分通常以剂量单位配制。每剂量单位含有0.5至300毫克，优选5至60毫克，最好5至40毫克活性成分，每日给予，1日一或多次。
虽然这些剂量是一般状况下所用的剂量，但特定情况也可以采用较高或较低剂量，这样一些剂量也构成本发明的一部分。按照惯例，每个患者的适用剂量由医生根据给药方法、该患者的年龄、体重和反应来决定。
当制备片剂或凝胶胶囊形式的固体药物组合物时，在微粉化或未微粉化的活性成分中加入药物赋形剂混合物，该混合物可以由乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉或磷酸二钙等稀释剂、聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素等粘合剂、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧基甲基纤维素或甲羧纤维素钠等崩解剂、二氧化硅、滑石等助流剂或硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸甘油酯或硬脂酰富马酸钠等滑润剂组成。
配制时还可加入十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80或聚羟亚烃(poloxamer)188等湿润剂或表面活性剂。
片剂可利用各种技术来制造：直接压片、干法制粒、湿法制粒或热熔。
片剂可以是纯片剂，或带有糖衣(例如用蔗糖制成糖衣)或带有各种聚合物或其他合适材料的包衣。
通过制备聚合物基质或在形成薄膜时使用特定的聚合物，可将片剂制成快速释放、延迟释放或缓释型式。
凝胶胶囊可以是软胶囊或硬胶囊，不带薄膜或带薄膜，以便(例如，通过肠形式)具有快速、持续或延迟活性。它们不但可含有如上所述片剂的固体形式，也可含有液体或半固体。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有活性成分与甜味剂，优选不含卡路里的甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂以及香味剂和适当的着色剂。
水分散性粉末或粒剂可含有活性成分与由分散剂或湿润剂或聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮等悬浮剂以及甜味剂或矫味剂组成的混合物。
直肠型给药必须借助栓剂，而栓剂是用在肠温下熔化的粘合剂如可可脂或聚乙二醇制成。
肠胃外、鼻内或眼内给药型可采用含有药理学上相容的分散剂和/或增溶剂如丙二醇或丁二醇的水悬浮液、等渗盐水溶液或无菌注射液。
所以，制备静脉注射水溶液可使用潜溶剂，例如乙醇等醇，或者聚乙二醇或丙二醇等二醇，以及亲水表面活性剂，例如聚山梨醇酯80或聚羟亚烃188。制备肌内注射油溶液，可用甘油三酯或甘油酯溶解活性成分。
局部给药型可用乳脂、软膏、凝胶、眼药水或喷剂。
透皮给药型可用多层或储槽形式的贴片，其中活性成分在醇溶液中。
吸入给药型可用含有例如脱水山梨糖醇三油酸酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟里昂取代物或任何其他具有生物相容性的助推气体的气溶胶；还可用仅含有粉末状活性成分或含有粉末状活性成分与赋形剂的系统。
活性成分还可以是环糊精复合物形式，例如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精。
活性成分还可以配制成微胶囊或微球体形式，任选地与一或多种赋形剂或添加剂一起配制。
用来作长期治疗的缓释制剂可用植入片。这些植入片可制成油悬浮液形式或微球体在等渗介质中的悬浮液形式。
利莫那班晶型II优选以每日单剂口服给予。
本发明还涉及一种方法，该方法在于给予治疗有效量的利莫那班晶型II。
附图说明
图1所示为I型的红外光谱。
图2所示为II型的红外光谱。
图3所示为I型的X射线粉末衍射图。
图4所示为II型的X射线粉末衍射图。
图5所示为理论X射线粉末衍射图(单晶模拟)与实验得到的X射线粉末衍射图的比较(上面为实验衍射图/下面为理论衍射图)。
具体实施方式
实施例1不加入晶种在含1.64％水的甲基环己烷中制备晶型II
室温下将40克N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺溶于80毫升四氢呋喃和240毫升甲基环己烷中。在大气压下通过蒸馏除去四氢呋喃。然后，停止加热，当温度为80℃±5℃时，加入4毫升去离子水。冷却至45℃±3℃后，保持至少30分钟，产物结晶析出。再将不均一中间物加热至70℃±2℃，保持至少2小时。冷却至20℃±3℃完成晶型II的结晶析出。滤出形成的晶体，用甲基环己烷洗涤，75℃真空干燥。
此实验得到38克利莫那班晶型II。
实施例2加入2％晶型II作为晶种在含1.42％水的甲基环己烷中制备晶型II
在50克N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺中加入350毫升甲基环己烷和5毫升去离子水。将反应中间物加热至回流温度，然后，停止加热。在70℃±3℃时，加入1克晶型II化合物开始结晶。所得的混合物在70℃搅拌2小时，再冷却至20℃±3℃。滤出形成的晶体，用甲基环己烷洗涤，75℃真空干燥。
此实验得到47.6克利莫那班晶型II。
实施例3在纯4-甲基-2-戊酮中制备晶型II
在10克N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺中加入50毫升4-甲基-2-戊酮。
将反应中间物加热至回流温度，以便溶解均匀，再冷却至20℃±3℃。预期的产物结晶析出。滤出形成的晶体，用所需最少量的4-甲基-2-戊酮洗涤，60℃真空干燥。
此实验得到4克利莫那班晶型II。
实施例4在20％4-甲基-2-戊酮和80％甲基环己烷混合物中制备晶型II
在10克N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺中加入10毫升4-甲基-2-戊酮和40毫升甲基环己烷。
将反应中间物加热至回流温度，以便溶解均匀。停止加热，然后在约40℃看到预期的产物结晶析出，该混合物在20℃±3℃搅拌。滤出形成的晶体，排出溶液，60℃真空干燥。
此实验得到7.9克利莫那班晶型II。
实施例5在60％4-甲基-2-戊酮和40％甲基环己烷混合物中制备晶型II
在10克N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺中加入30毫升4-甲基-2-戊酮和20毫升甲基环己烷。
将反应中间物加热至回流温度，使中间物溶解均匀。停止加热，然后将混合物冷却至20℃±3℃。预期的产物结晶析出。滤出形成的晶体，排出溶液，60℃真空干燥。
此实验得到4.8克利莫那班晶型II。
实施例6在80％4-甲基-2-戊酮和20％甲基环己烷混合物中制备晶型II
在10克N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酰胺中加入40毫升4-甲基-2-戊酮和10毫升甲基环己烷。
在溶剂回流温度下使反应中间物溶解均匀。然后停止加热，将混合物冷却至20℃±3℃。预期的产物结晶析出。滤出形成的晶体，排出溶液，60℃真空干燥。
此实验得到4克利莫那班晶型II。
实施例7加入2％晶型II作为晶种在甲基环己烷中由5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸制备晶型II
将72.2克亚硫酰氯在60毫升甲基环己烷中的溶液加热至83℃±3℃后，在氮气气氛下加入到190.80克5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸在940毫升甲基环己烷中的悬浮液中。
该混合物在83℃±3℃搅拌2小时，再在1小时内将反应中间物的温度升至甲基环己烷的回流温度，同时通过蒸馏除去过量的亚硫酰氯。将反应中间冷却至室温，加入7毫升三乙胺在382毫升四氢呋喃中的溶液。
在12℃±3℃下15分钟内把所得的溶液加入到由50.08克三乙胺、55.10克1-氨基哌啶和460毫升组成的中间物中。温度升至20℃±5℃，再在70℃±3℃用去离子水和4％乙酸水溶液连续洗涤有机相。在70℃±3℃先用1.5％氢氧化钠溶液，再用去离子水和四氢呋喃完成有机相的洗涤，然后在大气压下共沸蒸馏去掉水。停止加热，当温度为85℃时，加入4克晶型II化合物开始结晶析出预期的产物。混合物在85℃±3℃下搅拌1小时，5小时内冷却至10℃±3℃，在10℃保持2小时。滤出形成的晶体，用甲基环己烷洗涤，60℃真空干燥。
此实验得到217克利莫那班晶型II。
Claims (14)
1. 多晶型利莫那班的II型，其特征在于：所述晶型的红外光谱吸收带如下表所述：
所述晶型的X射线粉末衍射线如下表所述：
。
2. 一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
a)在加热状态下将利莫那班溶于溶剂中，所述的溶剂选自：
-纯甲基环己烷或含1体积％-10体积％水的甲基环己烷，
-乙腈，
-4-甲基-2-戊酮，
-丙酮，
或这些溶剂的混合物；
b)将中间物冷却至5℃至25℃，
c)在5℃至25℃的温度下滤出形成的晶体。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：在步骤a)之后，用利莫那班晶型II对中间物进行孕育结晶处理。
4. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：
a)加热至溶剂回流温度，把利莫那班溶于溶剂中，配成150至220克/升的浓度，所述的溶剂由含有1％-10％水的甲基环己烷组成，然后进行下列步骤b)、c)和d)，或者直接进行步骤c)和d)；
b)将中间物冷却至40℃至50℃，再加热至60℃至75℃，保持2小时；
c)以每小时下降15℃至20℃的冷却速率将温度降至5℃至20℃；
d)在5℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：
-在步骤a)中，把溶剂加热至回流温度，使化合物溶于由含有1％-5％水的甲基环己烷组成溶剂中，浓度为200克/升；
-在步骤b)中，30分钟内将中间物冷却至45℃，再加热至70℃±2℃，保持该温度2小时；
-在步骤c)中，以每小时下降15℃至20℃的冷却速率将温度降至15℃至20℃。
6. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：
a)将利莫那班溶于由纯甲基环己烷或由含1％-10％水的甲基环己烷组成的溶剂中，配成50至250克/升的浓度；
b)将中间物冷却至65℃至75℃，保持该温度2小时；
c)加入1重量％至5重量％利莫那班晶型II，对中间物进行孕育结晶处理；
d)以每小时下降15℃至20℃的冷却速率将温度降至10℃至20℃；
e)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于：
-在步骤a)中，利莫那班的浓度为120至150克/升；
-在步骤b)中，混合物冷却至70℃；
-在步骤c)中，加入2重量％利莫那班晶型II开始结晶析出。
8. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：
a)将利莫那班溶于溶剂中，同时加热溶剂配成200至250克/升的浓度，所述的溶剂由甲基环己烷，或由甲基异丁酮或由丙酮，或由这些溶剂的混合物组成；
b)以每小时下降10℃至20℃的冷却速率将温度降至成核形成开始，任选地保持该成核温度1小时；
c)使温度进一步下降，冷却速率为每小时10℃至20℃，直至温度降至10℃至20℃；
d)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
9. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：
a)加热至溶剂回流温度，将利莫那班溶于甲基环己烷溶剂中，配成120至250克/升的浓度；
b)混合物冷却至80℃至90℃；
c)在甲基环己烷悬浮液中加入1重量％至5重量％利莫那班晶型II，对中间物进行孕育结晶处理，温度保持在80℃至90℃1小时；
d)以每小时下降10℃至20℃的冷却速率将温度降至10℃至20℃；
e)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于：
-在步骤a)中，利莫那班在溶剂中的浓度为200克/升；
-在步骤b)中，混合物冷却至85℃±2℃；
-在步骤c)中，加入2重量％利莫那班晶型II，对混合物进行孕育结晶处理，然后保持中间物的温度在85℃±2℃1小时。
11. 如权利要求2所述的方法，其特征在于：
a)室温下将利莫那班溶于乙腈中，至饱和；
b)混合物在室温下静置，蒸发；
c)回收形成的晶体。
12. 一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：
a)将浓度为150克/升至300克/升的在甲基环己烷中的利莫那班加热至85℃至95℃；
b)加入1重量％至5重量％利莫那班晶型II，对中间物进行孕育结晶处理，温度保持在85℃至95℃数小时直至晶型I消失；
c)以每小时下降10℃至20℃的冷却速率将温度降至10℃至20℃；
d)在10℃至20℃的温度下滤出形成的晶体。
13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于：在步骤a)中，在三乙胺存在下在甲基环己烷和四氢呋喃混合物中以1-氨基哌啶处理5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，制成利莫那班在甲基环己烷中的溶液，浓度为150克/升至300克/升。
14. 一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有作为活性成分的权利要求1所述的多晶型利莫那班的II型，以及至少一种药物赋形剂。
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