KR20050043774A - 리모나반트의 다형체 형태, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약 조성물 - Google Patents

리모나반트의 다형체 형태, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약 조성물 Download PDF

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KR20050043774A
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Abstract

본 발명은 리모나반트의 신규한 결정성 다형체, 그의 제조 방법 및 상기 신규한 결정성 다형체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

리모나반트의 다형체 형태, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물 {Polymorphous Form of Rimonabant, Preparation Method and Pharmaceutical Compositions Containing Same}
본 발명은 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-피라졸카르복스아미드의 신규한 다형체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 형태 II라 불리는 상기 다형체의 제조 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
국제적인 비독점 명칭이 리모나반트인 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-피라졸카르복스아미드는 CB1 칸나비노이드 수용체의 길항제이고, 이는 유럽 특허 EP 0 656 354호에 처음 기재되었다. 상기 특허에 청구된 방법은 형태 I라 불리는 결정성 형태의 리모나반트의 제조를 기재하고 있다. 리모나반트가 그의 안정성, 그의 물리적 특성, 그의 스펙트럼 특성 및 그의 제조 방법에 있어서 서로 상이한 다양한 다형체 결정성 형태로 존재할 수 있다는 것이 드디어 발견되었다.
따라서, 본 발명은 형태 II라 불리는 리모나반트의 신규한 다형체 형태에 관한 것이고, 또한 다형체 형태 II의 리모나반트의 제조 방법, 및 상기 형태 II를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
유럽 특허 EP 0 656 354호는 리모나반트의 특정한 다형체 형태의 존재를 언급하고 있지 않다. 상기 특허에서, 화합물이 통상의 기술에 따라 단리되는 것이 개시되어 있고, 보다 구체적으로, 예시된 실시 양태에 따라, 생성물이 이소프로필 에테르로부터의 결정화후 또는 메틸시클로헥산중 생성물을 함유하는 매질의 냉각에 의해 얻어진다는 것이 개시되어 있다.
본 발명에 따라, 특정한 결정화 조건을 사용함으로써 형태 II라 불리는 신규한 안정한 결정성 형태가 얻어진다는 것이 드디어 발견되었다.
리모나반트의 결정성 형태 II는 특성화되었고, 앞서 기재된 결정성 형태 I과 비교되었다.
리모나반트의 2종의 결정성 형태의 적외선(I.R.) 스펙트럼은 시험 화합물이 0.5 질량％의 농도인 브롬화칼륨 펠렛에서 해상도 4 cm-1로 400 cm-1와 4000 cm-1 사이의 퍼킨 엘머 시스템(Perkin Elmer System) 2000 FT-IR 분광광도계상에서 기록되었다.
이들 스펙트럼은 하기 표 1 및 2에 나타낸 흡수 띠를 특징으로 한다.
상응하는 스펙트럼이 도 1 및 2에 재현된다.
결정성 형태 I 및 II에 대한 X-선(XR) 분말 회절 패턴이 기록되었다. X-선 분말 회절 프로파일(회절 각도)는 지멘트(Siemens) D500TT(θ/θ), 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 유형, 회절계; CuKα1 공급원, λ=1.5406 Å; 브래그 2θ에서 1°/분에서의 주사 범위 2° 내지 40°로 생성되었다.
2종의 화합물의 회절 패턴의 특성 라인은 하기 표에 제시되어 있다.
상응하는 회절 패턴은 도 3 및 4에 재현되어 있다. 또한, 리모나반트 결정성 형태 II는 격자 파라미터가 단결정 X-선 회절에 의해 결정되는 그의 결정 구조를 특징으로 한다.
격자 파라미터, 형태 II
분자식 C13 N4 O C22 H21
분자량 463.78
격자 구조 단사정계
스페이스 군 P 21/c
대칭 요소 'x, y, z'
'-x, y+1/2, -z+1/2'
'-x, -y, -z'
'x, -y-1/2, z-1/
격자 파라미터 a 17.4670(7)Å
격자 파라미터 b 9.2820(9)Å
격자 파라미터 c 13.9450(14)Å
격자 파라미터, 형태 II
격자 파라미터 α 90.00°
격자 파라미터 β 91.994(5)°
격자 파라미터 γ 90.00°
격자 부피 2259.5(3)Å3
셀당 분자수: Z 4
리모나반트 단결정 형태 II로부터, 실험적으로 얻어진 분말 회절 패턴과 비교하여 모사된 분말 회절 패턴(이론적 회절 패턴)이 얻어졌다. 도 5는 얻어진 회절 패턴의 비교를 나타낸다.
관찰된 매우 높은 유사성은 분말에 포함된 구조가 단결정에서 결정된 구조에 상응하며, 이 구조가 유일하고, 즉 리모나반트의 형태 II와 혼합된 다른 다형체 형태가 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.
2종의 결정성 형태의 시차 엔탈피 분석은 시차 엔탈피 분석용 MDSC 2920 장치(TA Instruments SARL(PARIS)에 의해 시판됨)상에서 동일한 조건하에 수행되었고, 과정은 질소 분위기하에 수행되고, 초기 온도는 30℃이고, 10℃/분의 속도로 증가된다.
각각의 화합물의 경우, 용융 피크 및 물질의 엔탈피 차이(ΔH)는 용융 전후에 물질의 그램당 주울로 측정된다.
형태 I은 ΔH=65±2 J/g으로 156±2℃에서 용융 피크를 갖는다.
형태 II는 ΔH=66±2 J/g으로 157±2℃에서 용융 피크를 갖는다.
따라서, 본 발명은 표 2에 기재된 바와 같은 적외선 스펙트럼 흡수 띠를 특징으로 하는, 리모나반트의 결정성 다형체(형태 II)에 관한 것이다.
또한, 이 다형체는 표 4에 기재된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴의 특성 라인을 특징으로 한다.
더욱이, 결정성 다형체는 ΔH=66±2 J/g으로 157±2℃에서 용융 피크를 특징으로 한다.
또한, 동일한 용매중 리모나반트의 2종의 결정성 형태의 용해도가 측정되었다. 사용된 방법은 문헌(Measurement of Solubility in J.W. Mullin. Crystallization : 3rd edition, Ipswich(GB): Butterworth - Heinemann, 1993, p.105)에 기재되어 있다.
측정은 10℃ 내지 70℃로 변화하는 온도에서 메틸시클로헥산중 용액에서 각각의 결정성 형태에 대해 수행되었다. 평형에서, 각각의 온도에서, 비용해된 결정성 형태는 적외선 분광사진, 특히 그의 주요 띠를 특징으로 한다. 각각의 결정성 형태에 대해 수행된 2종의 시험이 하기 표에 제시되어 있다.
리모나반트 형태 II가 10℃와 70℃ 사이의 모든 온도에서 덜 가용성이라는 것이 관찰되고, 이는 리모나반트 형태 II가 리모나반트 형태 I보다 열역학적으로 더 안정성이라는 것을 나타낸다.
본 발명에 따라, 리모나반트의 결정성 형태 II의 제조 방법은
a) 리모나반트를
- 순수한 상태 또는 1 내지 10 부피％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산,
- 아세토니트릴,
- 4-메틸-2-펜탄온,
- 아세톤,
또는 이들 용매의 혼합물로부터 선택되는 용매중 고온 상태로 용해하고,
b) 적절한 경우, 매질을 5℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시키고,
c) 형성된 결정을 5℃ 내지 25℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 특정한 실시 양태에 따라, 단계 a)의 마지막에서 매질을 결정성 형태 II의 리모나반트로 접종시킨다.
단계 a)에서 용해된 리모나반트가 EP 0 656 354호에 따라 얻어진 결정성 형태 I의 리모나반트 또는 리모나반트 형태 II 또는 이들 2종 형태의 혼합물이다. 또한, EP 0 656 354호에 기재된 방법에 따라, 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산으로부터 직접 결정성 형태 I의 리모나반트를 제조하는 것이 가능하고, 산은 티오닐 클로라이드의 작용에 의해 그의 산 염화물로 전환된 후, 1-아미노피페리딘이 트리에틸아민의 존재하에 반응된다.
본 발명은 여러 특정한 실시 양태를 갖는다.
한 특정한 방법은
a) 리모나반트를 1 내지 10 ％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산으로 이루어진 용매의 환류 온도로 가열함으로써 150 내지 220 g/l의 농도로 용해시킨 후, 하기 단계 b), c) 및 d)를 수행하거나, 또는 단계 c) 및 d)를 직접 수행하는데,
단계 b)로서 매질을 40℃ 내지 50℃의 온도로 냉각시킨 후, 매질을 60℃ 내지 75℃의 온도로 가열하여 2시간 동안 유지하고,
단계 c)로서 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 5℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
단계 d)로서 형성된 결정을 5℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 방법은
- 단계 a)에서, 용매의 환류 온도로 가열함으로써, 1 내지 10 ％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산으로 이루어진 용매중 200 g/l의 농도로 화합물을 용해시키고,
- 단계 b)에서, 매질을 30분에 걸쳐 45℃로 냉각시킨 후, 매질을 70℃±2℃로 가열하여 온도를 2시간 동안 유지하고,
- 단계 c)에서, 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 단계로 15℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법중 한 변형에 따라,
a) 순수한 상태 또는 1 내지 10 ％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산으로 이루어진 용매중 50 내지 250 g/l의 농도로 리모나반트를 용해시키고,
b) 매질을 65℃ 내지 75℃의 온도로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 정치시키고,
c) 매질을 1 내지 5 중량％의 리모나반트 결정성 형태 II의 첨가에 의해 접종시키고,
d) 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 10℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
e) 형성된 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시킨다.
바람직하게는, 상기 방법은
- 단계 a)에서, 리모나반트가 120 내지 150 g/l의 농도이고,
- 단계 b)에서, 혼합물을 70℃로 냉각시키고,
- 단계 c)에서, 결정화를 2 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트로 개시하는 것을 특징으로 한다.
또다른 제조 방법에 따라,
a) 리모나반트를 메틸시클로헥산, 메틸 이소부틸 케톤 또는 아세톤으로 이루어진 용매 또는 이들 용매의 혼합물의 온도로 가열하면서 200 내지 250 g/l의 농도로 용해시키고,
b) 핵생성이 시작할 때까지 온도를 1시간 당 -10℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 감소시키고, 임의로 핵생성 온도를 1시간 동안 유지하고,
c) 10℃ 내지 20℃의 온도가 얻어질 때까지 온도를 1시간 당 -10℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 다시 감소시키고,
d) 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시킨다.
본 발명에 따른 방법의 또다른 실시 양태는
a) 리모나반트를 메틸시클로헥산 용매의 환류 온도에서 가열함으로써 120 내지 250 g/l의 농도로 용해시키고,
b) 혼합물을 80℃ 내지 90℃의 온도로 냉각시키고,
c) 메틸시클로헥산중 현탁액에서 1 내지 5 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트를 첨가하여 매질을 접종시키고, 온도를 80℃ 내지 90℃에서 1시간 동안 유지하고,
d) 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 10℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
e) 형성된 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기 방법은
- 단계 a)에서, 리모나반트를 용매중 200 g/l의 농도로 용해시키고,
- 단계 b)에서, 혼합물을 85℃±2℃로 냉각시키고,
- 단계 c)에서, 혼합물을 2 중량％의 리모나반트 형태 II로 접종한 후, 매질의 온도를 85℃±2℃에서 1시간 동안 유지하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 또다른 특정 제조 방법은
a) 리모나반트를 실온에서 아세토니트릴중에 포화되도록 용해시키고,
b) 혼합물을 정치하여 실온에서 증발시키고,
c) 형성된 결정을 회수하는 것을 특징으로 한다.
또다른 실시 양태에 따라, 순수한 메틸시클로헥산과 같은 그다지 극성이 아닌 용매를 사용하고, 결정화를 위해 리모나반트 형태 II의 시드 결정을 사용하여 형태 II의 리모나반트를 얻는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물의 상기 제조 방법은
a) 메틸시클로헥산중 150 내지 300 g/l 농도의 리모나반트를 85℃ 내지 95℃의 온도로 가열하고,
b) 매질을 1 내지 5 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트로 접종시키고, 형태 I이 사라질때까지 온도를 85℃ 내지 95℃에서 수시간 동안 유지하고,
c) 온도를 1시간 당 -10℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 10℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
d) 형성된 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 한다.
특정 실시 양태에 따라, 단계 a)에서, 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드를 트리에틸아민의 존재하에 메틸시클로헥산과 테트라히드로푸란의 혼합물중 1-아미노피페리딘으로 처리함으로써 리모나반트를 메틸시클로헥산중 150 내지 300 g/l의 농도로 제조한다.
리모나반트의 결정성 형태 II는 상기 기재된 형태 I보다 큰 안정성을 갖는다. 더욱이, 리모나반트의 결정성 형태 II는 본 발명의 방법에 의해 특정한 방식으로 얻어질 수 있고, 이는 리모나반트의 결정성 형태 II의 산업적 제조에 대한 이점을 이룬다.
따라서, 리모나반트의 결정성 형태 II는 CB1 칸나비노이드 수용체의 길항제가 관련되는 임의의 질환을 치료하는데 유용한 제약 조성물의 제조에 특히 적합하다.
그의 측면중 하나에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 결정성 형태 II의 리모나반트를 함유하는 제약 조성물이다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 국소 경로에 의한 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 단독 또는 또다른 활성 성분과 조합하여 단일 투여량 투여 형태로 통상의 제약 비히클과의 혼합물로서 동물 및 사람에 투여될 수 있다. 적절한 단일 투여량 투여 형태는 경구 경로에 의한 형태, 예를 들어 정제, 젤라틴 캡슐, 알약, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하 및 협측 투여 형태, 에어로졸, 이식물, 국소, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 비강내 또는 안구내 투여 형태를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분 또는 활성 성분들은 일반적으로 투여량 단위로서 제형된다. 투여량 단위는 일일 투여의 경우 하루당 1회 또는 수회로 투여량 단위 당 0.5 내지 300 mg, 유리하게는 5 내지 60 mg, 바람직하게는 5 내지 40 mg을 함유한다.
이들 투여량은 평균 상황의 예이지만, 더 높거나 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 존재할 수 있고, 그러한 투여량은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 통상의 실시에 따라, 각각의 환자에 적절한 투여량은 투여 방법, 상기 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
고체 조성물이 정제 또는 젤라틴 캡슐의 형태로 제조되는 경우, 희석제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 또는 인산이칼슘, 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 붕해제, 예를 들어 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 유동제, 예를 들어 실리카 또는 탈크, 또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 트리베헤네이트 또는 소듐 스테아릴푸마레이트로 이루어질 수 있는 제약 부형제의 혼합물이 마이크론화 또는 비마이크론화 활성 성분에 첨가된다.
습윤제 또는 계면활성제, 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머 188이 조성물에 첨가될 수 있다.
정제는 다양한 기술, 직접 정제화, 건식 과립화, 습식 과립화 또는 고온 용융에 의해 제조될 수 있다.
정제는 노출 또는 당 코팅된(예를 들어, 수크로스로 코팅됨) 또는 다양한 중합체 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있다.
정제는 박막을 형성하는 경우, 중합체 매트릭스를 제조하거나 특정한 중합체를 사용하여 급속, 지연 또는 서방형일 수 있다.
젤라틴 캡슐은 연질 또는 경질일 수 있고, 박막으로 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있어서 급속, 서방 또는 지연된 활성(예를 들어, 장 형태를 통해)을 가질 수 있다. 이는 정제에 대해 상기와 같이 제조되는 고체 제형 뿐만 아니라 액체 또는 반고체를 포함할 수 있다.
시럽 또는 엘릭서 형태의 제제는 감미제, 바람직하게는 칼로리 무함유 감미제, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤 뿐만 아니라 향미제 및 적절한 착색제와 함께 활성 성분 또는 활성 성분들을 포함할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 분산제, 습윤제 또는 현탁제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비돈 뿐만 아니라 감미제 또는 미각 교정제와의 혼합물로서 활성 성분 또는 활성 성분들을 포함할 수 있다.
직장 투여의 경우, 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 제조되는 좌약을 사용한다.
비경구, 비강내 또는 안구내 투여의 경우, 약리학상 상용성인 분산제 및(또는) 가용화제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 염 용액 또는 멸균 및 주사가능한 용액을 사용한다.
따라서, 정맥내 경로에 의해 주사될 수 있는 수용액을 제조하기 위해, 공용매, 예를 들어 알코올, 예를 들어 에탄올 또는 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 및 친수성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머 188을 사용할 수 있다. 근육내 경로에 의해 주사될 수 있는 오일상 용액을 제조하기 위해, 활성 성분은 트리글리세라이드 또는 글리세릴 에스테르를 사용하여 용해될 수 있다.
국소 투여의 경우, 크림, 연고, 젤, 세안액 또는 분무액을 사용할 수 있다.
경피 투여의 경우, 활성 성분이 알코올계 용액일 수 있는 다층 또는 저장기 형태의 패치를 사용할 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트 또는 올레산 및 트리클로로플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 프레온 치환물 또는 임의의 다른 생물학적 상용성 추진제 가스를 포함하는 에어로졸을 사용할 수 있고, 또한 활성 성분을 단독 또는 부형제와 조합하여 분말 형태로 포함하는 시스템을 사용할 수 있다.
또한, 활성 성분 또는 활성 성분들은 시클로덱스트린, 예를 들어 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과의 착물 형태로 제공될 수 있다.
또한, 활성 성분 또는 활성 성분들은 임의로 1종 이상의 비히클 또는 첨가제와 함께 마이크로캡슐 또는 미소구 형태로 제형될 수 있다.
만성 치료의 경우에 서방형 사용 형태중에 이식물이 사용될 수 있다. 이들 이식물은 오일상 현탁액 형태 또는 등장성 매질중 미소구의 현탁액 형태로 제조될 수 있다.
바람직하게는, 결정성 형태 II의 리모나반트는 경구 경로에 의해 1일당 단일 투여량으로서 투여된다.
또한, 그의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 결정성 형태 II의 리모나반트를 치료 유효량 투여하는 것으로 이루어진 방법에 관한 것이다.
<실시예 1: 1.64 ％ 물을 함유하는 메틸시클로헥산중 시드 결정을 사용하지 않는 형태 II의 제조>
N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드 40 g을 실온에서 테트라히드로푸란 80 ml와 메틸시클로헥산 240 ml에 용해시켰다. 테트라히드로푸란을 대기압에서 증류에 의해 제거하였다. 그 후, 가열을 중단시키고, 온도가 80℃±5℃인 경우, 탈이온수 4 ml을 가하였다. 45℃±3℃로 냉각시키고 30분 이상 동안 유지한 후, 생성물이 결정화되었다. 그 후, 불균일한 매질을 다시 2시간 이상 동안 70℃±2℃에서 가열하였다. 20℃±3℃로 냉각시킴으로써 형태 II의 결정화를 완료하였다. 형성된 결정을 여과하고, 메틸시클로헥산으로 세척하고, 75℃에서 진공하에 건조시켰다.
이 시험에서, 리모나반트의 형태 II 38 g이 얻어졌다.
<실시예 2: 형태 II의 2％의 시드 결정을 사용한 1.42％ 물을 함유하는 메틸시클로헥산중 형태 II의 제조>
메틸시클로헥산 350 ml 및 탈이온수 5 ml를 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드 50 g에 가하였다. 반응 매질을 환류 온도로 가열한 후, 가열을 중단하였다. 70℃±3℃에서, 결정화를 형태 II의 물질 1 g을 첨가하여 개시하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 20℃±3℃로 냉각시켰다. 형성된 결정을 여과하고, 메틸시클로헥산으로 세척하고, 75℃에서 진공하에 건조시켰다.
이 시험에서, 리모나반트의 형태 II 47.6 g이 얻어졌다.
<실시예 3: 순수한 4-메틸-2-펜탄온중 형태 II의 제조>
4-메틸-2-펜탄온 50 ml를 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드 10 g에 가하였다.
균일화를 얻기 위해 반응 매질을 환류 온도로 가열한 후, 20℃±3℃로 냉각시켰다. 기대되는 생성물이 결정화되었다. 형성된 결정을 여과하고, 최소 필수 부피의 4-메틸-2-펜탄온으로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
이 시험에서, 리모나반트의 형태 II 4 g이 얻어졌다.
<실시예 4: 20 ％ 4-메틸-2-펜탄온과 80 ％ 메틸시클로헥산 혼합물중 형태 II의 제조>
4-메틸-2-펜탄온 10 ml 및 메틸시클로헥산 40 ml를 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드 10 g에 가하였다.
균일화를 얻기 위해 반응 매질을 환류 온도로 가열하였다. 가열을 중단한 후, 기대되는 생성물의 결정화가 약 40℃에서 관찰되었고, 그 후 혼합물을 20℃±3℃에서 계속하여 교반하였다. 형성된 결정을 여과하고, 배수하고, 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
이 시험에서, 리모나반트의 형태 II 7.9 g이 얻어졌다.
<실시예 5: 60 ％ 4-메틸-2-펜탄온과 40 ％ 메틸시클로헥산 혼합물중 형태 II의 제조>
4-메틸-2-펜탄온 30 ml 및 메틸시클로헥산 20 ml를 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드 10 g에 가하였다.
반응 매질을 환류 온도로 가열하고, 그에 따라 매질의 균일화가 얻어졌다. 그 후, 가열을 중단한 후, 혼합물을 20℃±3℃로 냉각시켰다. 기대되는 생성물이 결정화되었다. 형성된 결정을 여과하고, 배수한 후, 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
이 시험에서, 리모나반트의 형태 II 4.8 g이 얻어졌다.
<실시예 6: 80 ％ 4-메틸-2-펜탄온과 20 ％ 메틸시클로헥산 혼합물중 형태 II의 제조>
메틸-4-펜탄온 40 ml 및 메틸시클로헥산 10 ml를 N-피페리디노-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복스아미드 10 g에 가하였다.
반응 매질의 균일화가 용매의 환류 온도에서 얻어졌다. 그 후, 가열을 중단한 후, 매질을 20℃±3℃로 복귀시켰다. 기대되는 생성물이 결정화되었다. 형성된 결정을 여과하고, 배수한 후, 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
이 시험에서, 리모나반트의 형태 II 4 g이 얻어졌다.
<실시예 7: 메틸시클로헥산중 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산으로부터 형태 II의 2％ 시드 결정을 사용한 형태 II의 제조>
메틸시클로헥산 60 ml중 티오닐 클로라이드 72.2 g의 용액을, 질소 분위기하에 83℃±3℃로 가열한 후, 메틸시클로헥산 940 ml중 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 190.80 g의 현탁액에 가하였다.
혼합물을 83℃±3℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 매질의 온도를 1시간에 걸쳐 메틸시클로헥산의 환류 온도까지 상승시키면서 증류에 의해 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 382 ml중 트리에틸아민 7 ml의 용액을 가하였다.
얻어진 용액을 15분에 걸쳐 12℃±3℃에서 트리에틸아민 50.08 g, 1-아미노피페리딘 55.10 g 및 메틸시클로헥산 460 ml로 이루어진 매질에 가하였다. 온도를 20℃±5℃로 상승시킨 후, 유기상을 계속하여 70℃±3℃에서 탈이온수 및 물중 4％에서의 아세트산으로 세척하였다. 70℃±3℃에서의 유기상의 세척을 1.5％ NaOH 용액 및 그 후 탈이온수로 완료하고, 테트라히드로푸란 및 물을 대기압에서의 공비 증류에 의해 제거하였다. 그 후, 가열을 중지시킨 후, 온도가 85℃일 때 형태 II의 물질 4 g을 첨가하여 기대되는 생성물의 결정화를 개시하였다. 혼합물을 85℃±3℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10℃±3℃로 5시간에 걸쳐 냉각시키고, 10℃에서 2시간 동안 유지하였다. 형성된 결정을 여과하고, 메틸시클로헥산으로 세척한 후, 60℃에서 진공하에 건조시켰다.
이 시험에서, 리모나반트의 형태 II 217 g이 얻어졌다.

Claims (17)

  1. 하기 기재된 적외선 스펙트럼 흡수 띠를 특징으로 하는 리모나반트(rimonabant)의 결정성 다형체(형태 II).
  2. 하기 기재된 X-선 분말 회절 패턴 라인을 특징으로 하는 리모나반트의 결정성 다형체.
  3. ΔH=66±2 J/g으로 157±2℃에서 용융 피크를 특징으로 하는 리모나반트의 결정성 다형체.
  4. a) 리모나반트를
    - 순수한 상태 또는 1 내지 10 부피％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산,
    - 아세토니트릴,
    - 4-메틸-2-펜탄온,
    - 아세톤,
    또는 이들 용매의 혼합물로부터 선택되는 용매중 고온 상태로 용해하고,
    b) 적절한 경우, 매질을 5℃ 내지 25℃의 온도로 냉각시키고,
    c) 형성된 결정을 5℃ 내지 25℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 a)후에, 매질을 결정성 형태 II의 리모나반트로 접종시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    a) 리모나반트를 1 내지 10 ％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산으로 이루어진 용매의 환류 온도로 가열함으로써 150 내지 220 g/l의 농도로 용해시킨 후, 하기 단계 b), c) 및 d)를 수행하거나, 또는 단계 c) 및 d)를 직접 수행하는데,
    단계 b)로서 매질을 40℃ 내지 50℃의 온도로 냉각시킨 후, 매질을 60℃ 내지 75℃의 온도로 가열하여 2시간 동안 유지하고,
    단계 c)로서 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 5℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
    단계 d)로서 형성된 결정을 5℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    - 단계 a)에서, 용매의 환류 온도로 가열함으로써, 1 내지 10 ％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산으로 이루어진 용매중 200 g/l의 농도로 화합물을 용해시키고,
    - 단계 b)에서, 매질을 30분에 걸쳐 45℃로 냉각시킨 후, 매질을 70℃±2℃로 가열하여 온도를 2시간 동안 유지하고,
    - 단계 c)에서, 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 단계로 15℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    a) 순수한 상태 또는 1 내지 10 ％의 물을 함유하는 메틸시클로헥산으로 이루어진 용매중 50 내지 250 g/l의 농도로 리모나반트를 용해시키고,
    b) 매질을 65℃ 내지 75℃의 온도로 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 정치시키고,
    c) 매질을 1 내지 5 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트의 첨가에 의해 접종시키고,
    d) 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 10℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
    e) 형성된 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    - 단계 a)에서, 리모나반트가 120 내지 150 g/l의 농도이고,
    - 단계 b)에서, 혼합물을 70℃로 냉각시키고,
    - 단계 c)에서, 결정화를 2 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트로 개시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제4항에 있어서,
    a) 리모나반트를 메틸시클로헥산, 메틸 이소부틸 케톤 또는 아세톤으로 이루어진 용매 또는 이들 용매의 혼합물의 온도로 가열하면서 200 내지 250 g/l의 농도로 용해시키고,
    b) 핵생성이 시작할 때까지 온도를 1시간 당 -10℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 감소시키고, 임의로 핵생성 온도를 1시간 동안 유지하고,
    c) 10℃ 내지 20℃의 온도가 얻어질 때까지 온도를 1시간 당 -10℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 다시 감소시키고,
    d) 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제4항에 있어서,
    a) 리모나반트를 메틸시클로헥산 용매의 환류 온도에서 가열함으로써 120 내지 250 g/l의 농도로 용해시키고,
    b) 혼합물을 80℃ 내지 90℃의 온도로 냉각시키고,
    c) 메틸시클로헥산중 현탁액에서 1 내지 5 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트를 첨가하여 매질을 접종시키고, 온도를 80℃ 내지 90℃에서 1시간 동안 유지하고,
    d) 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 10℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
    e) 형성된 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    - 단계 a)에서, 리모나반트를 용매중 200 g/l의 농도로 용해시키고,
    - 단계 b)에서, 혼합물을 85℃±2℃로 냉각시키고,
    - 단계 c)에서, 혼합물을 2 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트로 접종한 후, 매질의 온도를 85℃±2℃에서 1시간 동안 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제4항에 있어서,
    a) 리모나반트를 실온에서 아세토니트릴중에 포화되도록 용해시키고,
    b) 혼합물을 정치하여 실온에서 증발시키고,
    c) 형성된 결정을 회수하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. a) 메틸시클로헥산중 150 내지 300 g/l 농도의 리모나반트를 85℃ 내지 95℃의 온도로 가열하고,
    b) 매질을 1 내지 5 중량％의 결정성 형태 II의 리모나반트로 접종시키고, 형태 I이 사라질때까지 온도를 85℃ 내지 95℃에서 수시간 동안 유지하고,
    c) 온도를 1시간 당 -15℃ 내지 -20℃의 냉각 단계로 10℃ 내지 20℃의 온도까지 감소시키고,
    d) 형성된 결정을 10℃ 내지 20℃의 온도에서 여과시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 a)에서, 메틸시클로헥산중 5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸피라졸-3-카르복실산 클로라이드를 트리에틸아민의 존재하에 메틸시클로헥산과 테트라히드로푸란의 혼합물중 1-아미노피페리딘으로 처리함으로써 리모나반트를 메틸시클로헥산중 150 내지 300 g/l의 농도로 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 활성 성분으로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 리모나반트의 결정성 다형체(형태 II)를 1종 이상의 제약 부형제와 조합하여 함유하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약.
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