UA76776C2

UA76776C2 - Поліморфна форма римонабанту, спосіб її отримання та фармацевтична композиція, що її містить

Info

Publication number: UA76776C2
Application number: UA20040402974A
Authority: UA
Inventors: Ален Алькад; Жій Анн-Аршар; Корінн Ґаворі; Олів'є Мон'є
Original assignee: Санофі-Авентіс; Санофи-Авентис
Priority date: 2001-11-08
Filing date: 2002-04-11
Publication date: 2006-09-15
Also published as: IS7226A; AP1830A; KR20090089485A; MEP21908A; CN1582278A; JP2005508383A; MXPA04004394A; HRP20040403A2; HUP0402043A3; TNSN04079A1; ECSP045088A; EA200400491A1; CN100412063C; OA12721A; GEP20063894B; EA006771B1; ZA200402999B; PL369372A1; BR0213931A; NZ532369A

Abstract

Винахід стосується нового кристалічного поліморфу римонабанту, способу його отримання та фармацевтичних композицій, що містять зазначений новий поліморф.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується нового поліморфу 2 М-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-З-піразолкарбоксаміду та способу його отримання.

Зокрема, винахід стосується способу отримання цього поліморфу, що має назву форма ІІ, та фармацевтичних композицій, що його містять.

М-Піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-З-піразолкарбоксамід, міжнародна непатентована назва якого римонабант, є антагоністом канабіноїдних рецепторів СВ 53, який вперше було 70 описано Ів патенті ЕР 0 656 354). Спосіб, заявлений у цьому патенті, дозволяє отримувати римонабант в кристалічній формі, яка матиме назву форма І. Зараз було виявлено, що римонабант може існувати у різних поліморфних кристалічних формах, що відрізняються одна від одної своєю стійкістю, фізичними властивостями, спектральними характеристиками та способом отримання.

Таким чином, предметом даного винаходу є нова поліморфна форма римонабанту, форма ІІ, а також винахід 12 стосується способів отримання римонабанту в його поліморфній формі ІІ, та фармацевтичних композицій, що містять зазначену форму ЇЇ.

ІВ патенті ЕР 0 656 354) немає жодних посилань на існування специфічних поліморфних форм римонабанту.

У цьому патенті описується, що сполуку виділяють звичайними способами, а саме, згідно з описаними в прикладах втіленнями винаходу, продукт отримують після кристалізації з ізопропілового етеру або 20 охолодженням середовища, що містить цей продукт в метилциклогексані.

Зараз було виявлено, що, застосовуючи певні умови кристалізації, отримують нову стійку кристалічну форму, форму ІІ.

Кристалічну форму ІІ римонабанту характеризували та порівнювали з кристалічною формою І, описаною раніше. с 25 Інфрачервоні (І.Ч.) спектри 2 кристалічних форм римонабанту записували на спектрофотометрах Регкіп ЕІтег (9

Зувієт 2000 ЕТ-ІБ, між 400см' та 4000см", з розширенням 4см'", в гранулі броміду калію, концентрація тест-сполуки складала 0.590 за масою.

Ці спектри відрізняються смугами поглинання, представленими в наступних таблицях 1 та 2. со зо ча

Ге т вові Ф -г5- й, р.р « з - - :» в -

Ге) Відповідні спектри відображено на фігурах 1 та 2.

Записували порошкові рентгенодифрактограми для кристалічних форм І! та ІІ. Профіль рентгенодифракції порошку (кут дифракції) визначали на дифрактометрі 5іетепе О50017 (тета/тгета), Вгадод-Вгепіапо типу, СиКоа 4 -і 50 джерело, Х-1.5406А; зона сканування 2-40: при 12 за хв., Вгадд 2 тета.

Ф Характеристичні ліні дифрактограм 2 сполук представлено в наступних таблицях: о юю во вв 4-4.28517 20.712 ів

Відповідні дифрактограми відображено на фігурах З та 4.

Кристалічна форма ІІ римонабанту також відрізняється своєю кристалічною структурою, для якої визначали оо параметри решітки рентгенодифракцією одиничного кристалу. см - й о

ПО унасто о зо ши ше и рат т щі

Ф зв ч « ші с З одиничного кристалу форми ІІ римонабанту отримували імітовану порошкову дифрактограму (теоретичну ц дифрактограму), яку порівнювали з отриманою експериментально. На Фіг.5 показано порівняння отриманих "» дифрактограм.

Дуже висока подібність, яку спостерігали, вказує на те, що структура, яка міститься в порошку, відповідає тій, яку визначали в одиничному кристалі, а також на те, що ця структура є унікальною, тобто не має жодної -І іншої поліморфної форми, змішаної з формою ІІ римонабанту.

Диференційний ентальпіметричний аналіз 2 кристалічних форм проводили в однакових умовах на пристрої

Ф МО5С 2920, ТА Іпвігитепів ЗАКІ. (Париж), в атмосфері азоту, при початковій температурі 302С, яку підвищували -І зі швидкістю 102С/хв. -1 50 Для кожної сполуки, пік плавлення і різницю в ентальпії речовини ( АН) визначали до і після плавлення у

Дж/г матеріалу.

І) Форма І має пік плавлення при 1564-22 з ДН-65-2Дж/г.

Форма ІІ має пік плавлення при 157--22С з АН-66б-2Дж/г.

Таким чином, цей винахід стосується кристалічного поліморфу римонабанту (форма Ії), який відрізняється 29 смугами поглинання І.М. спектру, описаними в Таблиці 2.

ГФ) Цей поліморф також відрізняється характеристичними лініями порошкової рентгенодифрактограми, описаними в Таблиці 4. ді Крім того, кристалічний поліморф відрізняється піком плавлення при 157 --22С з ДН-66-2Дж/г.

Також вимірювали розчинність 2 кристалічних форм римонабанту в одному й тому ж розчиннику. 60 Використовуваний спосіб |описано в роботі "Меазигетепі ої Зоіцшрійу" О.М. Миїййп. СтгузіаїІгайнйоп: Зга еайіоп, Ірвмлісп (58): Вибепгмогій - Неіпетапп, 1993, р.105).

Вимірювання проводили для кожної кристалічної форми у розчині в метилциклогексані при температурі, що варіювалася у межах 110-702. У стані рівноваги, для кожної температури, нерозчинена кристалічна форма характеризується інфрачервоною спектрографією, зокрема своїми основними смугами. 2 досліди, які проводили бо для кожної кристалічної форми, представлено у нижченаведеній таблиці:

й юю вв» вв о 15 При цьому спостерігали, що форма ІІ римонабанту є менш розчинною при усіх температурах у межах 10-702С, що свідчить про те, що форма ІІ римонабанту з точки зору термодинаміки більш стійка, ніж форма римонабанту.

Згідно з цим винаходом, спосіб отримання кристалічної форми ІІ римонабанту відрізняється тим, що: а) римонабант розчиняють в гарячому стані у розчиннику, вибраному з групи: 20 - чистий метилциклогексан або із вмістом 1-1095 води за об'ємом, - ацетонітрил, - 4-метил-2-пентанон, - ацетон, або суміш цих розчинників; с 25 р) за необхідності, середовище охолоджують до температури 5-252С, с) утворені кристали фільтрують при температурі 5-2596. і)

Згідно з певним втіленням, що є предметом цього винаходу, по завершенні етапу а), середовище затравлюють римонабантом кристалічної форми І.

Римонабант, який розчиняють на етапі а), є римонабантом кристалічної форми !, отриманим згідно |з (Се) 30 патентом ЕР 0 656 354), або римонабантом форми ІІ, або їх сумішшю. Також можна отримати римонабант кристалічної форми | безпосередньо з 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбонової - кислоти, за способом, |описаним в ЕР 0 656 354); кислоту перетворюють в її хлорид кислоти дією тіонілхлориду, ч- а тоді 1-амінопіперидин спричиняє реакцію у присутності триетиламіну.

Цей винахід має декілька певних втілень. ї-оі 35 Згідно з одним втіленням, спосіб відрізняється тим, що: ч- а) римонабант розчиняють при концентрації 150-220г/л, нагріваючи до температури перегонки розчинника, який складається з метилциклогексану, що містить 1-1095 води, а тоді здійснюють будь-який з етапів б), с) та 4), або безпосередньо етапи с) та 4); «

Б) середовище охолоджують до температури 40-502С7, а тоді середовище нагрівають до температури 4060-7590 і підтримують протягом 2 годин; - с с) температуру знижують із швидкістю охолодження від -1592 до -202С на годину до температури 5-209С; "» а) утворені кристали фільтрують при температурі 5-202С. Переважно, цей спосіб відрізняється тим, що: " - на етапі а), сполуку розчиняють при концентрації 200 г/л у розчиннику, який складається з метилциклогексану, що містить 1-595 води, нагріваючи до температури перегонки розчинника; 45 - на етапі Б), середовище охолоджують до 452С протягом ЗОхв., а тоді середовище нагрівають до 709С-296 і 7 температуру підтримують протягом 2 годин;

Ге») - на етапі с), температуру знижують із швидкістю охолодження від -159С; до -202С на годину до температури 15-2026. ї Згідно з одним варіантом способу за винаходом: -і 20 а) римонабант розчиняють при концентрації 50-250г/л у розчиннику, який складається з чистого

Ф метилциклогексану або з вмістом 1-1095 води; в) середовище охолоджують до температури 65-752С і витримують протягом 2 годин при цій температурі; с) середовище затравлюють додаванням 1-595 за масою римонабанту кристалічної форми ІІ; а) температуру знижують із швидкістю охолодження від -152С до -202С; на годину до температури 10-202С; е) утворені кристали фільтрують при температурі 10-2026. (Ф) Переважно, цей спосіб відрізняється тим, що: ка - на етапі а), концентрація римонабанту складає 120-150 г/л; - на етапі Б), суміш охолоджують до 709С; во - на етапі с), кристалізацію ініціюють 2905 за масою римонабанту кристалічної форми ІІ.

Згідно з іншим способом отримання: а) римонабант розчиняють при концентрації 200-250г/л, нагріваючи до температури розчинника, який складається з метилциклогексану або з метилізобутилкетону, або з ацетону, або з суміші цих розчинників; р) температуру знижують із швидкістю охолодження від -1092С до -209С7 на годину, поки не розпочнеться 65 зароджування кристалів, як варіант, температуру зароджування кристалів підтримують протягом 1 години; с) температуру знову знижують із швидкістю охолодження від -109С до -202С; на годину, поки не отримують температуру 10-209С; а) кристали фільтрують при температурі 10-2026.

Згідно з іншим втіленням, спосіб за винаходом відрізняється тим, що: а) римонабант розчиняють при концентрації 120-250г/л, нагріваючи при температурі перегонки розчинника, яким є метилциклогексан;

В) суміш охолоджують до температури 80-902С; с) середовище затравлюють додаванням 1-5956 за масою римонабанту кристалічної форми І! у суспензії в метил циклогексані, і температуру підтримують протягом 1 години 80-90252; а) температуру знижують із швидкістю охолодження від -159С до -202С на годину до температури 10-2020; е) утворені кристали фільтрують при температурі 10-2026.

Переважно, цей спосіб відрізняється тим, що: - на етапі а), римонабант розчиняють при концентрації 200г/л у розчиннику; - на етапі Б), суміш охолоджують до 859С--290; - на етапі с), суміш затравлюють 2956 за масою римонабанту форми ІІ, а тоді температуру середовища підтримують протягом 1 години 859С--296.

Інший спосіб отримання згідно з винаходом відрізняється тим, що: а) римонабант розчиняють при кімнатній температурі в ацетонітрилі до насичення; а) суміш залишають випаровуватися при кімнатній температурі; с) утворені кристали виділяють.

Згідно з іншим втіленням, можна використовувати розчинник, який є не дуже полярним, як-то чистий метилциклогексан, та отримувати римонабант форми ІІ, який використовують як затравку для кристалізації.

Цей спосіб отримання сполуки згідно з винаходом відрізняється тим, що: а) римонабант при концентрації 150-300г/л в метилциклогексані нагрівають до температури 85-959С; с

Ь) середовище затравлюють 1-595 за масою римонабанту кристалічної форми ІІ і температуру підтримують (У 85-9522; протягом декількох годин, поки не зникне форма І; с) температуру знижують із швидкістю охолодження від -109С до -202С на годину до температури 10-209С; а) утворені кристали фільтрують при температурі 10-2026. с зо Згідно з певним втіленням, на етапі а), отримують концентрацію римонабанту в метилциклогексані 150-300г/л обробкою 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбонової кислоти хлориду ї- 1-амінопіперидином в суміші метилциклогексану та тетрагідрофурану у присутності триетиламіну. чн

Кристалічна форма ІІ римонабанту має більшу стабільність, ніж та, яку має вищеописана форма І. Крім того, кристалічну форму І римонабанту можна отримати специфічним способом за допомоги способу згідно з

Зз5 винаходом; що свідчить про перевагу промислового виготовлення кристалічної форми ІІ римонабанту. чн

Таким чином, кристалічна форма ІІ римонабанту є, зокрема, придатною для виготовлення фармацевтичних композицій, корисних для лікування будь-якого захворювання, до якого залучено антагоніст канабіноїдних рецепторів СВ...

Згідно з одним з аспектів, об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що містять, як активний « 20 інгредієнт, римонабант кристалічної форми ІІ. з с У фармацевтичних композиціях, згідно з цим винаходом, для уведення пероральним, під'язиковим, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним способами, через шкіру або місцевим шляхом, активний :з» інгредієнт, окремо або у комбінації з іншим активним інгредієнтом, можна уводити однодозовими формами, як суміш зі звичайними фармацевтичними наповнювачами, тваринам та людям. Відповідні однодозові форми містять форми для перорального уведення, як-то таблетки, желатинові капсули, пілюлі, порошки, гранули та -І розчини або суспензії для перорального уведення, форми для під'язикового та букального уведення, аерозолі, імплантати, форми для місцевого, трансдермального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного,

Ме, інтраназального уведення або уведення крізь око. -І У фармацевтичних композиціях згідно з винаходом, активний інгредієнт або активні інгредієнти взагалі формують як дозовані одиниці, що містять 0.5-300мг, переважно 5-60мг, бажано 5-40мг на дозовану одиницю, - для добового уведення, один або декілька разів на добу.

Ф Хоча всі ці дози є прикладами середніх ситуацій, все ж таки можуть бути окремі випадки, де придатними є вищі або нижчі дози; ці дози також становлять частину винаходу. За звичною практикою, вибір придатної дози для кожного пацієнта визначає лікар в залежності від способу уведення та віку, маси та реакції пацієнта.

Коли тверду композицію отримують у формі таблеток або желатинових капсул, суміш фармацевтичних ексципієнтів додають до тонкоподрібнених або неподрібнених. активних інгредієнтів, при чому суміш може (Ф) складатися з таких розріджувачів, як, наприклад, лактоза, маніт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль або

ГІ дикальцій-фосфат, з таких зв'язуючих, як, наприклад, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза, таких дизентиграторів, як, зшитий полівінілпіролідон або зшита карбоксиметилцелюлоза, натрій-кроскармелоза, бо З таких ковзних засоби, як, діоксид силіцію або тальк, або з таких змащувачів, як стеарат магнію, стеаринова кислота, гліцерил-трибегенат або стеарилфумарат натрію.

Такі зволожувачі або ПАР, як лаурилсульфат натрію, полісорбіт 80 або полоксамер 188, можна додавати до композиції.

Таблетки можна отримувати різними способами: безпосереднім таблетуванням, сухим гранулюванням, де /Вологим гранулюванням або плавленням при нагріванні.

Таблетки можуть бути без оболонки або покриті цукром (наприклад сахарозою), або покриті різними полімерами або іншими відповідними матеріалами.

Таблетки можуть мати миттєве, затримане або уповільнене вивільнення, з. отриманням полімерних матриць або з використанням специфічних полімерів, при утворенні тонкої плівки.

Желатинові капсули можуть бути м'якими або твердими, і можуть бути покриті або не покриті тонкою плівкою, щоб мати миттєву, уповільнену та затриману дію (наприклад, через форму з ентересолюбільним покриттям).

Вони можуть містити не тільки тверду композицію, що входить до складу таблеток, але також рідинні або напівтверді композиції.

Препарат у формі сиропу або еліксиру може містити активний інгредієнт або активні інгредієнти у суміші з 7/0 підсолоджувачем, переважно безкалорійний підсолоджувач, з метилпарабеном та пропілпарабеном, як антисептик, а також з ароматизатором та відповідним барвником.

Водо-дисперснивні порошки або гранули, можуть містити активний інгредієнт або активні інгредієнти як суміш з диспергаторами, зволожувачами або суспендуючими засобами, як-то полівінілпіролідон або полівідон, а також з підсолоджувачами або із засобами, що коригують смак.

Для ректального уведення, можна застосовувати супозиторії, які отримують із зв'язуючими, що плавляться при ректальній температурі, наприклад масло какао або поліетиленгліколі.

Для парентерального, інтраназального або внутрішньочного уведення, можна застосовувати водні суспензії, ізотонічні соляні розчини або стерильні розчини та розчини для вприскувань, що містять фармакологічно сумісні диспергатори та/або солюбілізатори, наприклад пропіленгліколь або бутиленгліколь.

Таким чином, для отримання водного розчину, який можна уводити. внутрішньовенним шляхом, можна застосовувати співрозчинник, як-то, наприклад, спирт, як-то етанол, або гліколь, як-то поліетиленгліколь або пропіленгліколь, та гідрофільну ПАР, як-то полісорбіт 80 або полоксамер 188. Для отримання масляного розчину, який можна уводити внутрішньовенним шляхом, активний інгредієнт можна розчинити з тригліцеридом або з гліцериновим естером. с

Для місцевого уведення, можна застосовувати креми, мазі, гелі, примочки для очей або розчини для о розпилення.

Для трансдермального уведення, можна застосовувати пластирі в багатошаровій формі або в ємності, в якій активний інгредієнт може бути в спиртовому розчині.

Для інгаляційного уведення, можна використовувати аерозоль, який містить, наприклад, сорбіт-триолеат або «о зо олеїнову кислоту та трихлорфлуорметан, дихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан, замісники фреону або будь-який інший біологічно сумісний газувати пропелент; можна використовувати систему, що містить активний - інгредієнт, окремо або у комбінації з ексципієнтом, у порошковій формі. М

Активний інгредієнт або активні інгредієнти можуть також бути у формі комплексу з циклодекстрином, наприклад со-, д- або у-циклодекстрин або 2-гідроксипропіл-р-циклодекстрин або метил-р-циклодекстрин. ісе)

Активний інгредієнт або активні інгредієнти можуть також бути у формі мікрокапсул або мікросфер, як ї- варіант, з одним або більше носіями або добавками.

При лікуванні хронічних захворювань можна застосовувати імплантати, що існують серед застосовуваних форм уповільненого вивільнення. Такі імплантати можна отримувати у формі масляної суспензії або у формі суспензії з мікросфер в ізотонічному середовищі. «

Переважно, римонабант у кристалічній формі Ії уводять перорально одиничною дозою на добу. шщ с Згідно з іншим з його аспектів, винахід також стосується способу, який полягає в уведенні терапевтично й ефективної кількості кристалічної форми ІІ римонабанту. "» ПРИКЛАД 1:

Отримання форми ІІ без затравки в метилциклогексані, що містить 1.649565 води 40г М-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксаміду розчиняють, при -і кімнатній температурі, у 8Омл тетрагідрофурану та 240мл метилциклогексану. Тетрагідрофуран виводять дистиляцією при атмосферному тиску. Потім нагрівання призупиняють і, коли температура становить 802С--58С, б додають 4мл деіонізованої води. Після охолодження до 45 2-39 і підтримання протягом щонайменше Зохв., - І продукт викристалізовується. Тоді неоднорідне середовище знову нагрівають при 70 2С-29С протягом -1 50 щонайменше 2 годин. Кристалізацію форми І завершують охолодженням до 2029С-39С. Утворені кристали фільтрують, промивають метилциклогексаном і висушують у вакуумі при 7590. 0 У цьому досліді отримують З8г форми ІІ римонабанту.

ПРИКЛАД 2:

Отримання форми ІІ у метилциклогексані, що містить 1.4295 води із затравкою 295 форми ЇЇ оо ЗБОмл метилциклогексану та бмл деоінізованої води додають до Бог

ГФ! М-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксаміду.

Реакційне середовище нагрівають до температури перегонки, а потім нагрівання призупиняють. При ді 702Сб-39С, починають кристалізацію додаванням г речовини форми ІІ. Таким чином, суміш перемішують протягом 2 годин при 702С, а тоді охолоджують до 202С-32С. Утворені кристали фільтрують, промивають 60 метилциклогексаном та висушують у вакуумі при 7590.

У цьому досліді отримують 47.бг форми ІІ римонабанту.

ПРИКЛАД 3:

Отримання форми ЇЇ у чистому 4-метил-2-пентаноні

БОмл 4-метил-2-пентанону додають до 10г бо М-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксаміду.

Реакційне середовище нагрівають до температури перегонки для отримання однорідності, а тоді охолоджують до 202-320. Очікуваний продукт викристалізовується. Утворені кристали фільтрують, промивають мінімально необхідним об'ємом 4-метил-2-пентанону і висушують у вакуумі при 6020.

У цьому досліді отримують 4г форми ІІ римонабанту.

ПРИКЛАД 4:

Отримання форми Ії у суміші 2095 4-метил-2-пентанону та 8095 метилциклогексану 10мл 4-метил-2-пентанону та дОмл метилциклогексану додають до 10г

М-піперидино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксаміду.

Реакційне середовище нагрівають до температури перегонки для отримання однорідності. Нагрівання призупиняють, а тоді спостерігають кристалізацію очікуваного продукту при приблизно 40 2С, потім суміш продовжують перемішувати при 202-302. Утворені кристали фільтрують, відсмоктують і висушують у вакуумі при 6020.

У цьому досліді отримують 7.9г форми ІІ римонабанту.

ПРИКЛАД 5:

Отримання форма ІІ у суміші 6095 4-метил-2-пентанону та 4095 метилциклогексану

ЗОмл 4-метил-2-пентанону -/ та 20мМл метилциклогексану додають до 10г М-піперидино-5- (4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоксаміду.

Реакційне середовище нагрівають до температури перегонки, отримуючи таким чином однорідність середовища. Тоді нагрівання призупиняють, а суміш охолоджують до 20 оС39С. Очікуваний продукт викристалізовується. Утворені кристали фільтрують, відсмоктують, а тоді висушують у вакуумі при 602.

У цьому досліді, отримують 4.8г форми ІІ римонабанту.

ПРИКЛАД 6:

Отримання форми Ії у суміші 8095 4-метил-2-пентанону та 2095 метилциклогексану с дОмл метил-4-пентанону та 10мл метил циклогексану додають до 10г Ге)

Однорідність реакційного середовища отримують при температурі перегонки розчинника. Тоді нагрівання призупиняють і середовищу дозволяють повернутися до температури 20 оС32С. Очікуваний продукт викристалізовується. Утворені кристали фільтрують, відсмоктують і висушують у вакуумі при 6020. ее,

У цьому досліді отримують 4 г форми ІІ римонабанту. -

ПРИКЛАД 7:

Отримання форма П із затравкою 290 форми П Кк) - 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбонової кислоти, в метилциклогексані (Се)

Розчин 72.2г тіонілхлориду в бОмл метилциклогексану, після нагрівання до 83 «С-32С, в атмосфері азоту, додають до суспензії 190.80г 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбонової кислоти в 940мл - метилциклогексану.

Суміш перемішують протягом 2 годин при 332С--32С, а тоді температуру реакційного середовища підвищують через годину до температури перегонки метилциклогексану, виділяючи в той час надлишок тіонілхлориду « 20 дистиляцією. Реакційне середовище охолоджують до кімнатної температури і додають розчин 7мл триетиламіну -в в 382мл тетрагідрофурану. с Отриманий розчин додають через 15хв. при 1292С-392С до середовища, яке складається з 50.08г :з» триетиламіну, 55.10г 1-амінопіперидину та 46б0мл метилциклогексану. Температуру підвищують до 2090 - 590, а тоді органічну фазу послідовно промивають при 702С--32С деоінізованою водою та оцтовою кислотою при 495 у

ВОДІ. Промивання органічної фази при 702С-39С завершують 1.595 розчином Маон, а тоді деоінізованою водою -І та тетрагідрофураном, воду виводять азеотропною дистиляцією при атмосферному тиску. Тоді нагрівання призупиняють, і, коли температура становить 852С, кристалізацію очікуваних продуктів починають додаванням 4г

Ф речовини форми ІІ. Таким чином суміш перемішують протягом 1 години при 852С-32С, а тоді охолоджують до -і 1020-3225 протягом 5 годин і утримують протягом 2 годин при 102С. Утворені кристали фільтрують, промивають -1 50 метилциклогексаном і висушують у вакуумі при 6026.

У цьому досліді отримують 217г форми ІІ римонабанту.

Claims

Формула винаходу о 1. Кристалічний поліморф римонабанту (форма ІІ), який відрізняється описаними нижче смугами поглинання інфрачервоного спектра: іме) 60 65 2. Кристалічний поліморф римонабанту, який відрізняється описаними нижче лініями порошкової рентгенодифрактограми:
й
3. Спосіб отримання сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що: а) римонабант розчиняють в гарячому стані у розчиннику, вибраному з групи: - чистий метилциклогексан або з вмістом 1-10 95 води за об'ємом, - ацетонітрил, - 4-метил-2-пентанон, ацетон, або суміш цих розчинників; р) за необхідності, середовище охолоджують до температури 5-252С, с) утворені кристали фільтрують при температурі 5-2596.
4. Спосіб за п. З, який відрізняється тим, що після етапу а) середовище затравлюють римонабантом кристалічної форми ІІ. ре
5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що: см а) римонабант розчиняють при концентрації 150-220 г/л, нагріваючи до температури перегонки розчинника, (о) який складається з метилциклогексану, що містить 1-10 95 води, а тоді здійснюють будь-який з описаних нижче етапів Б), с) та 4), або безпосередньо етапи с) та 4); Б) середовище охолоджують до температури 40-502Сб, а тоді середовище нагрівають до температури с зо 600-752 і підтримують протягом 2 годин; с) температуру знижують із швидкістю охолодження від 152 до 202С на годину до температури 5-202С; - а) утворені кристали фільтрують при температурі 5-2026. че
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що: - на етапі а) сполуку розчиняють при концентрації 200 г/л у розчиннику, який складається з о Мметилциклогексану, що містить 1-5 до води, нагріваючи до температури перегонки розчинника; - - на етапі Б) середовище охолоджують до 452С протягом З0 хв., а тоді середовище нагрівають до 7090 - 2 і температуру підтримують протягом 2 годин; - на етапі с) температуру знижують із швидкістю охолодження від 1592 до 202С7 на годину до температури « 15-2026.
7. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що: - с а) римонабант розчиняють при концентрації 50-250 г/л у розчиннику, який складається з чистого ч метилциклогексану або з вмістом 1-10 95 води; я в) середовище охолоджують до температури 65-752С і витримують протягом 2 годин при цій температурі; с) середовище затравлюють додаванням 1-5 95 за масою римонабанту кристалічної форми ЇЇ; а) температуру знижують із швидкістю охолодження від 152 до 202 на годину до температури 10-209С; ш- е) утворені кристали фільтрують при температурі 10-2026.
б 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що: - на етапі а) концентрація римонабанту складає 120-150 г/л; - на етапі В) суміш охолоджують до 7029С; -І 50 на етапі с) кристалізацію ініціюють 2 95 за масою римонабанту кристалічної форми ІІ.
9. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що: с а) римонабант розчиняють при концентрації 200-250 г/л, нагріваючи до температури розчинника, який складається з метилциклогексану, метилізобутилкетону чи ацетону, або з суміші цих розчинників; Б) температуру знижують із швидкістю охолодження від 109 до 209 на годину, поки не розпочнеться зароджування кристалів, як варіант, температуру зароджування кристалів підтримують протягом 1 години; ГФ) с) температуру знову знижують із швидкістю охолодження від 1092 до 202 на годину, поки не отримують з температуру 10-209С; а) кристали фільтрують при температурі 10-2026. во 10. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що: а) римонабант розчиняють при концентрації 120-250 г/л, нагріваючи при температурі перегонки розчинника, яким є метилциклогексан; В) суміш охолоджують до температури 80-902С; с) середовище затравлюють додаванням 1-5 95 за масою римонабанту кристалічної форми ІІ у суспензії в б5 Метилциклогексані, і температуру підтримують протягом години 80-9092; а) температуру знижують із швидкістю охолодження від 1592 до 202 на годину до температури 10-202С;
е) утворені кристали фільтрують при температурі 10-2026.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що: - на етапі а) римонабант розчиняють при концентрації 200 г/л у розчиннику; - на етапі В) суміш охолоджують до 859С--290; - на етапі с) суміш затравлюють 2 96 за масою римонабанту форми ІІ, а тоді температуру середовища підтримують протягом години при 8592С--296.
12. Спосіб отримання сполук за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що: а) римонабант при концентрації 150-300 г/л в метилциклогексані нагрівають до температури 85-959С; Б) середовище затравлюють 1-5 96 за масою римонабанту кристалічної форми ІІ і температуру підтримують 85-9522; протягом декількох годин, поки не зникне форма І; с) температуру знижують із швидкістю охолодження від 102 до 202 на годину до температури 10-202С; а) утворені кристали фільтрують при температурі 10-2026.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що на етапі а) отримують концентрацію римонабанту в 75 метилциклогексані 150-300 г/л обробкою 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбонової кислоти хлориду в метилциклогексані 1-амінопіперидином у суміші метилциклогексану та тетрагідрофурану у присутності триетиламіну.
14. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт кристалічний поліморф римонабанту (форма ІЇ) за будь-яким з пп. 1, 2, у комбінації з щонайменше одним фармацевтичним ексципіентом.
15. Медикамент, який відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1, 2. с о (Се) їч- ча (Се) і - - с ;» -І (22) -І - 50 42) Ф) іме) 60 б5