JP6359971B2 - イバブラジン塩酸塩の形態iv - Google Patents
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Description
本発明は、イバブラジン塩酸塩の形態IV、その調製のための製造方法、治療的に活性な成分としての、その使用、およびそれを含む薬学的組成物に関する。
イバブラジン、(+)−3−[3−[N−[4,5−ジメトキシベンゾシクロブタン−1(S)−イルメチル]−N−メチルアミノ]プロピル]−7,8−ジメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンザゼピン−2−オンは、構造式(I)によって表される:
発明者らは、製剤原料のイバブラジン塩酸塩が、分離または精製の、特定の実験条件の下で熱力学的に安定な多形相(イバブラジン塩酸塩の形態IV)の状態で存在するということを、現在、発見している。この結晶形態は安定であり扱い易い。上述の安定な結晶形態において改善された物理的な特徴は、技術的に記載されたイバブラジン塩酸塩と比較して、より一層の生産能力、および製薬の処方設計の準備での使用に適した化合物の提供に影響する。
a)イバブラジン塩酸塩を溶媒系においてスラリー化するステップを包含し、ここで、上記溶媒系は、トルエン、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および、それらの混合物を含む、上記に定義されたイバブラジン塩酸塩の形態IVを調製するための製造方法に関する。
c)好ましくは25mmHg〜760mmHg未満、より好ましくは、50mmHg〜200mmHgの圧力における減圧下で、45℃〜70℃の間の温度において、上記単離したイバブラジンの形態IVを乾燥するステップをさらに含む、上記に定義された製造方法に関する。
a)イバブラジン塩酸塩を溶媒系においてスラリー化するステップと、
ここで、上記溶媒系は、トルエン、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および、それらの混合物を含み;
b)イバブラジン塩酸塩の形態IVを単離するステップと、
c)好ましくは25mmHg〜760mmHg未満、より好ましくは、50mmHg〜200mmHgの圧力における減圧下で、45℃〜70℃の間の温度において、上記単離したイバブラジン塩酸塩の形態IVを乾燥するステップと、を包含する、上記に定義されたイバブラジン塩酸塩のIVを調製するための製造方法に関する。
i)溶媒系においてイバブラジン遊離塩基の溶液を撹拌するステップと、
ここで上記溶媒系が、トルエン、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および、それらの混合物を含み;
ii)60℃よりも低く、好ましくは10℃〜60℃の間であり、より好ましくは40℃よりも低く、最も好ましくは10℃〜40℃の間の温度において上記溶液を保持するステップと;
iii)イバブラジン塩酸塩を得るために塩酸の溶液を添加するステップと;
iv)上記イバブラジン塩酸塩の形態IVの種晶を入れるステップと;
v)上記イバブラジン塩酸塩の形態IVを単離するステップと;
vi)好ましくは25mmHg〜760mmHg未満、より好ましくは、50mmHg〜200mmHgの圧力における減圧下で、45℃〜70℃の間の温度において、単離したイバブラジン塩酸塩の形態IVを乾燥するステップと;を含む、上記に定義されたイバブラジン塩酸塩の形態IVを調製するための製造方法に関する。
i’)溶媒系においてイバブラジン遊離塩基の溶液を撹拌するステップと、
ここで上記溶媒系が、トルエン、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および、それらの混合物を含み;
ii’)60℃よりも低く、好ましくは10℃〜60℃の間であり、より好ましくは40℃よりも低く、最も好ましくは10℃〜40℃の間の温度において上記溶液を保持するステップと;
iii’)イバブラジン塩酸塩の形態IVの種晶を入れるステップと;
iv’)イバブラジン塩酸塩を得るために塩酸の溶液を添加するステップと;
v’)イバブラジン塩酸塩の形態IVを単離するステップと;
vi’)好ましくは25mmHg〜760mmHg未満、より好ましくは50mmHg〜200mmHgの圧力における減圧下で、45℃〜70℃の間の温度において、上記単離したイバブラジン塩酸塩の形態IVを乾燥するステップと;を含む、上記に定義されたイバブラジン塩酸塩の形態IVを調製するための製造方法に関する。
本発明の一実施形態は、熱力学的に安定なイバブラジン塩酸塩の多形相を包含している。この形態は、約:
図1は、イバブラジン塩酸塩の新しい結晶形態についてのX線回析図を示している。
前段階の実施例1.
結晶性のイバブラジン塩酸塩。
イバブラジン塩酸塩のα形態。
イバブラジン塩酸塩のδ形態。
イバブラジン塩酸塩のδd形態。
イバブラジン。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IV。
イバブラジン塩酸塩の形態IVの錠剤。
イバブラジン塩酸塩の形態IVのフィルムコートされた錠剤。
Claims (33)
- 粉末X線回折が、以下の2シータ(±0.2)のピーク:8.74、15.55、17.17、19.89、および24.29を含み、ここで、X線回折は、CuKα線を用いて測定される、イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶。
- 粉末X線回折が、以下の2シータ(±0.2)のピーク:8.11、8.74、15.55、17.17、19.18、19.89、21.82、22.49、24.29、および24.53を含み、ここで、上記X線回折は、CuKα線を用いて測定される、請求項1に記載のイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶。
- 示差走査熱量測定のサーモグラムが、153℃〜157℃において1つの吸熱ピークを有している、請求項1または2に記載のイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶。
- a)20〜25℃の温度でイバブラジン塩酸塩を溶媒系においてスラリー化するステップを包含し、ここで、上記溶媒系は、トルエン、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および、それらの混合物を含み、上記スラリー化するステップが1、2、3または4日間である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を調製するための製造方法。
- 上記ステップ(a)における溶媒系が、少なくとも2つの溶媒を含んでいる、請求項4に記載の製造方法。
- 上記ステップ(a)における溶媒系が、トルエンと、エタノール、アセトンおよび酢酸エチルから選択される第2の溶媒とを含んでいる、請求項4に記載の製造方法。
- 上記ステップ(a)における溶媒系が、トルエンである、請求項4に記載の製造方法。
- 上記ステップ(a)における、イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶のキログラムに対する上記溶媒系のリットルの比が、5〜50である、請求項4〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 上記ステップ(a)における、イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶のキログラムに対する上記溶媒系のリットルの比が、8〜12である、請求項8に記載の製造方法。
- さらに、b)イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶の単離のステップを包含する、請求項4〜9のいずれか1項に記載の製造方法。
- c)減圧下で、45℃〜70℃の間の温度において、単離した上記イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶の乾燥するステップを包含する、請求項10に記載の製造方法。
- i)溶媒系においてイバブラジン遊離塩基の溶液を撹拌するステップと、
ここで上記溶媒系が、トルエン、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および、それらの混合物を含み;
ii)60℃よりも低い温度において上記溶液を保持するステップと;
iii)イバブラジン塩酸塩を得るために塩酸の溶液を添加するステップと;
iv)イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶の種晶を入れるステップと;
v)イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を単離するステップと;
vi)減圧下で、45℃〜70℃の間の温度において、単離したイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を乾燥するステップと;を一連のステップとして包含する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を調製するための製造方法。 - 上記ステップ(ii)における温度が、10℃〜60℃の間で保持される、請求項12に記載の製造方法。
- 上記ステップ(ii)における温度が、40℃よりも低く保持される、請求項13に記載の製造方法。
- 上記ステップ(ii)における温度が、10℃〜40℃の間で保持される、請求項14に記載の製造方法。
- i’)溶媒系においてイバブラジン遊離塩基の溶液を撹拌するステップと、
ここで、上記溶媒系は、トルエン、エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および、それらの混合物であり;
ii’)60℃よりも低い温度において上記溶液を保持するステップと;
iii’)イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶の種晶を入れるステップと;
iv’)イバブラジン塩酸塩を得るために塩酸の溶液を添加するステップと;
v’)イバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を単離するステップと;
vi’)減圧下で、45℃〜70℃の間の温度において、単離したイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を乾燥するステップと;を一連のステップとして包含する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を調製するための製造方法。 - 上記ステップ(ii’)における温度が、10℃〜60℃の間で保持される、請求項16に記載の製造方法。
- 上記ステップ(ii’)における温度が、40℃よりも低く保持される、請求項17に記載の製造方法。
- 上記ステップ(ii’)における温度が、10℃〜40℃の間で保持される、請求項18に記載の製造方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶と、少なくとも薬学的に認容可能な賦形剤とを含んでいる、薬学的組成物。
- 経口投与のための、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 組成物が、錠剤の形態である、請求項20または21に記載の薬学的組成物。
- 組成物は、フィルムコートされた錠剤の形態である、請求項20〜22のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- コーティング剤が、セルロースの誘導体、ポリ(メチルメタクリレート)の誘導体、ポリビニルアルコール、および、ポリビニルアルコールの誘導体から選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 上記コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 組成物が、5〜9mgのイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を含んでいる、請求項20〜25のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 上記組成物が、5.390mgのイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を含んでいる、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 上記組成物が、8.085mgのイバブラジン塩酸塩の形態IVの結晶を含んでいる、請求項26に記載の薬学的組成物。
- 製造方法が、直接圧縮、乾式造粒および/または湿式造粒の技術を使用することを包含することを特徴とする請求項20〜28のいずれか1項に記載の組成物の製造のための製造方法。
- 上記湿式造粒の製造方法が、有機溶媒を使用することを包含することを特徴とする請求項29に記載の製造方法。
- 上記有機溶媒が、アセトン、アルコール、および、それらの組み合わせからなる群から選択されることを包含することを特徴とする請求項30に記載の製造方法。
- 治療法における使用のための、請求項20〜26のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 徐脈、心筋虚血、上室性調律異常、典型的な洞律動を伴う冠動脈疾患の大人における慢性的に安定な狭心症、心筋梗塞、心不全、および関連する調律異常、の処置における使用のための、請求項20〜26のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
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